Bağımsız risk faktörleri
Dupilumab dozu: Yüksek doz riski artırır
AD şiddeti: Orta-şiddetli AD’de insidans daha yüksektir
Tedavi öncesi konjonktivit öyküsü: Mevcut oküler yüzey hastalığı DIOSD gelişimini güçlü şekilde öngörür
Dupilumab Kaynaklı Konjonktivit (Dupilumab-Induced Conjunctivitis)
1. Dupilumab ile İndüklenen Konjonktivit Nedir?
Section titled “1. Dupilumab ile İndüklenen Konjonktivit Nedir?”Dupilumab (dupilumab, ticari adı: Dupixent®), IL-4 reseptörü alfa alt birimine (IL-4Rα) bağlanarak IL-4 ve IL-13 sinyal iletimini inhibe eden bir insan monoklonal IgG4 antikorudur. Atopik dermatit (AD), bronşiyal astım ve nazal polipli kronik sinüzit için onaylanmıştır.
Faz 3 klinik çalışmalarda, dupilumab + topikal steroid grubunda konjonktivit insidansı %14-19 olup, plasebo grubundaki %8’den anlamlı derecede yüksekti1). Pazarlama sonrası dönemde DIOSD (dupilumab ile indüklenen oküler yüzey hastalığı) sıklığının %50’ye kadar çıktığı bildirilmiştir1). Oküler komplikasyonların %80’i tedavi başlangıcından sonraki 4 ay içinde ortaya çıkar, ancak 52 hafta sonra geç başlangıçlı vakalar da bildirilmiştir1).
DIOSD, AD için dupilumab tedavisine özgüdür ve astım veya sinüzit kullanımında bildirilmemiştir. Bu seçicilik, AD hastalarının oküler yüzeyinin zaten kırılgan olduğunu düşündürmektedir1).
Q
Dupilumab AD dışındaki hastalıklarda da oküler komplikasyonlara neden olur mu?
A
Şu anda, DIOSD’nin atopik dermatit (AD) için dupilumab tedavisine özgü olduğu düşünülmektedir1). Astım veya nazal polipli kronik sinüzit kullanımında konjonktivit sıklığında artış bildirilmemiştir. AD hastalarının oküler yüzeyinin zaten alerjik inflamasyonla hasar görmüş olması, dupilumabın neden olduğu sitokin dengesi değişikliklerine karşı kırılganlığı artırdığı tahmin edilmektedir.
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”
Magdalena Z Popiela, Ramez Barbara, Andrew M J Turnbull, Emma Corden, et al. Dupilumab-associated ocular surface disease: presentation, management and long-term sequelae 2021 Jan 28 Eye (Lond). 2021 Dec 28; 35(12):3277-3284 Figure 1. PMCID: PMC8602420. License: CC BY.
A’dan C’ye alt göz kapağı konjonktivasında belirgin kızarıklık ve papiller değişiklikler ile kapak kenarına yakın inflamasyon gösterilmektedir. D’de tedavi sonrası kızarıklık ve konjonktival ödem azalmış, oküler yüzey bulgularında iyileşme görülmektedir.
Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”Kızarıklık, kaşıntı, tahriş hissi, yabancı cisim hissi, fotofobi, sulanma, göz akıntısı ve görme azalması görülür. Yanma hissi ve sürekli ‘kumlu’ his de karakteristiktir 1). Aralıklı monoküler diplopi de bildirilmiştir.
Dupilumab monoterapisinde ortalama yaklaşık 2 hafta sonra ortaya çıkar. Topikal kortikosteroidlerle birlikte kullanımda başlangıç biraz daha geç, 4-8 hafta sonra olur.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”DIOSD aşağıdaki üç aşamada ilerler. Genellikle bilateral ancak asimetriktir.
| Evre | Bulgular |
|---|---|
| Erken | MGD, konjonktival hiperemi, papiller konjonktivit, punktat yüzeyel keratopati |
| Orta | Semblefaron, kirpik kaybı, forniks kısalması, limbit |
| İleri | Ankiloblefaron, forniks kaybı, oküler yüzey keratinizasyonu |
DIOSD’nin 5 tip sınıflandırması
Section titled “DIOSD’nin 5 tip sınıflandırması”DIOSD’nin klinik tablosu aşağıdaki 5 tipe ayrılır1).
1. Dupilumab ilişkili konjonktivit (DAC): En sık görülen (%36-50), nonspesifik, papiller, foliküler ve keratokonjonktivit tipleri vardır1). Limbus nodülleri (Trantas lekeleri benzeri) de görülebilir.
2. Kornea hasarı: Noktasal yüzeyel keratopati, kornea erozyonu ve kornea ülseri olarak ortaya çıkar1). Sıklıkla BUT kısalması eşlik eder.
3. Fibrotik komplikasyonlar: Skatrisyel konjonktivit, skatrisyel ektropiyon ve punktum stenozu bildirilmiştir1).
4. Kuru göz: Goblet hücre azalması ve lakrimal bez disfonksiyonuna bağlıdır1). Gözyaşı filmi instabilitesi ve mukozal inflamasyona yol açar.
