眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
Epidemiologisch wird die Inzidenz auf 1 pro 12.000 bis 60.000 Personen geschätzt. Das Geschlechterverhältnis beträgt 1:2 mit einer Häufung bei Frauen, und das Erkrankungsalter liegt in der Regel zwischen 60 und 80 Jahren. Ein Auftreten vor dem 30. Lebensjahr ist selten, und es wurden keine ethnischen Unterschiede berichtet.
Es handelt sich um unterschiedliche Bezeichnungen für dieselbe Erkrankung. In der Dermatologie wird es als Schleimhautpemphigoid bezeichnet, in der Augenheilkunde als okuläres Pemphigoid, wenn eine Augenbeteiligung vorliegt. Neben dem Auge können auch die Schleimhäute von Mund, Speiseröhre, Kehlkopf und anderen Organen betroffen sein.
Die Frühsymptome des okulären Pemphigoids sind unspezifisch und können leicht übersehen werden.
Zur Stadieneinteilung des okulären Pemphigoids werden die Foster-Klassifikation und die Mondino-Klassifikation verwendet. Die Foster-Klassifikation basiert auf klinischen Zeichen und ist für das Verständnis des Krankheitsstadiums nützlich.
Stadium I (früh)
Chronische Konjunktivitis : unspezifischer Befund mit leichter Rötung als Hauptmerkmal.
Subepitheliale Fibrose : erkennbar als feine weiße Streifen im unteren Bindehautfornix.
Rose-Bengal-Färbung positiv : spiegelt eine Mucinschädigung wider.
Tränenfunktionsstörung : verbunden mit Verlust der Meibom-Drüsen und verminderten Becherzellen.
Stadium II
Verkürzung des Fornix conjunctivae: Verminderte Tiefe des unteren Fornix. Die normale Tiefe des unteren Fornix beträgt etwa 11 mm.
Stadium III
Symblepharon: Verwachsung zwischen Bulbär- und Lidbindehaut. Nachweis durch Zug am Lid beim Blick nach oben und unten.
Gefäßeinsprossung in die Hornhaut: Zeigt eine Schädigung der limbalen Stammzellen der Hornhaut an.
Trichiasis: Wimpern berühren die Hornhaut aufgrund eines Entropiums.
Verminderte Tränensekretion : aufgrund einer Verstopfung der Tränendrüsenausführungsgänge.
Stadium IV (Endstadium)
Verhornung der Augenoberfläche : Die Hornhautoberfläche verhornt wie die Haut.
Symblepharon : Ausgedehnte Verwachsungen zwischen Lid und Augapfel schränken die Augenbewegungen ein.
Limbusstammzellinsuffizienz : Die Hornhautepithelstammzellen verschwinden und Bindehautgewebe dringt in die Hornhaut ein.
Die Mondino-Klassifikation basiert auf dem prozentualen Verlust der Tiefe des unteren Bindehautfornix.
| Stadium | Verschwinden der Fornix-Tiefe |
|---|---|
| I | maximal 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50–75 % |
| IV | 75 % oder mehr |
Kann fortschreiten. Selbst klinisch ruhig erscheinende Bindehaut kann histologisch eine Entzündungszellinfiltration aufweisen, die als „weiße Entzündung“ bezeichnet wird. Eine britische Studie berichtete, dass die Erkrankung bei 42 % der Patienten trotz fehlender Entzündung fortschritt.
Das okuläre Pemphigoid ist eine Autoimmunerkrankung, die als Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion (Reaktion, bei der Autoantikörper Gewebe angreifen) klassifiziert wird1).
Die wichtigsten Ziel-Autoantigene sind die folgenden.
Als genetische Prädisposition ist die Assoziation mit HLA-DR4 bekannt. Insbesondere das HLA-DQB1*0301-Allel zeigt eine starke Assoziation mit okulärem Pemphigoid und Pemphigoid-Erkrankungen.
