眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
Epidemiyolojik olarak, görülme sıklığının 12.000 ila 60.000 kişide 1 olduğu tahmin edilmektedir. Kadın/erkek oranı 2:1 olup kadınlarda daha sıktır ve başlangıç yaşı genellikle 60-80’dir. 30 yaş altında başlangıç nadirdir ve ırksal farklılık bildirilmemiştir.
Bunlar aynı hastalığın farklı adlarıdır. Dermatologlar mukozal pemfigoid, göz doktorları ise göz tutulumu olanları oküler pemfigoid olarak adlandırır. Göz dışında ağız, yemek borusu, gırtlak gibi diğer organların mukozaları da etkilenebilir.
Oküler pemfigoidin erken belirtileri nonspesifiktir ve kolayca gözden kaçabilir.
Oküler pemfigoidin evrelemesinde Foster sınıflaması ve Mondino sınıflaması kullanılır. Foster sınıflaması klinik bulgulara dayanır ve hastalık evrelerinin anlaşılmasında faydalıdır.
Evre I (Erken)
Kronik konjonktivit: Hafif kızarıklıkla karakterize nonspesifik bir bulgu.
Subepitelyal fibrozis: Alt konjonktival fornikste ince beyaz çizgiler olarak görülür.
Rose Bengal boyanması pozitif: Müsin hasarını yansıtır.
Gözyaşı fonksiyon bozukluğu: Meibomian bez kaybı ve goblet hücre azalmasına bağlı.
Evre II
Konjonktival forniks kısalması: Alt forniks derinliğinde azalma görülür. Normal alt forniks derinliği yaklaşık 11 mm’dir.
Evre III
Sempatik blefarit (sembolizasyon): Bulber konjonktiva ile palpebral konjonktiva yapışır. Yukarı ve aşağı bakışta göz kapağı çekilerek tespit edilir.
Korneaya damar invazyonu: Korneal limbal kök hücre hasarını yansıtır.
Trikiyazis: Göz kapağı entropiyonuna bağlı olarak kirpiklerin korneaya temas etmesi.
Gözyaşı salgısında azalma: Gözyaşı bezi kanalının tıkanmasına bağlı.
Evre IV (son dönem)
Göz yüzeyinde keratinizasyon: Kornea yüzeyinin deri gibi keratinize olması.
Göz kapağı yapışıklığı: Göz kapağı ile göz küresi arasında yaygın yapışıklık nedeniyle göz hareketlerinin kısıtlanması.
Korneal limbal kök hücre yetmezliği: Kornea epitel kök hücrelerinin kaybı ve konjonktiva dokusunun korneaya invazyonu.
Mondino sınıflaması, alt konjonktival forniks derinliğinin kayıp yüzdesine dayanır.
| Evre | Forniks derinliğinin kaybolması |
|---|---|
| I | En fazla %25 |
| II | %25–50 |
| III | %50-75 |
| IV | %75 ve üzeri |
進行する場合がある。臨床的に静穏に見える結膜でも組織学的には炎症細胞浸潤が認められることがあり、「白い炎症（white inflammation）」と呼ばれる。英国の研究では、炎症がないにもかかわらず42%で疾患が進行したと報告されている。
眼類天疱瘡はII型過敏反応（自己抗体が組織を攻撃する反応）に分類される自己免疫疾患である1)。
主な標的自己抗原は以下の通りである。
遺伝的素因として、HLA-DR4との関連が知られる。特にHLA-DQB1*0301アレルは眼類天疱瘡および類天疱瘡疾患と強い関連を示す。
Oküler pemfigoid tanısı, klinik bulgular ve immünolojik testlerin kombinasyonuna dayanır.
Her iki gözde yavaş ilerleyen kronik konjonktivit ve skar değişiklikleri karakteristiktir. Aşağıdaki durumlarda oküler pemfigoid düşünülmelidir:
İmpresyon sitolojisinde konjonktival goblet hücre kaybı görülür. Klinik ilerlemenin izlenmesinde ardışık fotoğraflama faydalıdır.
Kesin tanı için konjonktivanın direkt immünfloresan (DIF) yöntemi gereklidir.
Oküler pemfigoid, konjonktivayı yok eden bir hastalıktır, bu nedenle biyopsi dikkatli yapılmalı ve sadece gerekli minimum doku alınmalıdır.
Skar oluşturan konjonktivit ayırıcı tanısı geniş kapsamlıdır.
Stevens-Johnson sendromundan ayırıcı tanı, sistemik ateş ve döküntü öyküsünün varlığına dayanır. Psödopemfigoidden ayırıcı tanı için uzun süreli göz damlası kullanım öyküsünün alınması önemlidir.
Psödopemfigoid, epitelyal toksisiteye sahip göz damlalarının uzun süreli kullanımıyla oluşur ve klinik bulgular oküler pemfigoid ile aynıdır. Direkt immünfloresan incelemede bazal membran bölgesinde lineer boyanma gösterebilir. Ayırıcı tanıda belirleyici faktör, nedensel ilacın (pilokarpin, timolol vb.) kesilmesiyle düzelme olup olmadığıdır.
Tedavi edilmezse vakaların %75’inde hastalık ilerler. Sistemik immünosupresif tedavi ana tedavidir ve sadece lokal tedavi konjonktival skarlaşmanın ilerlemesini durduramaz.
Lokal tedavi oküler yüzey hastalığının semptomatik tedavisidir ve sistemik tedavinin yerini almaz.
