O penfigoide cicatricial ocular (PCO) é uma conjuntivite cicatricial crônica causada por autoanticorpos contra a membrana basal conjuntival. Corresponde à manifestação ocular do penfigoide de membranas mucosas (PMM), e os dois termos são usados de forma intercambiável.
O penfigoide de membranas mucosas é uma doença autoimune que causa bolhas e erosões nas membranas mucosas da boca, olhos, nasofaringe, esôfago, laringe e genitais. As lesões orais são as mais comuns (cerca de 90%), e as lesões oculares são encontradas em aproximadamente 61% dos casos1). As lesões oculares são classificadas como de alto risco no penfigoide de membranas mucosas, com pior prognóstico do que os casos apenas com mucosa oral ou pele. Até um terço dos pacientes com doença oral progridem para envolvimento ocular.
Epidemiologicamente, a incidência é estimada em 1 a cada 12.000 a 60.000 pessoas. A proporção homem:mulher é de 1:2, sendo mais comum em mulheres, e a idade de início geralmente é entre 60 e 80 anos. O início antes dos 30 anos é raro, e não há diferenças raciais relatadas.
São denominações diferentes para a mesma doença. Na dermatologia, é chamado de penfigoide de membranas mucosas, enquanto na oftalmologia, é chamado de penfigoide ocular quando há envolvimento ocular. Além dos olhos, as membranas mucosas de outros órgãos, como boca, esôfago e laringe, também podem ser afetadas.
Os sintomas iniciais do penfigoide ocular são inespecíficos e podem ser facilmente negligenciados.
O estadiamento do penfigoide ocular cicatricial inclui a classificação de Foster e a classificação de Mondino. A classificação de Foster é baseada em sinais clínicos e é útil para entender os estágios da doença.
Estágio I (Inicial)
Conjuntivite crônica: Achado inespecífico caracterizado por hiperemia leve.
Fibrose subepitelial: Observada como finas estrias brancas no fórnice da conjuntiva palpebral inferior.
Coloração positiva com rosa bengala: Reflete alteração na mucina.
Disfunção do filme lacrimal: Associada à perda das glândulas de Meibômio e diminuição das células caliciformes.
Estágio II
Encurtamento do fórnice conjuntival: Redução da profundidade do fórnice inferior. A profundidade normal do fórnice inferior é de aproximadamente 11 mm.
Estágio III
Simbléfaro: Aderência entre a conjuntiva bulbar e a conjuntiva palpebral. Detectado tracionando a pálpebra ao olhar para cima ou para baixo.
Invasão vascular da córnea: Reflete dano às células-tronco do limbo corneano.
Triquíase: Os cílios tocam a córnea devido ao entrópio.
Diminuição da secreção lacrimal: Devido à obstrução do ducto lacrimal.
Estágio IV (terminal)
Ceratinização da superfície ocular: A superfície da córnea torna-se queratinizada como a pele.
Aderência palpebral: Aderência extensa entre a pálpebra e o globo ocular restringe os movimentos oculares.
Deficiência de células-tronco do limbo corneano: As células-tronco epiteliais da córnea desaparecem e o tecido conjuntival invade a córnea.
A classificação de Mondino baseia-se na porcentagem de perda de profundidade do fórnice conjuntival inferior.
| Estágio | Desaparecimento da profundidade da cúpula |
|---|---|
| I | Máximo 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50-75% |
| IV | 75% ou mais |
Sim, pode progredir. Mesmo na conjuntiva clinicamente silenciosa, pode haver infiltração de células inflamatórias histologicamente, chamada de “inflamação branca”. Um estudo britânico relatou progressão da doença em 42% dos casos, apesar da ausência de inflamação.
O pênfigo ocular é uma doença autoimune classificada como reação de hipersensibilidade tipo II (reação em que autoanticorpos atacam os tecidos) 1).
Os principais autoantígenos alvo são:
Como predisposição genética, é conhecida a associação com HLA-DR4. Particularmente, o alelo HLA-DQB1*0301 mostra forte associação com penfigoide ocular e doenças penfigoides.
O diagnóstico de penfigoide ocular baseia-se na combinação de achados clínicos e exames imunológicos.
Caracteriza-se por conjuntivite crônica bilateral de progressão lenta com alterações cicatriciais. Suspeita-se de penfigoide ocular nos seguintes casos:
Na citologia de impressão (impression cytology), observa-se perda de células caliciformes conjuntivais. A fotografia seriada é útil para monitorar a progressão clínica.
Para o diagnóstico definitivo, é necessária a imunofluorescência direta (IFD) da conjuntiva.
O pênfigo ocular é uma doença que destrói a conjuntiva, portanto a biópsia deve ser realizada com cuidado, coletando apenas o mínimo de tecido necessário.
O diagnóstico diferencial da conjuntivite cicatricial é amplo.
A diferenciação da síndrome de Stevens-Johnson baseia-se na presença de história de febre e erupção cutânea sistêmica. Para diferenciar do pseudopênfigo, é importante obter histórico de uso prolongado de colírios.