5. Blefarit ve blefarokonjonktivit: Göz kapağı şişliği, kızarıklık ve periorbital dermatit ile prezente olur1). Skatrisyel blefarokonjonktivit ciddi bir komplikasyondur.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Patofizyolojinin özü
IL-13 inhibisyonu: IL-13, oküler yüzeyde en baskın sitokindir ve goblet hücre farklılaşması ile müsin sekresyonu için gereklidir1). Dupilumab ile IL-13 inhibisyonu, goblet hücre hipoplazisine ve müsin sekresyonunda azalmaya yol açar
Th1/Th2 dengesizliği: IL-4/IL-13 inhibisyonu, Th1 baskın immün yanıtı (aşırı IFN-γ) indükler ve goblet hücre yoğunluğunu daha da azaltır1)
Biyopsi bulguları: Konjonktiva biyopsisinde goblet hücre yoğunluğunda belirgin azalma (medyan 3,3 hücre/mm, kontrol 32,3 hücre/mm) ve CD3+/CD4+ T hücreleri ile eozinofillerin intraepitelyal infiltrasyonu görülür1)
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”DIOSD tanısı, öykü ve klinik bulgulara dayanan klinik bir tanıdır. Laboratuvar testleri ve biyopsi genellikle endike değildir.
Gerekli öykü: Orta-şiddetli AD için dupilumab kullanımı. Semptomların başlangıcının dupilumab başlangıcından sonra (genellikle 2-8 hafta) olması.
Göz muayeneleri
Section titled “Göz muayeneleri”Aşağıdaki testler evre ve prognozu değerlendirmek için yapılır.
Kornea ve konjonktiva boyaması: Floresein ve lissamin yeşili ile konjonktiva bütünlüğünü değerlendirmek.
Schirmer testi: 10 mm’den az gözyaşı hacmi, ilerlemiş vakalarda lakrimal bez hasarını düşündürür.
Gözyaşı kırılma zamanı (TBUT): Kısalma, müsin eksikliğini yansıtır.
Kornea duyusu testi: Pamuklu çubuk veya Cochet-Bonnet kornea estezimetresi ile değerlendirilir.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”En önemli ayırıcı tanı, dupilumab başlamadan önce var olan atopik keratokonjonktivittir (AKC). AKC’de goblet hücre yoğunluğu artarken, DIOSD’de azalır1). Alerjik konjonktivit, viral konjonktivit, oküler sikatrisyel pemfigoid ve oküler GVHD de ayırıcı tanıda yer alır.
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”DIOSD’nin tedavi hedefi inflamasyonu kontrol etmek ve goblet hücre fonksiyonunu düzeltmektir. Dupilumabın kesilmesi genellikle gerekli değildir ve oftalmik tedavi ile birlikte devam edilebilir1).
Birinci Basamak
Düşük etkili steroid göz damlası: Florometolon %0.1 ile 5 vakanın 2’sinde tam düzelme, 3’ünde belirgin iyileşme görülmüştür1). Göz içi basıncı artışına dikkat edilmelidir.
Takrolimus göz merhemi: %0.03 takrolimus göz merhemi ile 4 vakanın 2’sinde tam düzelme, 2’sinde belirgin iyileşme görülmüştür1). Kalsinörin inhibitörleri goblet hücrelerini artırabilir ve epitel hücre ölümünü önleyebilir.
Siklosporin göz damlası: %0.05 CsA göz damlası idame tedavisi olarak kullanılır. %1 prednizolon asetat ile birlikte kullanıldığında nüks olmadan yönetildiği bildirilmiştir.
Yardımcı Tedavi
Suni gözyaşı: Göz yüzeyinin nemli kalmasını sağlamak için kullanılır. Tek başına genellikle yetersizdir.
Sıcak kompres ve göz kapağı masajı: MGD ile birlikte olan vakalarda etkilidir1).
Antihistaminik göz damlası: Tek başına etkisi zayıftır1).
Yama testi: Temas alerjisinden şüphelenildiğinde yapılır. Emülgatörler, yüzey aktif maddeler ve kokulardan kaçınılmasıyla DIOSD’de iyileşme bildirilmiştir1).
Q
Dupilumab kesilmeli mi?
A
Çoğu durumda kesilmesi gerekmez1). DIOSD’nin neredeyse tüm vakaları oftalmik tedavi (steroid damlalar veya kalsinörin inhibitörleri) ile düzelir. Dupilumabın AD ve astım üzerindeki etkinliği nedeniyle, kesilmesi sistemik hastalıkların kötüleşmesine yol açabilir; bu nedenle genellikle oftalmik tedavi ile birlikte dupilumaba devam edilir. Ancak, ciddi skatrisyel komplikasyonlar (skatrisyel konjonktivit, kornea ülseri) veya tedaviye dirençli vakalarda multidisipliner ekip kesmeyi değerlendirir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”DIOSD’nin mekanizması karmaşıktır ve aşağıdaki beş hipotez öne sürülmüştür1).
