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Lumic Lumic：眼科百科
葡萄膜炎

眼類天疱瘡

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 眼類天疱瘡とは

Section titled “1. 眼類天疱瘡とは”

眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。

粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。

流行病學上，發生率估計為每12,000至60,000人中有1例。男女比為1:2，女性較常見，發病年齡通常在60至80歲之間。30歲前發病罕見，未報告種族差異。

Q 黏膜類天疱瘡和眼類天疱瘡是不同疾病嗎？
A

它們是同一疾病的不同名稱。在皮膚科稱為黏膜類天疱瘡，而在眼科，有眼部病變的病例稱為眼類天疱瘡。除眼部外，口腔、食道、喉部等其他器官的黏膜也可能受影響。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

眼類天疱瘡的初期症狀非特異性，容易被忽略。

  • 慢性充血和異物感：以輕度充血為主的慢性結膜炎是初發症狀。
  • 乾眼症狀：淚腺導管阻塞或杯狀細胞消失導致淚液分泌不足。持續乾燥感。
  • 眼球運動障礙與眼瞼閉合不全：隨著瞼球黏連的進展而出現。早期無症狀。
  • 視力下降：在進展期，角膜混濁和血管侵入可導致嚴重的視力障礙。
  • 吞嚥困難：當伴有食道或咽部黏膜病變時，吞嚥困難可能是初發症狀。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼類天皰瘡的分期包括Foster分類和Mondino分類。Foster分類基於臨床徵象，有助於理解疾病分期。

I期（早期）

慢性結膜炎：以輕度充血為主的非特異性表現。

上皮下纖維化：表現為下眼瞼結膜穹窿部的細微白色條紋。

玫瑰紅染色陽性：反映黏蛋白缺乏。

淚膜功能障礙：與瞼板腺缺失和杯狀細胞減少相關。

II期

結膜穹窿縮短：下穹窿深度減少。正常下穹窿深度約為11毫米。

III期

瞼球黏連：球結膜與瞼結膜黏連。透過向上和向下注視時牽拉眼瞼來檢測。

角膜血管化：反映角膜緣幹細胞損傷。

睫毛倒插：因眼瞼內翻導致睫毛接觸角膜。

淚液分泌減少：因淚腺導管阻塞所致。

IV期（終末期）

眼表面角化：角膜表面像皮膚一樣角化。

眼瞼黏連：眼瞼與眼球廣泛黏連，限制眼球運動。

角膜輪部幹細胞缺乏症：角膜上皮幹細胞消失，結膜組織侵入角膜。

Mondino分類基於下眼瞼結膜穹窿部深度消失的比例。

分期穹窿深度消失
I最大25%
II25–50%
III50～75%
IV75%以上
Q 即使沒有臨床發炎，疾病也會進展嗎？
A

可能會進展。即使結膜在臨床上看似平靜，組織學上仍可能發現發炎細胞浸潤，這稱為「白色發炎」。一項英國研究報告指出，42%的病例在沒有明顯發炎的情況下疾病仍進展。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

眼黏膜類天皰瘡是一種自體免疫疾病，屬於第二型過敏反應（自體抗體攻擊組織）1)。

主要的目標自體抗原如下：

  • α6β4整合素的β4亞基：半橋粒的組成分子，被認為是最可能的自體抗原1)。
  • BP230和BP180：是大疱性類天皰瘡的致病抗原，在眼類天皰瘡患者血清中也顯示結合。
  • 抗BP180抗體和抗層粘連蛋白抗體：近年來在許多患者中檢測到。

遺傳易感性方面，已知與HLA-DR4相關。特別是HLA-DQB1*0301等位基因與眼類天皰瘡和類天皰瘡疾病有強烈關聯。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

眼類天皰瘡的診斷基於臨床表現和免疫學檢查的結合。

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”

其特徵為雙眼慢性結膜炎緩慢進展並伴有瘢痕性變化。以下情況應懷疑眼類天皰瘡：

印跡細胞學檢查可見結膜杯狀細胞消失。連續拍照有助於監測臨床進展。

免疫學檢查

Section titled “免疫學檢查”

確診需要結膜直接免疫螢光法（DIF）。

  • 直接免疫螢光法（DIF）：可見沿上皮基底膜帶的線狀免疫球蛋白和補體沉積。需從活動性病變部位取活檢，並送檢未固定標本。
  • 活檢部位：病變廣泛時推薦下穹窿結膜。活動性口腔黏膜病變的活檢也有幫助。
  • 敏感性限制：在長期病程或嚴重瘢痕化病例中，由於免疫反應物消失或基底膜破壞，敏感性可降至50%。

