眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
Epidemiológicamente, la incidencia se estima en 1 de cada 12,000 a 60,000 personas. La proporción hombre:mujer es de 1:2, con mayor prevalencia en mujeres, y la edad de inicio suele ser entre 60 y 80 años. El inicio antes de los 30 años es raro y no se han reportado diferencias raciales.
Son nombres diferentes para la misma enfermedad. En dermatología se llama penfigoide de las membranas mucosas, mientras que en oftalmología, los casos con afectación ocular se denominan penfigoide ocular. Además de los ojos, pueden afectarse las membranas mucosas de otros órganos como la boca, el esófago y la laringe.
Los síntomas iniciales del penfigoide ocular son inespecíficos y pueden pasarse por alto fácilmente.
La clasificación de Foster y la clasificación de Mondino se utilizan para la estadificación del penfigoide ocular. La clasificación de Foster se basa en signos clínicos y es útil para comprender la etapa de la enfermedad.
Estadio I (temprano)
Conjuntivitis crónica: Hallazgos inespecíficos caracterizados principalmente por hiperemia leve.
Fibrosis subepitelial: Se observa como estrías blancas finas en el fondo de saco conjuntival inferior.
Tinción positiva con rosa de Bengala: Refleja deficiencia de mucina.
Disfunción de la película lagrimal: Asociada con pérdida de glándulas de Meibomio y disminución de células caliciformes.
Estadio II
Acortamiento del fondo de saco conjuntival: Disminución de la profundidad del fondo de saco inferior. La profundidad normal del fondo de saco inferior es de aproximadamente 11 mm.
Estadio III
Simbléfaron: Adhesión entre la conjuntiva bulbar y palpebral. Se detecta tirando del párpado durante la mirada hacia arriba y hacia abajo.
Vascularización corneal: Refleja daño a las células madre del limbo.
Triquiasis: Las pestañas contactan con la córnea debido al entropión.
Disminución de la secreción lagrimal: Debido a la obstrucción de los conductos de la glándula lagrimal.
Estadio IV (terminal)
Queratización de la superficie ocular: La superficie corneal se queratiniza como la piel.
Simbléfaron: La adhesión extensa entre el párpado y el globo ocular restringe el movimiento ocular.
Deficiencia de células madre del limbo: Las células madre epiteliales corneales se pierden y el tejido conjuntival invade la córnea.
La clasificación de Mondino se basa en el porcentaje de obliteración de la profundidad del fondo de saco conjuntival inferior.
| Estadio | Pérdida de la profundidad del fondo de saco |
|---|---|
| I | Hasta 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50–75% |
| IV | 75% o más |
Puede progresar. Incluso la conjuntiva que parece clínicamente tranquila puede mostrar infiltración de células inflamatorias histológicamente, lo que se denomina “inflamación blanca”. Un estudio del Reino Unido informó que el 42% de los casos progresó a pesar de no tener inflamación aparente.
El penfigoide de las membranas mucosas oculares es una enfermedad autoinmune clasificada como reacción de hipersensibilidad tipo II (donde los autoanticuerpos atacan los tejidos)1).
Los principales autoantígenos diana son los siguientes:
Como predisposición genética, se conoce una asociación con HLA-DR4. En particular, el alelo HLA-DQB1*0301 muestra una fuerte asociación con el penfigoide ocular y las enfermedades penfigoides.
El diagnóstico del penfigoide ocular se basa en la combinación de hallazgos clínicos y pruebas inmunológicas.
Se caracteriza por una conjuntivitis crónica bilateral de progresión lenta con cambios cicatriciales. Sospeche penfigoide ocular en los siguientes casos:
La citología por impresión muestra pérdida de células caliciformes conjuntivales. La fotografía seriada es útil para monitorizar la progresión clínica.
La inmunofluorescencia directa (IFD) de la conjuntiva es necesaria para el diagnóstico definitivo.
El penfigoide ocular es una enfermedad que destruye la conjuntiva, por lo que la biopsia debe realizarse con cuidado, tomando solo el tejido mínimo necesario.
El diagnóstico diferencial de la conjuntivitis cicatricial es amplio.
La diferenciación del síndrome de Stevens-Johnson se basa en la presencia o ausencia de antecedentes de fiebre y erupción cutánea sistémica. Para la diferenciación del seudopenfigoide, es importante obtener una historia de uso prolongado de gotas oftálmicas.
El seudopenfigoide resulta del uso prolongado de gotas oftálmicas con toxicidad epitelial, y sus hallazgos clínicos son idénticos al penfigoide ocular. La inmunofluorescencia directa también puede mostrar tinción lineal de la zona de la membrana basal. La clave para la diferenciación es si se produce mejoría tras la suspensión del fármaco causal (p. ej., pilocarpina, timolol).
Sin tratamiento, la enfermedad progresa hasta en un 75% de los casos. La terapia inmunosupresora sistémica es el pilar del tratamiento; la terapia local por sí sola no puede prevenir la progresión de la cicatrización conjuntival.