1. Th1/Th2 Dengesizliği
Section titled “1. Th1/Th2 Dengesizliği”Dupilumab ile IL-4/IL-13 inhibisyonu Th2 yanıtını baskılarken, Th1 sitokinleri (IFN-γ) baskın hale gelir1). IFN-γ, goblet hücre yoğunluğunu azaltır ve müsin salgısını düşürür.
2. Demodex Çoğalması
Section titled “2. Demodex Çoğalması”IL-4/IL-13 inhibisyonu, Demodex’in çoğalmasına ve IL-17 aracılı rozasea benzeri inflamasyonun indüklenmesine yol açabilir1).
3. OX40L Aracılı Anormal Sinyal
Section titled “3. OX40L Aracılı Anormal Sinyal”Anormal OX40L aracılı sinyalin aktive olarak bahar katarı benzeri bir tabloya neden olabileceği belirtilmiştir1).
4. Eozinofili
Section titled “4. Eozinofili”Dupilumab tedavisi sırasında periferik eozinofil sayısı artabilir ve göz yüzeyine eozinofil infiltrasyonu inflamasyona katkıda bulunabilir1).
5. IL-13 İnhibisyonuna Bağlı Goblet Hücre Azalması (DAMD)
Section titled “5. IL-13 İnhibisyonuna Bağlı Goblet Hücre Azalması (DAMD)”En güçlü hipotez budur1). IL-13, göz yüzeyindeki en baskın sitokindir ve goblet hücre farklılaşması ile müsin salgısı için gereklidir1). Dupilumab ile IL-13 inhibisyonu, goblet hücre hipoplazisine yol açar ve müsin salgısında azalma, gözyaşı filmi instabilitesi ve mukozal inflamasyon zincirini tetikler1). Bu durum DAMD (dupilumab ilişkili müsin eksikliği) olarak adlandırılır1).
Bakker ve arkadaşlarının konjonktiva biyopsisinde, DIOSD hastalarında goblet hücrelerinde belirgin azalma (3.3 hücre/mm vs kontrol 32.3 hücre/mm) ve eozinofil ile T hücre infiltrasyonu doğrulanmıştır1). Bu, alerjik konjonktivit ve AKC’deki goblet hücre artışı (yüksek IL-13 ekspresyonu) ile zıttır ve DIOSD’nin bağımsız bir hastalık birimi olduğunu desteklemektedir1).
Q
Goblet hücreleri azalmasına rağmen neden alerjik konjonktivitten farklıdır?
A
Alerjik konjonktivit ve atopik keratokonjonktivitte (AKC) IL-13 yüksek oranda eksprese edilir ve goblet hücre yoğunluğu artar, müsin salgısı da artar. Buna karşılık DIOSD’de dupilumab IL-13’ü inhibe ettiği için goblet hücre yoğunluğu azalır1). Biyopsi bulguları da goblet hücre yoğunluğunun kontrolün yaklaşık onda birine düştüğünü göstermektedir1). Yani her ikisi de inflamatuar göz yüzeyi hastalıkları olmasına rağmen, goblet hücre değişiklikleri tamamen zıttır ve patolojik mekanizmaları temelde farklıdır.
7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış
Section titled “7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış”DIOSD/DAMD kavramının oluşturulması
Section titled “DIOSD/DAMD kavramının oluşturulması”DIOSD ve DAMD nispeten yeni hastalık kavramlarıdır ve dupilumabın piyasaya sürülmesinden sonra farkındalık hızla yayılmıştır 1). Konjonktiva biyopsisi ile goblet hücre azalmasının doğrulanması, bu durumun anlaşılmasını büyük ölçüde ilerletmiştir 1).
Yama testi ile alerjen tespiti
Section titled “Yama testi ile alerjen tespiti”Kontakt dermatitin DIOSD için bir modifiye edici faktör olabileceği öne sürülmüştür. Yama testi ile tespit edilen alerjenlerden (emülgatörler, yüzey aktif maddeler, parfümler) kaçınılmasıyla bazı hastalarda DIOSD’nin düzeldiği bildirilmiştir 1).
Gelecekteki zorluklar
Section titled “Gelecekteki zorluklar”Kalsinörin inhibitörlerinin goblet hücre yoğunluğunu geri kazandırma mekanizmasının aydınlatılması, biyobelirteçlerle DIOSD gelişiminin tahmin edilmesi ve uzun dönem prognoz verilerinin toplanması gerekmektedir. Retinoik asit metabolizmasındaki anormalliğin DIOSD’ye katkıda bulunabileceği de belirtilmiştir 1) ve A vitamini takviyesinin rolü gelecekte araştırılabilir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
- Neagu N, Dianzani C, Avallone G, Dell’Aquila C, Morariu SH, Zalaudek I, et al. Dupilumab ocular side effects in patients with atopic dermatitis: a systematic review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(6):820-835. PMID: 35122335.
- Shen E, Xie K, Jwo K, Smith J, Mosaed S. Dupilumab-Induced Follicular Conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm. 2019;27(8):1339-1341. PMID: 30335586.