眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
از نظر اپیدمیولوژیک، میزان بروز این بیماری ۱ نفر از هر ۱۲٬۰۰۰ تا ۶۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود. نسبت جنسی زن به مرد ۲:۱ است و زنان بیشتر مبتلا میشوند. سن شروع معمولاً ۶۰ تا ۸۰ سال است. شروع بیماری قبل از ۳۰ سالگی نادر است و تفاوت نژادی گزارش نشده است.
اینها نامهای متفاوتی برای یک بیماری واحد هستند. در پوست به آن پمفیگوئید مخاطی و در چشمپزشکی به نوع دارای درگیری چشمی، پمفیگوئید چشمی گفته میشود. علاوه بر چشم، غشاهای مخاطی سایر اندامها مانند دهان، مری و حنجره نیز ممکن است درگیر شوند.
علائم اولیه پمفیگوئید چشمی غیراختصاصی هستند و به راحتی نادیده گرفته میشوند.
برای مرحلهبندی پمفیگوئید چشمی، دو طبقهبندی فاستر و موندینو وجود دارد. طبقهبندی فاستر بر اساس علائم بالینی است و برای درک مراحل بیماری مفید میباشد.
مرحله I (اولیه)
ملتحمه مزمن: یافتهای غیراختصاصی با قرمزی خفیف.
فیبروز زیر اپیتلیال: به صورت خطوط سفید ریز در فورنیکس تحتانی ملتحمه دیده میشود.
رنگآمیزی مثبت رز بنگال: نشاندهنده اختلال موسین است.
نارسایی عملکرد اشک: به دلیل از بین رفتن غدد میبومین و کاهش سلولهای جامی.
مرحله II
کوتاه شدن فورنیکس ملتحمه: کاهش عمق فورنیکس تحتانی مشاهده میشود. عمق طبیعی فورنیکس تحتانی حدود 11 میلیمتر است.
مرحله III
چسبندگی پلک به کره چشم (سیمبلبارون): ملتحمه بولبار و ملتحمه پالپبرال به هم میچسبند. با کشیدن پلک هنگام نگاه به بالا و پایین تشخیص داده میشود.
تهاجم عروق به قرنیه: نشاندهنده آسیب سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه است.
مژههای نابجا (تریشیازیس): به دلیل انتروپیون پلک، مژهها با قرنیه تماس پیدا میکنند.
کاهش ترشح اشک: به دلیل انسداد مجرای غده اشکی.
مرحله IV (مرحله پایانی)
کراتینه شدن سطح چشم: سطح قرنیه مانند پوست کراتینه میشود.
چسبندگی پلک: چسبندگی گسترده بین پلک و کره چشم باعث محدودیت حرکت چشم میشود.
کمبود سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه: سلولهای بنیادی اپیتلیوم قرنیه از بین رفته و بافت ملتحمه به قرنیه حمله میکند.
طبقهبندی Mondino بر اساس درصد از بین رفتن عمق فورنیکس ملتحمه تحتانی است.
| مرحله | از بین رفتن عمق فورنیکس |
|---|---|
| I | حداکثر ۲۵٪ |
| II | ۲۵ تا ۵۰٪ |
| III | ۵۰ تا ۷۵٪ |
| IV | بیش از ۷۵٪ |
進行する場合がある。臨床的に静穏に見える結膜でも組織学的には炎症細胞浸潤が認められることがあり、「白い炎症（white inflammation）」と呼ばれる。英国の研究では、炎症がないにもかかわらず42%で疾患が進行したと報告されている。
眼類天疱瘡はII型過敏反応（自己抗体が組織を攻撃する反応）に分類される自己免疫疾患である1)。
主な標的自己抗原は以下の通りである。
遺伝的素因として、HLA-DR4との関連が知られる。特にHLA-DQB1*0301アレルは眼類天疱瘡および類天疱瘡疾患と強い関連を示す。
تشخیص پمفیگوئید چشمی بر اساس ترکیبی از یافتههای بالینی و آزمایشهای ایمونولوژیک است.
