Le dupilumab (nom commercial : Dupixent®) est un anticorps monoclonal IgG4 humain qui se lie à la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4 (IL-4Rα) et inhibe la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13. Il est approuvé pour la dermatite atopique (DA), l’asthme bronchique et la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux.
Dans les essais cliniques de phase 3, l’incidence de la conjonctivite dans le groupe dupilumab + corticostéroïdes topiques était de 14 à 19 %, significativement supérieure à celle du groupe placebo (8 %)1). Après commercialisation, certains rapports indiquent que la fréquence de la DIOSD (maladie oculaire de surface induite par le dupilumab) peut atteindre 50 %1). 80 % des complications oculaires surviennent dans les 4 mois suivant le début du traitement, mais des cas tardifs après 52 semaines ont également été rapportés1).
La DIOSD est spécifique au traitement par dupilumab pour la DA et n’a pas été rapportée dans son utilisation pour l’asthme ou la sinusite. Cette sélectivité suggère que la surface oculaire des patients atteints de DA est déjà fragile1).
À l’heure actuelle, la DIOSD est considérée comme spécifique au traitement par dupilumab pour la dermatite atopique (DA)1). Aucune augmentation de la fréquence de la conjonctivite n’a été rapportée dans l’asthme ou la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. On suppose que la surface oculaire des patients atteints de DA, déjà endommagée par une inflammation allergique, est plus vulnérable aux changements de l’équilibre cytokinique induits par le dupilumab.
Rougeur, démangeaisons, sensation d’irritation, sensation de corps étranger, photophobie, larmoiement, écoulement oculaire, baisse de l’acuité visuelle. Une sensation de brûlure et une « sensation de sable » persistante sont également caractéristiques1). Une diplopie monoculaire intermittente a également été rapportée.
En monothérapie par dupilumab, l’apparition survient en moyenne après environ 2 semaines. En cas d’utilisation concomitante de corticostéroïdes topiques, l’apparition est légèrement retardée, survenant après 4 à 8 semaines.
Le DIOSD évolue en trois stades. Il est généralement bilatéral mais asymétrique.
| Stade | Signes |
|---|---|
| Précoce | MGD, rougeur conjonctivale, conjonctivite papillaire, kératopathie ponctuée superficielle |
| Intermédiaire | Symblépharon, madarose, raccourcissement du fornix, kératite limbique |
| Avancé | Ankyloblépharon, disparition du fornix, kératinisation de la surface oculaire |
Les manifestations cliniques du DIOSD sont classées en 5 types suivants1).
1. Conjonctivite associée au dupilumab (DAC) : la plus fréquente (36-50%), avec des formes non spécifique, papillaire, folliculaire et kératoconjonctivite1). Peut présenter des nodules limbiques (ressemblant à des taches de Trantas).
2. Atteinte cornéenne : se manifeste par une kératite ponctuée superficielle, une érosion cornéenne ou un ulcère cornéen1). Souvent associée à un raccourcissement du BUT.
3. Complications fibrotiques : conjonctivite cicatricielle, ectropion cicatriciel et sténose des points lacrymaux ont été rapportés1).
4. Sécheresse oculaire : due à une diminution des cellules caliciformes et à un dysfonctionnement de la glande lacrymale1). Provoque une instabilité du film lacrymal et une inflammation muqueuse.
5. Blépharite et blépharoconjonctivite : se présentent par un gonflement des paupières, une rougeur et une dermatite périorbitaire1). La blépharoconjonctivite cicatricielle est une complication grave.
Facteurs de risque indépendants
Dose de dupilumab : le risque augmente avec des doses élevées
Sévérité de la DA : incidence plus élevée dans la DA modérée à sévère
Antécédents de conjonctivite avant traitement : les maladies oculaires de surface préexistantes prédisent fortement le développement du DIOSD
Essence de la pathologie
Inhibition de l’IL-13 : l’IL-13 est la cytokine la plus prédominante à la surface oculaire, essentielle à la différenciation des cellules caliciformes et à la sécrétion de mucine1). L’inhibition de l’IL-13 par le dupilumab entraîne une hypoplasie des cellules caliciformes et une diminution de la sécrétion de mucine.
