Ocular cicatricial pemphigoid (OCP) adalah konjungtivitis sikatrikial kronis yang disebabkan oleh autoantibodi terhadap membran basal konjungtiva. Ini merupakan manifestasi okular dari mucous membrane pemphigoid (MMP), dan kedua istilah tersebut digunakan secara bergantian.
Mucous membrane pemphigoid adalah penyakit autoimun yang menyebabkan lepuh dan erosi pada membran mukosa mulut, mata, nasofaring, esofagus, laring, dan genitalia. Lesi oral adalah yang paling umum (sekitar 90%), dan lesi okular ditemukan pada sekitar 61% kasus1). Lesi okular diklasifikasikan sebagai risiko tinggi dalam mucous membrane pemphigoid, dengan prognosis yang lebih buruk dibandingkan kasus yang hanya melibatkan mukosa oral atau kulit. Hingga sepertiga pasien dengan penyakit oral berkembang menjadi keterlibatan okular.
Secara epidemiologis, angka kejadian diperkirakan 1 per 12.000 hingga 60.000 orang. Rasio pria-wanita adalah 1:2, lebih sering pada wanita, dan usia onset biasanya 60-80 tahun. Onset di bawah 30 tahun jarang terjadi, dan tidak ada perbedaan ras yang dilaporkan.
Keduanya adalah nama yang berbeda untuk penyakit yang sama. Di bidang dermatologi disebut pemfigoid membran mukosa, sedangkan di bidang oftalmologi disebut pemfigoid okular jika terdapat lesi mata. Selain mata, membran mukosa organ lain seperti mulut, esofagus, dan laring juga dapat terlibat.
Gejala awal pemfigoid okular tidak spesifik dan mudah terlewatkan.
Klasifikasi stadium okular pemfigoid sikatrik meliputi klasifikasi Foster dan Mondino. Klasifikasi Foster didasarkan pada tanda klinis dan berguna untuk memahami stadium penyakit.
Stadium I (Awal)
Konjungtivitis kronis: Temuan nonspesifik yang didominasi oleh hiperemia ringan.
Fibrosis subepitel: Tampak sebagai garis putih halus di forniks konjungtiva palpebra inferior.
Pewarnaan rose bengal positif: Mencerminkan gangguan musin.
Disfungsi film air mata: Terkait dengan hilangnya kelenjar meibom dan penurunan sel goblet.
Tahap II
Pemendekan forniks konjungtiva: Penurunan kedalaman forniks inferior. Kedalaman normal forniks inferior sekitar 11 mm.
Tahap III
Perlekatan palpebra-bulbi: Perlekatan antara konjungtiva bulbi dan konjungtiva palpebra. Dideteksi dengan menarik kelopak mata saat melihat ke atas atau ke bawah.
Invasi pembuluh darah ke kornea: Mencerminkan kerusakan sel punca limbus kornea.
Trikiasis: Bulu mata menyentuh kornea akibat entropion.
Penurunan sekresi air mata: Disebabkan oleh obstruksi duktus lakrimalis.
Stadium IV (stadium terminal)
Keratinisasi permukaan mata: Permukaan kornea menjadi berkeratin seperti kulit.
Perlekatan palpebra: Perlekatan luas antara kelopak mata dan bola mata membatasi pergerakan bola mata.
Defisiensi sel punca limbus kornea: Sel punca epitel kornea menghilang dan jaringan konjungtiva menginvasi kornea.
Klasifikasi Mondino didasarkan pada persentase hilangnya kedalaman forniks konjungtiva inferior.
| Tahap | Hilangnya kedalaman kubah |
|---|---|
| I | Maksimal 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50-75% |
| IV | 75% atau lebih |
Ya, dapat berkembang. Bahkan pada konjungtiva yang tampak tenang secara klinis, secara histologis dapat ditemukan infiltrasi sel inflamasi, yang disebut “peradangan putih”. Sebuah studi di Inggris melaporkan bahwa penyakit berkembang pada 42% kasus meskipun tidak ada peradangan.
Pemfigus okular adalah penyakit autoimun yang diklasifikasikan sebagai reaksi hipersensitivitas tipe II (reaksi di mana autoantibodi menyerang jaringan) 1).
