Dupilumabe (nome comercial: Dupixente®) é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga à subunidade alfa do receptor de IL-4 (IL-4Rα) e inibe a sinalização de IL-4 e IL-13. É aprovado para dermatite atópica (DA), asma brônquica e rinossinusite crônica com pólipos nasais.
Em ensaios clínicos de fase 3, a incidência de conjuntivite no grupo dupilumabe + corticosteroide tópico foi de 14–19%, significativamente maior que 8% no grupo placebo1). Após a comercialização, alguns relatos indicam que a frequência de DIOSD (doença da superfície ocular induzida por dupilumabe) pode chegar a 50%1). 80% das complicações oculares ocorrem nos primeiros 4 meses de tratamento, mas casos tardios após 52 semanas também foram relatados1).
DIOSD é específica para o tratamento com dupilumabe na dermatite atópica (DA) e não foi relatada no uso para asma ou rinossinusite. Essa seletividade sugere que a superfície ocular de pacientes com DA já está comprometida1).
Atualmente, acredita-se que DIOSD seja específica para o tratamento com dupilumabe na dermatite atópica (DA)1). Não foi relatado aumento na frequência de conjuntivite no uso para asma ou rinossinusite crônica com pólipos nasais. A superfície ocular de pacientes com DA, já danificada pela inflamação alérgica, é considerada mais vulnerável às alterações no equilíbrio de citocinas causadas pelo dupilumabe.
Hiperemia, prurido, irritação, sensação de corpo estranho, fotofobia, lacrimejamento, secreção ocular e diminuição da acuidade visual. Sensação de queimação e sensação persistente de “areia” também são características 1). Diplopia monocular intermitente pode ser relatada.
Na monoterapia com dupilumabe, o início ocorre em média cerca de 2 semanas. Com o uso concomitante de corticosteroides tópicos, o início é ligeiramente retardado para 4 a 8 semanas.
O DIOSD progride através dos três estágios a seguir. Geralmente é bilateral, mas assimétrico.
| Estágio | Achados |
|---|---|
| Inicial | Disfunção das glândulas de Meibômio, hiperemia conjuntival, conjuntivite papilar, ceratopatia puntiforme superficial |
| Intermediário | Simbléfaro, madarose, encurtamento do fórnice, limbite |
| Avançado | Anquilobléfaro, obliteração do fórnice, queratinização da superfície ocular |
O quadro clínico do DIOSD é classificado nos seguintes 5 tipos1).
1. Conjuntivite associada ao dupilumabe (DAC): Mais frequente (36-50%), inclui tipos inespecífico, papilar, folicular e ceratoconjuntivite1). Pode apresentar nódulos limbares (semelhantes a manchas de Trantas).
2. Distúrbios da córnea: Manifestam-se como ceratopatia puntiforme superficial, erosão da córnea ou úlcera da córnea1). Frequentemente acompanhados de encurtamento do tempo de ruptura do filme lacrimal (BUT).
3. Complicações fibróticas: Relatadas conjuntivite cicatricial, ectrópio cicatricial e estenose do ponto lacrimal1).
4. Olho seco: Decorrente da diminuição das células caliciformes e disfunção da glândula lacrimal1). Causa instabilidade do filme lacrimal e inflamação da mucosa.
5. Blefarite e conjuntivite palpebral: Apresenta edema palpebral, vermelhidão e dermatite periorbital1). A conjuntivite palpebral cicatricial é uma complicação grave.
Fatores de risco independentes
Dose de dupilumabe: O risco aumenta com doses altas
Gravidade da DA: Maior incidência em DA moderada a grave
Histórico de conjuntivite pré-tratamento: Doenças pré-existentes da superfície ocular predizem fortemente o desenvolvimento de DIOSD
Essência da patologia
Inibição de IL-13: IL-13 é a citocina mais predominante na superfície ocular, essencial para a diferenciação das células caliciformes e secreção de mucina1). A inibição de IL-13 pelo dupilumabe causa hipoplasia das células caliciformes e redução da secreção de mucina
Desequilíbrio Th1/Th2: A inibição de IL-4/IL-13 induz uma resposta imune dominante Th1 (excesso de IFN-γ), reduzindo ainda mais a densidade das células caliciformes1)
Achados de biópsia: A biópsia conjuntival mostra redução acentuada da densidade de células caliciformes (mediana 3,3 células/mm, controle 32,3 células/mm) e infiltração intraepitelial de células T CD3+/CD4+ e eosinófilos1)
O diagnóstico de DIOSD é um diagnóstico clínico baseado na história e nos achados clínicos. Exames laboratoriais ou biópsia geralmente não são indicados.
História necessária: Uso de dupilumabe para DA moderada a grave. Início dos sintomas após o início do dupilumabe (geralmente 2 a 8 semanas).
O estágio e o prognóstico são avaliados pelos seguintes exames.
Coloração da córnea e conjuntiva: Use fluoresceína e verde de lissamina para avaliar a integridade conjuntival.
Teste de Schirmer: Volume lacrimal <10 mm sugere disfunção da glândula lacrimal em casos avançados.
Tempo de ruptura do filme lacrimal (TBUT): O encurtamento reflete deficiência de mucina.
Teste de sensibilidade corneana: Avaliado com cotonete ou estesiômetro de córnea de Cochet-Bonnet.