التهاب ملتحمه مزمن دوطرفه که به آرامی پیشرفت میکند و با تغییرات اسکار همراه است، مشخصه این بیماری میباشد. در موارد زیر به پمفیگوئید چشمی مشکوک شوید:
در سیتولوژی ایمپرشن (impression cytology) از بین رفتن سلولهای جامی ملتحمه مشاهده میشود. عکاسی متوالی برای پایش پیشرفت بالینی مفید است.
برای تشخیص قطعی، ایمونوفلورسانس مستقیم (DIF) ملتحمه ضروری است.
پمفیگوئید چشمی یک بیماری است که ملتحمه را از بین میبرد، بنابراین بیوپسی باید با احتیاط انجام شود و تنها حداقل بافت لازم برداشته شود.
تشخیص افتراقی ورم ملتحمه اسکاردهنده گسترده است.
تشخیص افتراقی از سندرم استیونز-جانسون بر اساس سابقه تب و بثورات سیستمیک است. برای تشخیص افتراقی از شبه پمفیگوئید، گرفتن سابقه مصرف طولانی مدت قطره چشمی مهم است.
شبه پمفیگوئید در اثر مصرف طولانی مدت قطرههای چشمی با سمیت اپیتلیال ایجاد میشود و یافتههای بالینی مشابه پمفیگوئید چشمی است. ایمونوفلورسانس مستقیم نیز ممکن است رنگآمیزی خطی در ناحیه غشای پایه را نشان دهد. معیار قطعی تشخیص، بهبود یا عدم بهبود با قطع داروی مسبب (مانند پیلوکارپین، تیمولول) است.
بدون درمان، بیماری در حداکثر 75% موارد پیشرفت میکند. درمان اصلی با سرکوبکنندههای سیستمیک ایمنی است و درمان موضعی به تنهایی نمیتواند از پیشرفت اسکار ملتحمه جلوگیری کند.
درمان موضعی درمان علامتی بیماری سطح چشم است و جایگزین درمان سیستمیک نمیشود.
در تشدید حاد یا موارد پیشرونده، با تجویز سیستمیک کورتیکواستروئیدها به سرعت التهاب را کاهش داده و همزمان داروی سرکوبکننده ایمنی شروع میشود. پس از حصول اثر، استروئید به تدریج کاهش مییابد.
پس از چندین سال درمان، اگر بیماری آرام بماند، میتوان قطع درمان سیستمیک را امتحان کرد، اما تا ۲۲٪ موارد عود میکند، بنابراین نظارت مداوم ضروری است.
اگر بیماری با درمان سیستمیک چند ساله آرام بماند، میتوان قطع درمان را امتحان کرد. با این حال، تا ۲۲٪ موارد عود مشاهده میشود، بنابراین ادامه نظارت منظم حتی پس از قطع درمان مهم است.
پاتوفیزیولوژی پمفیگوئید چشمی بر اساس واکنش حساسیت نوع II است 1). در افراد مستعد، آنتیبادیهای خودی علیه زیرواحد β4 اینتگرین α6β4 در همدسموزومهای واقع در لایه شفاف (lamina lucida) غشای پایه ملتحمه تولید میشود 1).
هنگامی که آنتیبادیهای خودی به آنتیژنهای غشای پایه متصل میشوند، کمپلمان فعال شده و تخریب سیتوتوکسیک اپیتلیوم ملتحمه رخ میدهد. تخریب غشای پایه منجر به تشکیل تاول میشود و نفوذ سلولهای التهابی در اپیتلیوم و لایه پروپریا ظاهر میشود.
تغییرات مرتبط با گذشت زمان التهاب به شرح زیر است:
در بافت ملتحمه بیماران مبتلا به پمفیگوئید چشمی، چندین سایتوکاین التهابی افزایش یافته است 1).