眼類天皰瘡是一種會使結膜消失的疾病，因此切片檢查應謹慎進行，僅取必要的最小組織。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

瘢痕性結膜炎的鑑別診斷範圍廣泛。

  • 感染性：砂眼
  • 自體免疫性：史蒂芬強森症候群、線狀IgA水皰性皮膚病、移植體對抗宿主疾病
  • 發炎性：酒糟性皮膚炎、異位性皮膚炎
  • 外因性：化學外傷、放射線、藥物性
  • 偽類天皰瘡：因長期使用抗青光眼藥物等引起，臨床表現與眼類天皰瘡相同。停用致病藥物後改善即可診斷為偽類天皰瘡。

與史蒂文斯-詹森症候群的鑑別依據有無全身性發燒、皮疹病史。與偽類天皰瘡的鑑別需詢問長期使用眼藥水史。

Q 如何與偽類天皰瘡區分？
A

偽類天皰瘡由長期使用具有上皮毒性的眼藥水引起，臨床表現與眼類天皰瘡相同。直接免疫螢光檢查也可顯示基底膜帶線狀染色。停用致病藥物（如毛果芸香鹼、噻嗎洛爾等）後是否改善是鑑別的關鍵。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

未經治療時，高達75%的患者病情會進展。全身免疫抑制治療是主要治療方式，僅局部治療無法阻止結膜瘢痕化的進展。

局部治療（輔助治療）

Section titled “局部治療（輔助治療）”

局部治療是針對眼表疾病的症狀治療，不能替代全身治療。

  • 人工淚液：優化乾眼的潤滑
  • 淚點塞或淚點封閉：促進淚液滯留
  • 低濃度類固醇眼藥水：用於抗炎
  • 睫毛拔除：定期進行，以保護角膜上皮。
  • 抗菌眼藥膏：對於持續性結膜上皮缺損，每日塗抹4次。

輕症病例的全身治療

Section titled “輕症病例的全身治療”
  • 氨苯碸（dapsone）：無快速進展的輕症病例的第一線藥物。從50mg/日開始，根據耐受性每7天增加25mg。有效劑量通常為100-200mg/日。3個月內無改善則換用其他藥物。需注意溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血症。
  • 磺胺吡啶：當無法使用氨苯碸時的替代藥物。有效率約50%，低於氨苯碸。
  • 四環素類：與菸鹼醯胺併用對輕至中度病例有效。耐受性良好。

中至重度病例的全身治療

Section titled “中至重度病例的全身治療”

對於急性惡化或進展性病例，全身使用皮質類固醇以快速消炎，同時開始使用免疫抑制劑。一旦獲得療效，逐漸減少類固醇用量。

  • 硫唑嘌呤：有效的類固醇節約藥物。達到最大效果需要8至12週。開始治療前建議篩檢硫嘌呤甲基轉移酶缺乏症。
  • 甲氨蝶呤：副作用相對較少，作為單藥治療對輕至中度病例有效。
  • 黴酚酸嗎替酯：耐受性良好，通常以1000-2000mg/日給藥1)。
  • 環磷醯胺：重症或快速進展病例的第一線藥物。SITE試驗顯示，70.7%的眼部黏膜類天皰瘡患者在1年後發炎得到有效控制。需注意出血性膀胱炎、膀胱癌、骨髓抑制等長期使用風險1)。

難治病例的治療

Section titled “難治病例的治療”
  • 靜脈注射免疫球蛋白療法：用於對全身性類固醇或環磷醯胺耐藥的進展性病例。每3-4週給藥一次，直至病情緩解。需注意過敏反應、瀰漫性血管內凝血、無菌性腦膜炎等嚴重併發症。
  • 利妥昔單抗（抗CD20抗體）：一種B細胞清除療法，已報導對難治性眼部黏膜類天皰瘡有效1)。環磷醯胺與利妥昔單抗的比較試驗（NCT03295383）正在進行中。
  • 抗腫瘤壞死因子製劑：依那西普、英夫利西單抗在小規模研究中已有報導。

如果經過數年治療後病情保持穩定，可以嘗試停止全身治療，但復發率高達22%，因此需要持續監測。

Q 治療需要終身進行嗎？
A

如果經過數年全身治療後疾病保持穩定，可以嘗試停止治療。但復發率高達22%，因此停止治療後仍需定期監測。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