Déséquilibre Th1/Th2 : l’inhibition de l’IL-4/IL-13 induit une réponse immunitaire à prédominance Th1 (excès d’IFN-γ), réduisant davantage la densité des cellules caliciformes1).
Résultats de biopsie : La biopsie conjonctivale montre une diminution marquée de la densité des cellules caliciformes (médiane de 3,3 cellules/mm, contre 32,3 cellules/mm chez les témoins) et une infiltration intraépithéliale de lymphocytes T CD3+/CD4+ et d’éosinophiles1)
Le diagnostic du DIOSD est un diagnostic clinique basé sur l’histoire et les signes cliniques. Les examens de laboratoire et les biopsies ne sont généralement pas indiqués.
Antécédents nécessaires : Utilisation en cours de dupilumab pour une dermatite atopique modérée à sévère. L’apparition des symptômes survient après le début du dupilumab (généralement 2 à 8 semaines).
Les examens suivants évaluent le stade et le pronostic.
Coloration cornéoconjonctivale : Évaluer l’intégrité conjonctivale à la fluorescéine et au vert de lissamine.
Test de Schirmer : Un volume lacrymal inférieur à 10 mm suggère une atteinte des glandes lacrymales dans les cas avancés.
Temps de rupture du film lacrymal (TBUT) : Un raccourcissement reflète un déficit en mucine.
Test de sensibilité cornéenne : Évaluer à l’aide d’un coton-tige ou d’un esthésiomètre cornéen de Cochet-Bonnet.
Le diagnostic différentiel le plus important est la kératoconjonctivite atopique (AKC) préexistante avant le début du dupilumab. Dans l’AKC, la densité des cellules caliciformes est augmentée, alors qu’elle est diminuée dans le DIOSD1). La conjonctivite allergique, la conjonctivite virale, la pemphigoïde oculaire et la GVHD oculaire sont également des diagnostics différentiels.
L’objectif du traitement du DIOSD est de contrôler l’inflammation et de restaurer la fonction des cellules caliciformes. L’arrêt du dupilumab n’est généralement pas nécessaire et peut être poursuivi avec un traitement ophtalmologique 1).
Première intention
Collyre corticostéroïde de faible puissance : Avec le fluorométholone à 0,1 %, 2 cas sur 5 ont complètement disparu et 3 se sont nettement améliorés 1). Attention à l’augmentation de la pression intraoculaire.
Pommade ophtalmique de tacrolimus : Avec la pommade de tacrolimus à 0,03 %, 2 cas sur 4 ont complètement disparu et 2 se sont nettement améliorés 1). Les inhibiteurs de la calcineurine peuvent augmenter les cellules caliciformes et prévenir la mort des cellules épithéliales.
Collyre de ciclosporine : Utiliser le collyre de CsA à 0,05 % en traitement d’entretien. Un rapport fait état d’une prise en charge sans récidive en association avec la prednisolone acétate à 1 %.
Traitement adjuvant
Larmes artificielles : Utilisées pour maintenir l’humidité de la surface oculaire. Souvent insuffisantes seules.
Compresses chaudes et massage des paupières : Efficaces en cas de MGD associée 1).
Collyre antihistaminique : Peu efficace seul 1).
Tests épicutanés : Réalisés en cas de suspicion d’allergie de contact. L’évitement des émulsifiants, tensioactifs et parfums a permis d’améliorer le DIOSD 1).
