Dupilumab (nama dagang: Dupixent®) adalah antibodi monoklonal IgG4 manusia yang berikatan dengan subunit alfa reseptor IL-4 (IL-4Rα) dan menghambat transduksi sinyal IL-4 dan IL-13. Obat ini disetujui untuk dermatitis atopik (AD), asma bronkial, dan rinosinusitis kronis dengan polip hidung.
Dalam uji klinis fase 3, angka kejadian konjungtivitis pada kelompok dupilumab + steroid topikal adalah 14–19%, secara signifikan lebih tinggi dibandingkan 8% pada kelompok plasebo1). Setelah pemasaran, beberapa laporan menyebutkan frekuensi DIOSD (penyakit permukaan mata akibat dupilumab) dapat mencapai 50%1). 80% komplikasi mata terjadi dalam 4 bulan setelah memulai pengobatan, namun kasus lambat setelah 52 minggu juga dilaporkan1).
DIOSD spesifik untuk pengobatan dupilumab pada dermatitis atopik (AD) dan tidak dilaporkan pada penggunaan untuk asma atau rinosinusitis. Selektivitas ini menunjukkan bahwa permukaan mata pasien AD sudah rapuh1).
Saat ini, DIOSD dianggap spesifik untuk pengobatan dupilumab pada dermatitis atopik (AD)1). Tidak dilaporkan peningkatan frekuensi konjungtivitis pada penggunaan untuk asma atau rinosinusitis kronis dengan polip hidung. Permukaan mata pasien AD yang sudah terganggu oleh peradangan alergi diduga meningkatkan kerentanan terhadap perubahan keseimbangan sitokin akibat dupilumab.
Hiperemia, gatal, iritasi, sensasi benda asing, fotofobia, lakrimasi, sekret mata, dan penurunan penglihatan. Sensasi terbakar dan perasaan “berpasir” yang persisten juga khas 1). Diplopia monokular intermiten kadang dilaporkan.
Pada terapi tunggal dupilumab, onset rata-rata sekitar 2 minggu. Pada penggunaan bersamaan dengan steroid topikal, onset agak tertunda hingga 4-8 minggu.
DIOSD berkembang melalui tiga tahap berikut. Biasanya bilateral tetapi asimetris.
| Tahap | Temuan |
|---|---|
| Awal | Disfungsi kelenjar Meibom, hiperemia konjungtiva, konjungtivitis papiler, keratopati epitelial punctata superfisial |
| Menengah | Simbiefaron, madarosis, pemendekan forniks, limbitis |
| Lanjut | Ankilobiefaron, obliterasi forniks, keratinisasi permukaan okular |
Gambaran klinis DIOSD diklasifikasikan menjadi 5 tipe berikut1).
1. Konjungtivitis terkait dupilumab (DAC): Paling sering (36-50%), meliputi tipe non-spesifik, papiler, folikular, dan keratokonjungtivitis1). Kadang disertai nodus limbal (seperti bercak Trantas).
2. Gangguan kornea: Muncul sebagai keratopati titik superfisial, erosi kornea, atau ulkus kornea1). Sering disertai pemendekan waktu pecah air mata (BUT).
3. Komplikasi fibrotik: Dilaporkan konjungtivitis sikatrik, ektropion sikatrik, dan stenosis punctum lakrimal1).
4. Mata kering: Akibat penurunan sel goblet dan disfungsi kelenjar lakrimal1). Menyebabkan ketidakstabilan lapisan air mata dan inflamasi mukosa.
5. Blefaritis dan konjungtivitis palpebra: Ditandai dengan pembengkakan kelopak mata, kemerahan, dan dermatitis periorbital1). Konjungtivitis palpebra sikatrik merupakan komplikasi berat.