Die Diagnose des okulären Pemphigoids basiert auf einer Kombination von klinischen Befunden und immunologischen Tests.
Charakteristisch ist eine langsam fortschreitende bilaterale chronische Konjunktivitis mit narbigen Veränderungen. Bei folgenden Fällen ist ein okuläres Pemphigoid zu vermuten:
Die Impressionzytologie zeigt einen Verlust der Becherzellen der Bindehaut. Zur Überwachung des klinischen Fortschreitens ist eine serielle Fotografie nützlich.
Für die definitive Diagnose ist eine direkte Immunfluoreszenz (DIF) der Bindehaut erforderlich.
Das okuläre Pemphigoid ist eine Erkrankung, die die Bindehaut zerstört, daher sollte die Biopsie vorsichtig durchgeführt werden und nur das minimal notwendige Gewebe entnommen werden.
Die Differenzialdiagnose der vernarbenden Konjunktivitis ist breit gefächert.
Die Abgrenzung zum Stevens-Johnson-Syndrom erfolgt anhand des Vorhandenseins oder Fehlens einer Vorgeschichte von generalisiertem Fieber und Hautausschlag. Zur Unterscheidung von Pseudopemphigoid ist die Erhebung der Anamnese einer langfristigen Anwendung von Augentropfen wichtig.
Das Pseudopemphigoid entsteht durch langfristige Anwendung von epitheltoxischen Augentropfen und die klinischen Befunde sind identisch mit denen des okulären Pemphigoids. Die direkte Immunfluoreszenz kann ebenfalls eine lineare Anfärbung der Basalmembranzone zeigen. Entscheidend für die Differenzialdiagnose ist, ob eine Besserung nach Absetzen des auslösenden Medikaments (z. B. Pilocarpin, Timolol) eintritt.
Unbehandelt schreitet die Erkrankung bei bis zu 75 % der Fälle fort. Die systemische Immunsuppression ist die Hauptbehandlung; eine alleinige Lokaltherapie kann das Fortschreiten der konjunktivalen Vernarbung nicht verhindern.
Die Lokaltherapie ist eine symptomatische Behandlung von Erkrankungen der Augenoberfläche und kein Ersatz für eine systemische Therapie.
Bei akuter Exazerbation oder Progression systemische Kortikosteroide zur schnellen Entzündungshemmung geben und gleichzeitig ein Immunsuppressivum beginnen. Steroide nach Wirkungseintritt ausschleichen.
Wenn die Erkrankung nach mehrjähriger Behandlung ruhig bleibt, kann ein Absetzen der systemischen Therapie versucht werden, aber da es in bis zu 22 % der Fälle zu einem Rückfall kommt, ist eine kontinuierliche Überwachung erforderlich.
Wenn die Erkrankung nach mehrjähriger systemischer Therapie ruhig bleibt, kann ein Absetzen der Behandlung versucht werden. Da jedoch in bis zu 22 % der Fälle ein Rückfall auftritt, ist es wichtig, auch nach Behandlungsende regelmäßige Überwachung fortzusetzen.
Die Pathogenese des okulären Pemphigoids beruht auf einer Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion 1). Bei prädisponierten Individuen werden Autoantikörper gegen die β4-Untereinheit des α6β4-Integrins der Hemidesmosomen in der Lamina lucida der konjunktivalen Basalmembran produziert 1).
Die Bindung der Autoantikörper an die Basalmembranantigene aktiviert das Komplementsystem, was zur zytotoxischen Zerstörung des Konjunktivalepithels führt. Die Zerstörung der Basalmembran führt zur Blasenbildung, und es tritt ein entzündliches Zellinfiltrat im Epithel und in der Lamina propria auf.
Die zeitlichen Veränderungen der Entzündung sind wie folgt:
Im Bindehautgewebe von Patienten mit okulärem Pemphigoid sind mehrere entzündliche Zytokine erhöht 1).