Dans la plupart des cas, l’arrêt n’est pas nécessaire 1). Presque tous les cas de DIOSD s’améliorent avec un traitement ophtalmologique (collyre stéroïdien ou inhibiteurs de la calcineurine). Étant donné l’efficacité du dupilumab sur la dermatite atopique et l’asthme, il est généralement poursuivi avec un traitement ophtalmologique pour éviter l’aggravation des maladies systémiques. Cependant, en cas de complications cicatricielles sévères (conjonctivite palpébrale cicatricielle, ulcère cornéen) ou de résistance au traitement, l’arrêt est discuté par l’équipe multidisciplinaire.
Le mécanisme du DIOSD est complexe ; cinq hypothèses ont été proposées 1).
L’inhibition de l’IL-4/IL-13 par le dupilumab supprime la réponse Th2, tandis que les cytokines Th1 (IFN-γ) deviennent prédominantes 1). L’IFN-γ réduit la densité des cellules caliciformes et diminue la sécrétion de mucine.
La suppression de l’IL-4/IL-13 peut entraîner une prolifération de Demodex et induire une inflammation de type rosacée médiée par l’IL-17 1).
Il a été suggéré qu’une signalisation anormale médiée par OX40L pourrait être activée, entraînant une pathologie de type kératoconjonctivite vernale 1).
Le nombre d’éosinophiles périphériques peut augmenter pendant le traitement par dupilumab, et l’infiltration d’éosinophiles à la surface oculaire pourrait contribuer à l’inflammation 1).
C’est l’hypothèse la plus plausible 1). L’IL-13 est la cytokine la plus prédominante à la surface oculaire et est essentielle à la différenciation des cellules caliciformes et à la sécrétion de mucine 1). L’inhibition de l’IL-13 par le dupilumab provoque une hypoplasie des cellules caliciformes, entraînant une cascade de diminution de la sécrétion de mucine, d’instabilité du film lacrymal et d’inflammation muqueuse 1). Cette pathologie est appelée DAMD (déficit en mucine associé au dupilumab) 1).
Dans les biopsies conjonctivales de Bakker et al., une diminution marquée des cellules caliciformes (3,3 cellules/mm vs 32,3 cellules/mm chez les témoins) et une infiltration d’éosinophiles et de lymphocytes T ont été confirmées chez les patients atteints de DIOSD 1). Cela contraste avec l’augmentation des cellules caliciformes (forte expression d’IL-13) observée dans la conjonctivite allergique et la KCA, confirmant que le DIOSD est une entité pathologique distincte 1).
Dans la conjonctivite allergique et la kératoconjonctivite atopique (KCA), l’IL-13 est fortement exprimée et la densité des cellules caliciformes est augmentée, avec une sécrétion de mucine accrue. En revanche, dans le DIOSD, le dupilumab inhibe l’IL-13, ce qui entraîne une diminution de la densité des cellules caliciformes 1). Les biopsies montrent une densité de cellules caliciformes réduite à environ un dixième de celle des témoins 1). Ainsi, bien qu’il s’agisse de maladies inflammatoires de la surface oculaire, les modifications des cellules caliciformes sont opposées, et les mécanismes pathologiques sont fondamentalement différents.
Les DIOSD et DAMD sont des concepts pathologiques relativement nouveaux, dont la reconnaissance s’est rapidement répandue après la commercialisation du dupilumab 1). La confirmation de la diminution des cellules caliciformes par biopsie conjonctivale a considérablement fait progresser la compréhension de cette pathologie 1).
Il a été suggéré que la dermatite de contact pourrait être un facteur modificateur des DIOSD. Des rapports indiquent que l’évitement des allergènes identifiés par tests épicutanés (émulsifiants, tensioactifs, parfums) a amélioré les DIOSD chez certains patients 1).
Il est nécessaire d’élucider le mécanisme par lequel les inhibiteurs de la calcineurine restaurent la densité des cellules caliciformes, de prédire l’apparition des DIOSD à l’aide de biomarqueurs, et d’accumuler des données pronostiques à long terme. Des anomalies du métabolisme de l’acide rétinoïque pourraient également être impliquées dans les DIOSD 1), et le rôle d’une supplémentation en vitamine A pourrait être étudié à l’avenir.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