O diagnóstico diferencial mais importante é a ceratoconjuntivite atópica (AKC) preexistente ao início do dupilumabe. Na AKC, a densidade de células caliciformes aumenta, enquanto no DIOSD diminui1). Outros diagnósticos diferenciais incluem conjuntivite alérgica, conjuntivite viral, penfigoide ocular e DECH ocular.
O objetivo do tratamento da DIOSD é controlar a inflamação e restaurar a função das células caliciformes. A descontinuação do dupilumabe geralmente não é necessária e pode ser continuado juntamente com o tratamento oftalmológico 1).
Primeira Linha
Colírio de corticosteroide de baixa potência: Com fluorometolona 0,1%, 2 de 5 casos tiveram resolução completa e 3 melhoraram significativamente 1). Atenção ao aumento da pressão intraocular.
Pomada oftálmica de tacrolimo: Com pomada de tacrolimo 0,03%, 2 de 4 casos tiveram resolução completa e 2 melhoraram significativamente 1). Os inibidores de calcineurina podem aumentar as células caliciformes e prevenir a morte celular epitelial.
Colírio de ciclosporina: Solução de ciclosporina 0,05% é usada como terapia de manutenção. Foi relatado controle sem recidiva quando combinado com prednisolona acetato 1%.
Terapia Adjuvante
Lágrimas artificiais: Usadas para manter a umidade da superfície ocular. Frequentemente insuficientes isoladamente.
Compressas mornas e massagem palpebral: Eficazes em casos com MGD 1).
Colírio anti-histamínico: Pouco eficaz isoladamente 1).
Teste de contato: Realizado se houver suspeita de alergia de contato. Foi relatada melhora da DIOSD com a evitação de emulsificantes, surfactantes e fragrâncias 1).
Na maioria dos casos, a descontinuação não é necessária 1). Quase todos os casos de DIOSD melhoram com tratamento oftalmológico (colírio de corticosteroide ou inibidores de calcineurina). Devido à excelente eficácia do dupilumabe para DA e asma, a descontinuação pode piorar as doenças sistêmicas, portanto é comum continuá-lo juntamente com o tratamento oftalmológico. No entanto, em casos de complicações cicatriciais graves (conjuntivite cicatricial ou úlcera de córnea) ou refratários, a equipe multidisciplinar discutirá a descontinuação.
O mecanismo do DIOSD é complexo, e as seguintes cinco hipóteses foram propostas 1).
A inibição de IL-4/IL-13 pelo dupilumabe suprime a resposta Th2 enquanto as citocinas Th1 (IFN-γ) se tornam predominantes 1). O IFN-γ reduz a densidade de células caliciformes e diminui a secreção de mucina.
A inibição de IL-4/IL-13 pode levar à proliferação de Demodex e induzir inflamação semelhante à rosácea mediada por IL-17 1).
Foi sugerida a possibilidade de ativação de sinalização anormal mediada por OX40L, levando a uma condição semelhante à ceratoconjuntivite vernal 1).
O número de eosinófilos periféricos pode aumentar durante o tratamento com dupilumabe, e a infiltração de eosinófilos na superfície ocular pode estar envolvida na inflamação 1).
Esta é a hipótese mais forte 1). IL-13 é a citocina mais predominante na superfície ocular e é essencial para a diferenciação de células caliciformes e secreção de mucina 1). A inibição de IL-13 pelo dupilumabe causa hipoplasia de células caliciformes, desencadeando uma cascata de redução da secreção de mucina, instabilidade do filme lacrimal e inflamação da mucosa 1). Esta condição é chamada de DAMD (deficiência de mucina associada ao dupilumabe) 1).
Na biópsia conjuntival de Bakker et al., foi confirmada uma redução acentuada de células caliciformes (3,3 células/mm vs 32,3 células/mm no controle) e infiltração de eosinófilos e células T em pacientes com DIOSD 1). Isso contrasta com o aumento de células caliciformes (alta expressão de IL-13) na conjuntivite alérgica e na ceratoconjuntivite atópica (AKC), confirmando que o DIOSD é uma entidade patológica independente 1).
Na conjuntivite alérgica e na ceratoconjuntivite atópica (AKC), a expressão de IL-13 é alta e a densidade de células caliciformes está aumentada, assim como a secreção de mucina. Por outro lado, no DIOSD, o dupilumabe inibe IL-13, portanto a densidade de células caliciformes diminui 1). Os achados da biópsia também mostram que a densidade de células caliciformes cai para cerca de um décimo do controle 1). Em resumo, ambas são doenças inflamatórias da superfície ocular, mas as alterações nas células caliciformes são opostas e os mecanismos patológicos são fundamentalmente diferentes.
DIOSD e DAMD são conceitos de doença relativamente novos, e o reconhecimento se espalhou rapidamente após a comercialização do dupilumabe 1). A confirmação da diminuição das células caliciformes por biópsia conjuntival avançou significativamente a compreensão dessa condição 1).
Suspeita-se que a dermatite de contato seja um fator modificador da DIOSD. Há relatos de que evitar alérgenos identificados por teste de contato (emulsificantes, surfactantes, fragrâncias) melhorou a DIOSD em alguns pacientes 1).
São necessários esclarecimento do mecanismo pelo qual os inibidores de calcineurina restauram a densidade de células caliciformes, predição do desenvolvimento de DIOSD usando biomarcadores e acúmulo de dados de prognóstico a longo prazo. Anormalidades no metabolismo do ácido retinoico também foram apontadas como possivelmente envolvidas na DIOSD 1), e o papel da suplementação de vitamina A pode ser examinado no futuro.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
