眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
Dal punto di vista epidemiologico, l’incidenza è stimata in 1 persona su 12.000-60.000. Il rapporto maschi-femmine è di 1:2 con una predominanza femminile, e l’età di insorgenza è solitamente tra 60 e 80 anni. L’insorgenza prima dei 30 anni è rara e non sono state riportate differenze razziali.
Sono denominazioni diverse per la stessa malattia. In dermatologia viene chiamato pemfigoide delle mucose, mentre in oftalmologia viene chiamato pemfigoide oculare quando è presente un coinvolgimento oculare. Oltre all’occhio, possono essere colpite le mucose di bocca, esofago, laringe e altri organi.
I sintomi iniziali del pemfigoide oculare sono aspecifici e possono essere facilmente trascurati.
Per la stadiazione del pemfigoide oculare si utilizzano la classificazione di Foster e quella di Mondino. La classificazione di Foster si basa sui segni clinici ed è utile per comprendere lo stadio della malattia.
Stadio I (iniziale)
Congiuntivite cronica : reperto aspecifico caratterizzato da lieve iperemia.
Fibrosi subepiteliale : osservata come sottili strie bianche nel fornice congiuntivale inferiore.
Colorazione positiva al rosa bengala : riflette un danno alla mucina.
Insufficienza lacrimale : associata alla scomparsa delle ghiandole di Meibomio e alla riduzione delle cellule caliciformi.
Stadio II
Accorciamento del fornice congiuntivale: riduzione della profondità del fornice inferiore. La profondità normale del fornice inferiore è di circa 11 mm.
Stadio III
Simblefaron: aderenza tra congiuntiva bulbare e congiuntiva palpebrale. Rilevato tirando la palpebra durante lo sguardo verso l’alto e verso il basso.
Invasione vascolare corneale: riflette un danno alle cellule staminali del limbus corneale.
Trichiasi: le ciglia toccano la cornea a causa di un entropion.
Riduzione della secrezione lacrimale : dovuta a ostruzione dei dotti lacrimali.
Stadio IV (terminale)
Cheratinizzazione della superficie oculare : la superficie corneale si cheratinizza come la pelle.
Simblefaron : aderenze estese tra palpebra e bulbo oculare che limitano i movimenti oculari.
Insufficienza di cellule staminali limbari : scomparsa delle cellule staminali epiteliali corneali e invasione della cornea da parte del tessuto congiuntivale.
La classificazione di Mondino si basa sulla percentuale di perdita di profondità del fornice congiuntivale inferiore.
| Stadio | Scomparsa della profondità del fornice |
|---|---|
| I | massimo 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50–75% |
| IV | 75% o più |
Può progredire. Anche la congiuntiva clinicamente silente può presentare istologicamente infiltrazione di cellule infiammatorie, chiamata «infiammazione bianca». Uno studio britannico ha riportato che nel 42% dei casi la malattia è progredita nonostante l’assenza di infiammazione.
Il pemfigoide oculare è una malattia autoimmune classificata come reazione di ipersensibilità di tipo II (reazione in cui gli autoanticorpi attaccano i tessuti)1).
I principali autoantigeni bersaglio sono i seguenti.
Come predisposizione genetica, è nota l’associazione con HLA-DR4. In particolare, l’allele HLA-DQB1*0301 mostra una forte associazione con il pemfigoide oculare e le malattie pemfigoidi.
La diagnosi di pemfigoide oculare si basa sulla combinazione di reperti clinici ed esami immunologici.
È caratteristica una congiuntivite cronica bilaterale a lenta progressione con alterazioni cicatriziali. Sospettare un pemfigoide oculare nei seguenti casi:
La citologia per impressione mostra una perdita delle cellule caliciformi congiuntivali. La fotografia seriale è utile per monitorare la progressione clinica.
Per la diagnosi definitiva è necessaria l’immunofluorescenza diretta (IFD) della congiuntiva.
Il pemfigoide oculare è una malattia che distrugge la congiuntiva, quindi la biopsia deve essere eseguita con cautela, prelevando solo il tessuto minimo necessario.
La diagnosi differenziale della congiuntivite cicatriziale è ampia.
La differenziazione dalla sindrome di Stevens-Johnson si basa sulla presenza o assenza di una storia di febbre generalizzata ed eruzione cutanea. Per distinguere dalla pseudopemfigoide, è importante raccogliere la storia di uso a lungo termine di colliri.
Lo pseudopemfigoide si verifica con l’uso prolungato di colliri con tossicità epiteliale e i reperti clinici sono identici a quelli del pemfigoide oculare. L’immunofluorescenza diretta può mostrare una colorazione lineare della membrana basale. Il fattore determinante per la diagnosi differenziale è il miglioramento dopo la sospensione del farmaco causale (pilocarpina, timololo, ecc.).
Senza trattamento, la malattia progredisce fino al 75% dei casi. La terapia immunosoppressiva sistemica è il trattamento principale; la sola terapia locale non può prevenire la progressione della cicatrizzazione congiuntivale.