眼類天皰瘡的病理基於II型過敏反應1)。在易感個體中，會產生針對結膜基底膜透明帶（lamina lucida）中半橋粒的α6β4整合素β4亞單位的自體抗體1)。

自體抗體與基底膜抗原結合後，補體被激活，導致結膜上皮的細胞毒性破壞。基底膜破壞導致水皰形成，上皮和固有層出現炎症細胞浸潤。

炎症隨時間進程的變化如下：

  • 急性期：嗜酸性粒細胞和中性粒細胞介導炎症
  • 慢性期：淋巴細胞浸潤為主
  • 纖維化期：纖維母細胞活化導致上皮下纖維化

眼類天疱瘡患者的結膜組織中多種發炎性細胞激素上升1)。

  • 介白素1、介白素6、介白素12、介白素13、介白素17
  • 腫瘤壞死因子α
  • 移動抑制因子、巨噬細胞群落刺激因子

特別是介白素13對結膜纖維母細胞具有促纖維化和促發炎作用，可能參與臨床上靜止狀態仍進行的結膜纖維化。

淚液中介白素8、基質金屬蛋白酶8、基質金屬蛋白酶9和髓過氧化酶升高，被認為源自嗜中性球浸潤。

James等人（2021）報告，黏膜類天皰瘡的致病機轉涉及針對α6β4整合素β4肽細胞質結構域的自體抗體，並且在受影響組織中觀察到介白素-1、介白素-6、介白素-12、介白素-13和介白素-17升高1)。由於JAK-STAT路徑參與這些細胞激素訊號，因此提示Janus激酶抑制劑同時抑制多條發炎路徑可能帶來治療效果。

在進展期病例中，杯狀細胞流失和淚腺導管阻塞導致淚液的水層和黏蛋白層不足。這種乾燥症與上皮下纖維化和角膜緣幹細胞破壞疊加，導致角膜緣幹細胞缺乏和眼表角質化。

7. 最新研究與未來展望

Section titled “7. 最新研究與未來展望”

Janus激酶抑制劑

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Janus激酶（JAK）抑制劑是一種新型治療策略，可同時抑制參與黏膜類天皰瘡致病機轉的多種細胞激素訊息傳導路徑1)。

James等人（2021）對2例對多種既有治療（methotrexate、mycophenolate mofetil、rituximab、cyclophosphamide等）產生抗藥性的難治性眼黏膜類天皰瘡患者，使用了Janus激酶1/3抑制劑tofacitinib（11mg緩釋錠/日）1)。兩例患者均在8週內結膜炎症顯著改善，其中1例以tofacitinib單一療法維持疾病活動性消失超過16個月。另一例因費用問題暫時停藥後復發，但重新用藥後再次獲得緩解。

Baricitinib（Janus激酶1/2抑制劑）也被報導對難治性眼黏膜類天皰瘡有效1)。有觀點指出，tofacitinib和baricitinib共有的Janus激酶1抑制可能是治療效果的關鍵1)。

針對非感染性葡萄膜炎的tofacitinib（NCT03580343）、baricitinib（NCT04088409）和filgotinib（NCT03207815）介入試驗正在進行中1)。

淚液生物標記

Section titled “淚液生物標記”

淚液中的介白素-8、基質金屬蛋白酶-9和髓過氧化酶可能有助於監測治療反應。據報導，全身免疫治療可降低這些水平。特別是髓過氧化酶作為疾病活動性的定量標記，被認為具有較高的敏感性和特異性。

培養口腔黏膜上皮移植

Section titled “培養口腔黏膜上皮移植”

培養口腔黏膜上皮移植已被證明對治療由角膜緣幹細胞缺乏症（包括眼類天疱瘡）引起的眼表疾病有效。培養黏膜上皮片移植也有助於持續性上皮缺損的上皮修復和防止瞼球粘連的進展。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. James H, Paley GL, Brasington R, Custer PL, Margolis TP, Paley MA.. Tofacitinib for refractory ocular mucous membrane pemphigoid. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101104. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101104. PMID:34007952; PMCID:PMC8111584.
  2. Wang K, Seitzman G, Gonzales JA. Ocular cicatricial pemphigoid. Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):543-551. PMID: 30222656.
  3. Branisteanu DC, Stoleriu G, Branisteanu DE, Boda D, Branisteanu CI, Maranduca MA, et al. Ocular cicatricial pemphigoid (Review). Exp Ther Med. 2020;20(4):3379-3382. PMID: 32905166.

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