Faktor risiko independen
Dosis dupilumab: Risiko meningkat pada dosis tinggi
Keparahan AD: Insiden lebih tinggi pada AD sedang hingga berat
Riwayat konjungtivitis sebelum terapi: Penyakit permukaan mata yang sudah ada sebelumnya sangat memprediksi terjadinya DIOSD
Esensi patofisiologi
Penghambatan IL-13: IL-13 adalah sitokin paling dominan di permukaan mata, penting untuk diferensiasi sel goblet dan sekresi musin1). Penghambatan IL-13 oleh dupilumab menyebabkan hipoplasia sel goblet dan penurunan sekresi musin
Ketidakseimbangan Th1/Th2: Penghambatan IL-4/IL-13 menginduksi respons imun dominan Th1 (kelebihan IFN-γ), yang selanjutnya menurunkan densitas sel goblet1)
Temuan biopsi: Biopsi konjungtiva menunjukkan penurunan signifikan densitas sel goblet (median 3,3 sel/mm, kontrol 32,3 sel/mm) dan infiltrasi intraepitel sel T CD3+/CD4+ serta eosinofil1)
Diagnosis DIOSD adalah diagnosis klinis berdasarkan riwayat dan temuan klinis. Pemeriksaan laboratorium atau biopsi biasanya tidak diindikasikan.
Riwayat yang diperlukan: Sedang menggunakan dupilumab untuk AD sedang hingga berat. Waktu onset setelah memulai dupilumab (biasanya 2–8 minggu).
Evaluasi stadium dan prognosis dilakukan dengan pemeriksaan berikut.
Pewarnaan kornea dan konjungtiva: Gunakan fluorescein dan lisamin hijau untuk menilai integritas konjungtiva.
Tes Schirmer: Volume air mata <10 mm menunjukkan gangguan kelenjar lakrimal pada kasus lanjut.
Waktu pecah lapisan air mata (TBUT): Pemendekan mencerminkan defisiensi musin.
Tes sensasi kornea: Dinilai dengan kapas atau estesiometer kornea Cochet-Bonnet.
Diagnosis banding terpenting adalah keratokonjungtivitis atopik (AKC) yang sudah ada sebelum memulai dupilumab. Pada AKC, densitas sel goblet meningkat, sedangkan pada DIOSD menurun1). Diagnosis banding lainnya termasuk konjungtivitis alergi, konjungtivitis virus, pemfigoid okular, dan GVHD okular.
Tujuan pengobatan DIOSD adalah mengendalikan peradangan dan memulihkan fungsi sel goblet. Penghentian dupilumab biasanya tidak diperlukan dan dapat dilanjutkan bersamaan dengan terapi oftalmik 1).
Lini Pertama
Tetes mata steroid potensi rendah: Dengan fluorometolon 0,1%, 2 dari 5 kasus sembuh total dan 3 kasus membaik signifikan 1). Waspadai peningkatan tekanan intraokular.
Salep mata takrolimus: Dengan salep takrolimus 0,03%, 2 dari 4 kasus sembuh total dan 2 kasus membaik signifikan 1). Penghambat kalsineurin dapat meningkatkan sel goblet dan mencegah kematian sel epitel.
Tetes mata siklosporin: Larutan siklosporin 0,05% digunakan sebagai terapi pemeliharaan. Dilaporkan terkontrol tanpa kekambuhan bila dikombinasikan dengan prednisolon asetat 1%.
Terapi Tambahan
Air mata buatan: Digunakan untuk menjaga kelembapan permukaan mata. Seringkali tidak cukup bila digunakan sendiri.
Kompres hangat dan pijat kelopak mata: Efektif pada kasus dengan MGD 1).
Tetes mata antihistamin: Kurang efektif bila digunakan sendiri 1).
Uji tempel: Dilakukan jika dicurigai adanya alergi kontak. Dilaporkan perbaikan DIOSD dengan menghindari pengemulsi, surfaktan, dan pewangi 1).