La terapia locale è un trattamento sintomatico delle malattie della superficie oculare e non sostituisce la terapia sistemica.
In caso di riacutizzazione o progressione, somministrare corticosteroidi sistemici per rapida antinfiammazione, iniziando contemporaneamente un immunosoppressore. Ridurre gradualmente gli steroidi dopo aver ottenuto l’effetto.
Se dopo diversi anni di trattamento la malattia rimane quiescente, si può tentare di sospendere la terapia sistemica, ma è necessario un monitoraggio continuo poiché si verifica una recidiva fino al 22% dei casi.
Se dopo diversi anni di terapia sistemica la malattia rimane quiescente, si può tentare di sospendere il trattamento. Tuttavia, poiché si osserva una recidiva fino al 22% dei casi, è importante continuare un monitoraggio regolare anche dopo la sospensione del trattamento.
La patogenesi del pemfigoide oculare si basa su una reazione di ipersensibilità di tipo II 1). Negli individui predisposti, vengono prodotti autoanticorpi contro la subunità β4 dell’integrina α6β4 degli emidesmosomi, situata nella lamina lucida della membrana basale congiuntivale 1).
Il legame degli autoanticorpi agli antigeni della membrana basale attiva il complemento, causando la distruzione citotossica dell’epitelio congiuntivale. La distruzione della membrana basale porta alla formazione di bolle e nell’epitelio e nella lamina propria compare un infiltrato infiammatorio cellulare.
I cambiamenti nel tempo dell’infiammazione sono i seguenti:
Nel tessuto congiuntivale dei pazienti con pemfigoide oculare, diverse citochine infiammatorie sono elevate 1).
In particolare, l’interleuchina-13 ha effetti profibrotici e proinfiammatori sui fibroblasti congiuntivali e potrebbe essere coinvolta nella fibrosi congiuntivale progressiva anche in stato clinicamente quiescente.
Nel liquido lacrimale si osservano aumenti di interleuchina-8, metalloproteinasi della matrice 8, metalloproteinasi della matrice 9 e mieloperossidasi, ritenuti derivanti dall’infiltrazione di neutrofili.
Jamesら（2021）は、粘膜類天疱瘡の病態にはα6β4インテグリンのβ4ペプチドの細胞質ドメインに対する自己抗体が関与し、罹患組織でインターロイキン1、インターロイキン6、インターロイキン12、インターロイキン13、インターロイキン17の上昇が認められることを報告した1)。JAK-STAT経路がこれらのサイトカインシグナルに関与するため、ヤヌスキナーゼ阻害薬による複数の炎症経路の同時抑制が治療効果をもたらす可能性が示唆された。
進行例では杯細胞の消失と涙腺導管の閉塞により、水層・ムチン層の涙液不足が生じる。この乾燥症と上皮下線維化・輪部幹細胞の破壊が重なり、角膜輪部幹細胞欠乏症と眼表面の角質化へ至る。
Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) rappresentano una nuova strategia terapeutica che sopprime simultaneamente molteplici vie di segnalazione delle citochine coinvolte nella patogenesi del pemfigoide delle mucose1).
James et al. (2021) hanno utilizzato l’inibitore della Janus chinasi 1/3 tofacitinib (11 mg compressa a rilascio prolungato/die) in due pazienti con pemfigoide oculare mucosale refrattario a diversi trattamenti precedenti (metotrexato, micofenolato mofetile, rituximab, ciclofosfamide, ecc.)1). In entrambi i casi si è osservato un marcato miglioramento dell’infiammazione congiuntivale entro otto settimane, e un paziente ha mantenuto l’assenza di attività di malattia in monoterapia con tofacitinib per oltre 16 mesi. L’altro paziente ha avuto una ricaduta dopo una sospensione temporanea per motivi di costo, ma ha ottenuto nuovamente la remissione dopo la ripresa del trattamento.
Anche il baricitinib (inibitore della Janus chinasi 1/2) è stato riportato come efficace nel pemfigoide oculare mucoso refrattario1). È stato suggerito che l’inibizione della Janus chinasi 1, comune a tofacitinib e baricitinib, potrebbe essere la chiave dell’effetto terapeutico1).
Sono in corso studi di intervento su tofacitinib (NCT03580343), baricitinib (NCT04088409) e filgotinib (NCT03207815) per l’uveite non infettiva 1).
L’interleuchina-8, la metalloproteinasi di matrice 9 e la mieloperossidasi nel liquido lacrimale potrebbero essere utili per monitorare la risposta al trattamento. È stato riportato che l’immunoterapia sistemica riduce questi livelli. In particolare, la mieloperossidasi è considerata un marcatore quantitativo dell’attività di malattia con elevata sensibilità e specificità.
Il trapianto di epitelio orale coltivato ha dimostrato efficacia nel trattamento delle malattie della superficie oculare dovute a insufficienza di cellule staminali limbari, inclusa la pemfigoide oculare. Il trapianto di foglietti di epitelio mucoso coltivato è utile anche per la riparazione epiteliale nei difetti epiteliali persistenti e per prevenire la progressione del simblefaron.