O pseudopênfigo ocorre pelo uso prolongado de colírios com toxicidade epitelial, e os achados clínicos são idênticos aos do pênfigo ocular. A imunofluorescência direta também pode mostrar coloração linear na zona da membrana basal. O fator decisivo para o diagnóstico diferencial é se há melhora após a suspensão do medicamento causador (como pilocarpina, timolol).
Sem tratamento, a doença progride em até 75% dos casos. A terapia imunossupressora sistêmica é o principal tratamento, e a terapia local isolada não pode impedir a progressão da cicatrização conjuntival.
A terapia local é o tratamento sintomático para doenças da superfície ocular e não substitui a terapia sistêmica.
Em exacerbações agudas ou casos progressivos, administrar corticosteroides sistêmicos para rápida redução da inflamação e iniciar imunossupressores simultaneamente. Reduzir gradualmente os esteroides após obter efeito.
Após vários anos de tratamento, se a quiescência for mantida, pode-se tentar interromper a terapia sistêmica, mas é necessária monitorização contínua, pois a recorrência ocorre em até 22% dos casos.
Se a doença permanecer quiescente após vários anos de terapia sistêmica, pode-se tentar interromper o tratamento. No entanto, como a recorrência ocorre em até 22% dos casos, a monitorização regular contínua é importante mesmo após a interrupção do tratamento.
A patogênese do penfigoide ocular é baseada em uma reação de hipersensibilidade tipo II 1). Em indivíduos suscetíveis, autoanticorpos são produzidos contra a subunidade β4 da integrina α6β4 dos hemidesmossomos localizados na lâmina lúcida da membrana basal conjuntival 1).
Quando os autoanticorpos se ligam aos antígenos da membrana basal, o complemento é ativado, causando destruição citotóxica do epitélio conjuntival. A destruição da membrana basal leva à formação de bolhas, e infiltrado de células inflamatórias aparece no epitélio e na lâmina própria.
As alterações ao longo do tempo da inflamação são as seguintes:
Várias citocinas inflamatórias estão elevadas no tecido conjuntival de pacientes com penfigoide ocular 1).
Em particular, a interleucina 13 tem efeitos pró-fibróticos e pró-inflamatórios nos fibroblastos conjuntivais, podendo estar envolvida na fibrose conjuntival que progride mesmo em estados clinicamente silenciosos.
Na lágrima, observa-se aumento de interleucina 8, metaloproteinase 8 da matriz, metaloproteinase 9 da matriz e mieloperoxidase, acreditando-se que sejam derivados da infiltração de neutrófilos.
James et al. (2021) relataram que autoanticorpos contra o domínio citoplasmático do peptídeo β4 da integrina α6β4 estão envolvidos na patogênese do penfigoide cicatricial mucoso, e elevações de interleucina 1, interleucina 6, interleucina 12, interleucina 13 e interleucina 17 foram observadas nos tecidos afetados1). Como a via JAK-STAT está envolvida na sinalização dessas citocinas, a inibição simultânea de múltiplas vias inflamatórias por inibidores da Janus quinase pode proporcionar efeito terapêutico.
Em casos avançados, o desaparecimento das células caliciformes e a obstrução dos ductos das glândulas lacrimais levam à deficiência das camadas aquosa e de mucina da lágrima. Essa secura, juntamente com a fibrose subepitelial e a destruição das células-tronco do limbo, resulta em deficiência de células-tronco do limbo corneano e queratinização da superfície ocular.
ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、粘膜類天疱瘡の病態に関与する複数のサイトカインシグナル経路を同時に抑制する新規治療戦略である1)。
Jamesら（2021）は、複数の既存治療（メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、シクロホスファミドなど）に抵抗した難治性眼粘膜類天疱瘡 2例に対し、ヤヌスキナーゼ1／3阻害薬トファシチニブ（11mg徐放錠/日）を使用した1)。いずれの症例も8週間以内に結膜炎症の著明な改善を認め、1例は16ヶ月以上にわたりトファシチニブ単剤で疾患活動性の消失を維持した。もう1例はコスト問題で一時中止後に再燃したが、再開により再び静穏が得られた。
バリシチニブ（ヤヌスキナーゼ1／2阻害薬）も難治性眼粘膜類天疱瘡への有効例が報告されている1)。トファシチニブとバリシチニブに共通するヤヌスキナーゼ1阻害が治療効果の鍵である可能性が指摘されている1)。
非感染性ぶどう膜炎を対象としたトファシチニブ（NCT03580343）、バリシチニブ（NCT04088409）、フィルゴチニブ（NCT03207815）の介入試験が進行中である1)。
涙液中のインターロイキン8、マトリックスメタロプロテアーゼ9、ミエロペルオキシダーゼが治療反応のモニタリングに有用な可能性がある。全身免疫療法によりこれらのレベルが低下することが報告されている。特にミエロペルオキシダーゼは疾患活動性の定量的マーカーとして感度・特異度が高いとされる。
O transplante de mucosa oral cultivada demonstrou eficácia no tratamento de doenças da superfície ocular decorrentes da deficiência de células-tronco do limbo corneano, incluindo o penfigoide ocular. O transplante de folha de mucosa cultivada também é útil para reparo epitelial em defeitos epiteliais persistentes e prevenção da progressão de simbléfaro.