La terapia local es un tratamiento sintomático para la enfermedad de la superficie ocular y no sustituye a la terapia sistémica.
En exacerbaciones agudas o casos progresivos, se administran corticosteroides sistémicos para reducir rápidamente la inflamación y se inician inmunosupresores simultáneamente. Una vez que se logra una respuesta, los corticosteroides se reducen gradualmente.
Si se mantiene la quiescencia después de varios años de tratamiento, se puede intentar suspender la terapia sistémica, pero la recurrencia ocurre hasta en un 22%, por lo que es necesaria una monitorización continua.
Si la enfermedad permanece quiescente con varios años de terapia sistémica, se puede intentar suspender el tratamiento. Sin embargo, se observa recurrencia hasta en un 22%, por lo que es importante continuar con la monitorización regular incluso después de suspender el tratamiento.
La patología del penfigoide cicatricial ocular se basa en una reacción de hipersensibilidad tipo II 1). En individuos susceptibles, se producen autoanticuerpos contra la subunidad β4 de la integrina α6β4 en los hemidesmosomas ubicados en la lámina lúcida de la membrana basal conjuntival 1).
Cuando los autoanticuerpos se unen a los antígenos de la membrana basal, se activa el complemento, lo que provoca la destrucción citotóxica del epitelio conjuntival. La alteración de la membrana basal conduce a la formación de ampollas y aparece infiltración de células inflamatorias en el epitelio y la lámina propia.
Los cambios a lo largo del tiempo de la inflamación son los siguientes:
En el tejido conjuntival de pacientes con penfigoide ocular, múltiples citocinas inflamatorias están elevadas 1).
En particular, la interleucina-13 tiene efectos profibróticos y proinflamatorios sobre los fibroblastos conjuntivales y puede estar involucrada en la fibrosis conjuntival progresiva incluso en estados clínicamente tranquilos.
En la película lagrimal se observan elevaciones de interleucina-8, metaloproteinasa-8 de matriz, metaloproteinasa-9 de matriz y mieloperoxidasa, que se cree que se originan por infiltración de neutrófilos.
James et al. (2021) informaron que los autoanticuerpos contra el dominio citoplasmático del péptido β4 de la integrina α6β4 están involucrados en la patogenia del penfigoide de membranas mucosas, y que se observan elevaciones de interleucina-1, interleucina-6, interleucina-12, interleucina-13 e interleucina-17 en los tejidos afectados1). Dado que la vía JAK-STAT participa en estas señales de citocinas, se ha sugerido que la supresión simultánea de múltiples vías inflamatorias mediante inhibidores de la quinasa Janus podría proporcionar beneficios terapéuticos.
En casos avanzados, la pérdida de células caliciformes y la obstrucción de los conductos lagrimales provocan una deficiencia de las capas acuosa y mucosa de las lágrimas. Esta sequedad, combinada con fibrosis subepitelial y destrucción de las células madre del limbo, conduce a una deficiencia de células madre del limbo corneal y queratinización de la superficie ocular.
Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) son una estrategia terapéutica novedosa que suprime simultáneamente múltiples vías de señalización de citocinas implicadas en la patogenia del penfigoide de las membranas mucosas1).
James et al. (2021) utilizaron el inhibidor de la quinasa Janus 1/3 tofacitinib (11 mg comprimido de liberación prolongada/día) en 2 casos de penfigoide ocular de membranas mucosas refractario que habían fracasado a múltiples tratamientos previos (metotrexato, micofenolato de mofetilo, rituximab, ciclofosfamida, etc.)1). Ambos casos mostraron una mejora notable de la inflamación conjuntival en 8 semanas, y un caso mantuvo la remisión de la actividad de la enfermedad con monoterapia con tofacitinib durante más de 16 meses. El otro caso recayó tras la interrupción temporal por problemas de coste, pero recuperó la quiescencia al reanudarlo.
También se ha informado de la eficacia de baricitinib (inhibidor de la quinasa Janus 1/2) en el penfigoide ocular de membranas mucosas refractario1). Se ha señalado que la inhibición de la quinasa Janus 1, común tanto a tofacitinib como a baricitinib, podría ser clave para el efecto terapéutico1).
Están en curso ensayos de intervención de tofacitinib (NCT03580343), baricitinib (NCT04088409) y filgotinib (NCT03207815) para la uveítis no infecciosa1).
La interleucina-8, la metaloproteinasa-9 de la matriz y la mieloperoxidasa en las lágrimas pueden ser útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento. Se ha informado de que la inmunoterapia sistémica reduce estos niveles. En particular, la mieloperoxidasa se considera un marcador cuantitativo de la actividad de la enfermedad con alta sensibilidad y especificidad.
El trasplante de epitelio mucoso oral cultivado ha demostrado eficacia en el tratamiento de enfermedades de la superficie ocular causadas por deficiencia de células madre del limbo corneal, incluido el penfigoide ocular cicatricial. El trasplante de láminas de epitelio mucoso cultivado también es útil para la reparación epitelial en defectos epiteliales persistentes y para prevenir la progresión de la simbléfaron.