به ویژه اینترلوکین 13 بر روی فیبروبلاستهای ملتحمه اثرات فیبروزی و التهابی دارد و ممکن است در فیبروز ملتحمه که حتی در حالت بالینی آرام پیشرفت میکند، نقش داشته باشد.
در اشک، افزایش اینترلوکین 8، ماتریکس متالوپروتئیناز 8، ماتریکس متالوپروتئیناز 9 و میلوپراکسیداز مشاهده میشود که تصور میشود ناشی از نفوذ نوتروفیلها باشد.
جیمز و همکاران (2021) گزارش کردند که در پاتوژنز پمفیگوئید مخاطی، آنتیبادیهای خودی علیه دامنه سیتوپلاسمی پپتید β4 اینتگرین α6β4 نقش دارند و افزایش اینترلوکینهای 1، 6، 12، 13 و 17 در بافت مبتلا مشاهده میشود1). از آنجایی که مسیر JAK-STAT در این سیگنالهای سیتوکینی نقش دارد، مهار همزمان چندین مسیر التهابی توسط مهارکنندههای جانوس کیناز ممکن است اثر درمانی داشته باشد.
در موارد پیشرفته، ناپدید شدن سلولهای جامی و انسداد مجاری غدد اشکی باعث کمبود لایه آبی و موسینی اشک میشود. این خشکی همراه با فیبروز زیراپیتلیال و تخریب سلولهای بنیادی لیمبوس، منجر به کمبود سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه و کراتینه شدن سطح چشم میگردد.
مهارکنندههای جانوس کیناز (JAK) یک استراتژی درمانی جدید هستند که همزمان چندین مسیر سیگنالدهی سیتوکین درگیر در پاتوژنز پمفیگوئید غشای مخاطی را مهار میکنند1).
جیمز و همکاران (2021) از مهارکننده JAK1/3، توفاسیتینیب (11 میلیگرم قرص با رهش آهسته/روز)، در دو مورد پمفیگوئید مخاطی چشمی مقاوم به درمانهای قبلی (متوترکسات، مایکوفنولات موفتیل، ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید و غیره) استفاده کردند1). در هر دو مورد، بهبود قابل توجه التهاب ملتحمه در عرض ۸ هفته مشاهده شد و یک مورد به مدت بیش از ۱۶ ماه با تکدرمانی توفاسیتینیب بدون فعالیت بیماری باقی ماند. مورد دیگر به دلیل مشکلات هزینه پس از قطع موقت عود کرد، اما با شروع مجدد دوباره به آرامش رسید.
باریسیتینیب (مهارکننده JAK1/2) نیز در موارد پمفیگوئید مخاطی چشمی مقاوم مؤثر گزارش شده است1). اشاره شده است که مهار JAK1 مشترک بین توفاسیتینیب و باریسیتینیب ممکن است کلید اثر درمانی باشد1).
کارآزماییهای مداخلهای با توفاسیتینیب (NCT03580343)، باریسیتینیب (NCT04088409) و فیلگوتینیب (NCT03207815) برای یووئیت غیرعفونی در حال انجام است1).
اینترلوکین-۸، ماتریکس متالوپروتئاز-۹ و میلوپراکسیداز در اشک ممکن است برای پایش پاسخ به درمان مفید باشند. گزارش شده است که سطوح این مواد با ایمونوتراپی سیستمیک کاهش مییابد. به ویژه میلوپراکسیداز به عنوان یک نشانگر کمی فعالیت بیماری با حساسیت و ویژگی بالا در نظر گرفته میشود.
پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشتشده در درمان بیماریهای سطح چشم ناشی از کمبود سلولهای بنیادی لیمبوس قرنیه، از جمله پمفیگوئید چشمی، مؤثر نشان داده شده است. پیوند ورقه اپیتلیال مخاط کشتشده همچنین برای ترمیم اپیتلیوم در نقصهای اپیتلیال پایدار و جلوگیری از پیشرفت چسبندگی پلک به کره چشم مفید است.