Insbesondere Interleukin-13 hat profibrotische und proinflammatorische Wirkungen auf Bindehautfibroblasten und könnte an der fortschreitenden Bindehautfibrose auch in klinisch ruhigen Zuständen beteiligt sein.
In der Tränenflüssigkeit wurden erhöhte Werte von Interleukin-8, Matrix-Metalloproteinase-8, Matrix-Metalloproteinase-9 und Myeloperoxidase festgestellt, die vermutlich auf eine Neutrophileninfiltration zurückzuführen sind.
Jamesら（2021）は、粘膜類天疱瘡の病態にはα6β4インテグリンのβ4ペプチドの細胞質ドメインに対する自己抗体が関与し、罹患組織でインターロイキン1、インターロイキン6、インターロイキン12、インターロイキン13、インターロイキン17の上昇が認められることを報告した1)。JAK-STAT経路がこれらのサイトカインシグナルに関与するため、ヤヌスキナーゼ阻害薬による複数の炎症経路の同時抑制が治療効果をもたらす可能性が示唆された。
進行例では杯細胞の消失と涙腺導管の閉塞により、水層・ムチン層の涙液不足が生じる。この乾燥症と上皮下線維化・輪部幹細胞の破壊が重なり、角膜輪部幹細胞欠乏症と眼表面の角質化へ至る。
Januskinase (JAK)-Inhibitoren sind eine neuartige Therapiestrategie, die mehrere an der Pathogenese des Schleimhautpemphigoids beteiligte Zytokin-Signalwege gleichzeitig unterdrücken1).
James et al. (2021) setzten den Januskinase-1/3-Inhibitor Tofacitinib (11 mg Retardtablette/Tag) bei zwei Patienten mit refraktärem okulärem Schleimhautpemphigoid ein, die auf mehrere vorherige Therapien (Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Rituximab, Cyclophosphamid usw.) nicht angesprochen hatten1). Bei beiden Fällen zeigte sich innerhalb von acht Wochen eine deutliche Besserung der Bindehautentzündung, und ein Patient behielt unter Tofacitinib-Monotherapie über mehr als 16 Monate eine anhaltende Krankheitsinaktivität. Der andere Patient erlitt nach einem vorübergehenden Absetzen aus Kostengründen einen Rückfall, erreichte jedoch nach Wiederaufnahme der Behandlung erneut eine Remission.
Baricitinib (Januskinase-1/2-Inhibitor) wurde ebenfalls als wirksam bei refraktärem okulärem Schleimhautpemphigoid berichtet1). Es wurde darauf hingewiesen, dass die Januskinase-1-Inhibition, die Tofacitinib und Baricitinib gemeinsam ist, der Schlüssel zum therapeutischen Effekt sein könnte1).
Interventionsstudien zu Tofacitinib (NCT03580343), Baricitinib (NCT04088409) und Filgotinib (NCT03207815) bei nichtinfektiöser Uveitis sind im Gange 1).
Interleukin-8, Matrix-Metalloproteinase-9 und Myeloperoxidase in der Tränenflüssigkeit könnten zur Überwachung des Therapieansprechens nützlich sein. Es wurde berichtet, dass eine systemische Immuntherapie diese Spiegel senkt. Insbesondere Myeloperoxidase gilt als quantitativer Marker der Krankheitsaktivität mit hoher Sensitivität und Spezifität.
Die Transplantation von kultiviertem Mundschleimhautepithel hat sich bei der Behandlung von Augenerkrankungen der Augenoberfläche, die auf einen Limbusstammzellmangel zurückzuführen sind, einschließlich des okulären Pemphigoids, als wirksam erwiesen. Die Transplantation von kultivierten Schleimhautepithelblättern ist auch nützlich für die Epithelreparatur bei persistierenden Epitheldefekten und zur Verhinderung des Fortschreitens von Symblephara.