Pada sebagian besar kasus, penghentian tidak diperlukan 1). Hampir semua kasus DIOSD membaik dengan terapi oftalmik (tetes steroid atau penghambat kalsineurin). Karena efektivitas dupilumab yang sangat baik untuk AD dan asma, penghentian dapat memperburuk penyakit sistemik, sehingga umumnya dilanjutkan bersamaan dengan terapi oftalmik. Namun, pada komplikasi sikatrik berat (konjungtivitis sikatrik atau ulkus kornea) atau kasus refrakter, tim multidisiplin akan mendiskusikan penghentian.
Mekanisme DIOSD kompleks, dan lima hipotesis berikut telah diajukan 1).
Penghambatan IL-4/IL-13 oleh dupilumab menekan respons Th2 sementara sitokin Th1 (IFN-γ) menjadi dominan 1). IFN-γ menurunkan densitas sel goblet dan mengurangi sekresi musin.
Penghambatan IL-4/IL-13 dapat menyebabkan proliferasi Demodex dan menginduksi inflamasi mirip rosacea yang dimediasi IL-17 1).
Telah ditunjukkan kemungkinan aktivasi sinyal abnormal yang dimediasi OX40L, menyebabkan kondisi mirip konjungtivitis vernal 1).
Jumlah eosinofil perifer dapat meningkat selama pengobatan dupilumab, dan infiltrasi eosinofil ke permukaan mata mungkin terlibat dalam inflamasi 1).
Ini adalah hipotesis yang paling kuat 1). IL-13 adalah sitokin yang paling dominan di permukaan mata dan penting untuk diferensiasi sel goblet dan sekresi musin 1). Penghambatan IL-13 oleh dupilumab menyebabkan hipoplasia sel goblet, yang memicu rantai penurunan sekresi musin, ketidakstabilan film air mata, dan inflamasi mukosa 1). Kondisi ini disebut DAMD (defisiensi musin terkait dupilumab) 1).
Pada biopsi konjungtiva oleh Bakker dkk., ditemukan penurunan signifikan sel goblet (3,3 sel/mm vs 32,3 sel/mm pada kontrol) dan infiltrasi eosinofil serta sel T pada pasien DIOSD 1). Ini kontras dengan peningkatan sel goblet (ekspresi IL-13 tinggi) pada konjungtivitis alergi dan AKC, menegaskan bahwa DIOSD adalah entitas penyakit independen 1).
Pada konjungtivitis alergi dan keratokonjungtivitis atopik (AKC), ekspresi IL-13 tinggi dan densitas sel goblet meningkat serta sekresi musin juga meningkat. Sebaliknya pada DIOSD, dupilumab menghambat IL-13 sehingga densitas sel goblet menurun 1). Temuan biopsi juga menunjukkan densitas sel goblet menurun hingga sekitar sepersepuluh dari kontrol 1). Singkatnya, keduanya adalah penyakit inflamasi permukaan mata, tetapi perubahan sel goblet berlawanan, dan mekanisme patologisnya berbeda secara fundamental.
DIOSD dan DAMD adalah konsep penyakit yang relatif baru, dan kesadaran akan keduanya menyebar dengan cepat setelah pemasaran dupilumab 1). Konfirmasi penurunan sel goblet melalui biopsi konjungtiva telah sangat memajukan pemahaman tentang kondisi ini 1).
Dermatitis kontak diduga sebagai faktor modifikasi DIOSD. Ada laporan bahwa menghindari alergen yang diidentifikasi melalui uji tempel (emulsifier, surfaktan, pewangi) memperbaiki DIOSD pada beberapa pasien 1).
Diperlukan penjelasan mekanisme penghambat kalsineurin dalam memulihkan kepadatan sel goblet, prediksi timbulnya DIOSD menggunakan biomarker, dan akumulasi data hasil jangka panjang. Kelainan metabolisme asam retinoat juga diduga terlibat dalam DIOSD 1), dan peran terapi suplementasi vitamin A mungkin akan diteliti di masa depan.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