Akut alevlenme veya ilerleyici vakalarda sistemik kortikosteroidlerle hızlıca inflamasyon baskılanır ve aynı anda immünsüpresif ilaç başlanır. Etki elde edildikten sonra steroid kademeli olarak azaltılır.
Birkaç yıllık tedaviden sonra hastalık sakin kalırsa sistemik tedavinin sonlandırılması denenebilir, ancak %22’ye varan oranda nüks görüldüğü için sürekli izlem gereklidir.
Birkaç yıllık sistemik tedavi ile hastalık sakin kalırsa tedavinin sonlandırılması denenebilir. Ancak %22’ye varan oranda nüks görüldüğü için tedavi sonlandırıldıktan sonra da düzenli izlemin sürdürülmesi önemlidir.
Oküler pemfigoidin patofizyolojisi tip II aşırı duyarlılık reaksiyonuna dayanır 1). Duyarlı bireylerde, konjonktiva bazal membranının lamina lusidasında bulunan hemidesmozomların α6β4 integrin β4 alt birimine karşı otoantikorlar üretilir 1).
Otoantikorlar bazal membran antijenlerine bağlandığında kompleman aktive olur ve konjonktiva epitelinde sitotoksik yıkım meydana gelir. Bazal membranın yıkımı bül oluşumuna yol açar ve epitel ile lamina propriada inflamatuar hücre infiltrasyonu görülür.
İnflamasyonun zaman içindeki değişiklikleri şunlardır:
Oküler pemfigoidli hastaların konjonktiva dokusunda birden fazla inflamatuar sitokin yükselmiştir 1).
Özellikle interlökin 13, konjonktival fibroblastlar üzerinde fibrozis ve inflamasyonu teşvik edici etkilere sahiptir ve klinik olarak sessiz durumda bile ilerleyen konjonktival fibroziste rol oynayabilir.
Gözyaşında interlökin 8, matriks metalloproteinaz 8, matriks metalloproteinaz 9 ve miyeloperoksidaz yüksekliği saptanmış olup, bunun nötrofil infiltrasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir.
James ve ark. (2021), mukozal pemfigoid patogenezinde α6β4 integrinin β4 peptidinin sitoplazmik domainine karşı otoantikorların rol oynadığını ve etkilenen dokuda interlökin 1, interlökin 6, interlökin 12, interlökin 13 ve interlökin 17 düzeylerinde artış olduğunu bildirmiştir1). JAK-STAT yolu bu sitokin sinyallerinde yer aldığından, Janus kinaz inhibitörleri ile birden fazla inflamatuar yolun eş zamanlı baskılanmasının tedavi etkisi sağlayabileceği öne sürülmüştür.
İleri vakalarda goblet hücrelerinin kaybı ve lakrimal bez kanallarının tıkanması sonucu sulu ve müsin tabakalarında gözyaşı eksikliği oluşur. Bu kuruluk, subepitelyal fibrozis ve limbal kök hücre hasarı ile birleşerek korneal limbal kök hücre yetmezliğine ve oküler yüzey keratinizasyonuna yol açar.
Janus kinaz (JAK) inhibitörleri, mukozal pemfigoid patogenezinde rol oynayan birden fazla sitokin sinyal yolunu aynı anda baskılayan yeni bir tedavi stratejisidir1).
James ve ark. (2021), önceki tedavilere (metotreksat, mikofenolat mofetil, rituksimab, siklofosfamid vb.) dirençli iki refrakter oküler mukozal pemfigoid vakasında Janus kinaz 1/3 inhibitörü tofasitinib (11 mg uzatılmış salınımlı tablet/gün) kullanmıştır1). Her iki vakada da 8 hafta içinde konjonktival inflamasyonda belirgin iyileşme görülmüş ve bir vaka 16 aydan uzun süre tofasitinib monoterapisi ile hastalık aktivitesinde kaybolmayı sürdürmüştür. Diğer vaka maliyet sorunları nedeniyle geçici kesintiden sonra nüksetmiş, ancak yeniden başlanmasıyla tekrar sessizlik sağlanmıştır.
Barisitinibin (Janus kinaz 1/2 inhibitörü) de refrakter oküler mukozal pemfigoidde etkili olduğu bildirilmiştir1). Tofasitinib ve barisitinibin ortak noktası olan JAK1 inhibisyonunun tedavi etkisinin anahtarı olabileceği belirtilmektedir1).
Non-enfeksiyöz üveit için tofasitinib (NCT03580343), barisitinib (NCT04088409) ve filgotinib (NCT03207815) ile müdahale çalışmaları devam etmektedir1).
Gözyaşındaki interlökin-8, matriks metalloproteinaz-9 ve miyeloperoksidaz, tedavi yanıtının izlenmesinde yararlı olabilir. Sistemik immünoterapi ile bu seviyelerin düştüğü bildirilmiştir. Özellikle miyeloperoksidaz, hastalık aktivitesinin kantitatif bir belirteci olarak yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir.
Kültüre oral mukoza epiteli naklinin, oküler sikatrisyel pemfigoid dahil olmak üzere korneal limbal kök hücre yetmezliğine bağlı oküler yüzey hastalıklarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Kültüre mukoza epitel tabakası nakli, kalıcı epitel defektlerinde epitel onarımı ve semblefaron ilerlemesinin önlenmesinde de faydalıdır.