Autoantigen target utama adalah sebagai berikut:
Sebagai predisposisi genetik, diketahui terkait dengan HLA-DR4. Khususnya, alel HLA-DQB1*0301 menunjukkan hubungan kuat dengan pemfigus okular dan penyakit pemfigus.
Diagnosis okular pemfigoid didasarkan pada kombinasi temuan klinis dan pemeriksaan imunologis.
Konjungtivitis kronis bilateral yang progresif lambat dengan perubahan sikatrik merupakan ciri khas. Okular pemfigoid dicurigai pada kondisi berikut:
Pada sitologi impresi (impression cytology), terlihat hilangnya sel goblet konjungtiva. Fotografi serial berguna untuk memantau perkembangan klinis.
Untuk diagnosis pasti, diperlukan imunofluoresensi langsung (DIF) konjungtiva.
Pemfigus okular adalah penyakit yang menghilangkan konjungtiva, sehingga biopsi harus dilakukan dengan hati-hati dan hanya mengambil jaringan seminimal mungkin yang diperlukan.
Diagnosis banding konjungtivitis sikatrik sangat luas.
Diferensiasi dari sindrom Stevens-Johnson didasarkan pada riwayat demam dan ruam sistemik. Untuk membedakan dari pseudopemfigoid, penting untuk menanyakan riwayat penggunaan tetes mata jangka panjang.
Pseudopemfigoid terjadi akibat penggunaan jangka panjang tetes mata yang bersifat toksik terhadap epitel, dan temuan klinisnya identik dengan pemfigoid okular. Imunofluoresensi langsung juga dapat menunjukkan pewarnaan linier di zona membran basal. Faktor penentu diagnosis banding adalah apakah perbaikan terjadi setelah penghentian obat penyebab (misalnya pilokarpin, timolol).
Tanpa pengobatan, penyakit berkembang pada hingga 75% kasus. Terapi imunosupresif sistemik adalah pengobatan utama, dan terapi lokal saja tidak dapat mencegah perkembangan jaringan parut konjungtiva.
Terapi lokal adalah pengobatan simtomatik untuk penyakit permukaan mata dan tidak dapat menggantikan terapi sistemik.
Pada eksaserbasi akut atau kasus progresif, berikan kortikosteroid sistemik untuk meredakan peradangan dengan cepat, dan mulai imunosupresan secara bersamaan. Steroid diturunkan bertahap setelah efek tercapai.
Setelah beberapa tahun pengobatan, jika ketenangan dapat dipertahankan, penghentian terapi sistemik dapat dicoba, tetapi pemantauan berkelanjutan diperlukan karena kekambuhan terjadi hingga 22%.
Jika penyakit tetap tenang setelah beberapa tahun terapi sistemik, penghentian pengobatan dapat dicoba. Namun, karena kekambuhan terjadi hingga 22%, pemantauan rutin yang berkelanjutan penting bahkan setelah penghentian pengobatan.
Patofisiologi okular pemfigoid didasarkan pada reaksi hipersensitivitas tipe II 1). Pada individu yang rentan, autoantibodi diproduksi terhadap subunit β4 integrin α6β4 dari hemidesmosom yang terletak di lamina lucida membran basal konjungtiva 1).
Ketika autoantibodi berikatan dengan antigen membran basal, komplemen diaktifkan, menyebabkan kerusakan sitotoksik pada epitel konjungtiva. Kerusakan membran basal menyebabkan pembentukan bula, dan infiltrasi sel inflamasi muncul di epitel dan lamina propria.
Perubahan seiring waktu inflamasi adalah sebagai berikut:
Beberapa sitokin inflamasi meningkat pada jaringan konjungtiva pasien pemfigus okular 1).
Khususnya, interleukin 13 memiliki efek profibrotik dan proinflamasi pada fibroblas konjungtiva, dan mungkin terlibat dalam fibrosis konjungtiva yang berlanjut bahkan dalam keadaan klinis yang tenang.
Dalam air mata, ditemukan peningkatan interleukin 8, matriks metaloproteinase 8, matriks metaloproteinase 9, dan mieloperoksidase, yang diduga berasal dari infiltrasi neutrofil.
James dkk. (2021) melaporkan bahwa autoantibodi terhadap domain sitoplasma peptida β4 dari integrin α6β4 terlibat dalam patogenesis pemfigoid sikatrikial mukosa, dan peningkatan interleukin 1, interleukin 6, interleukin 12, interleukin 13, dan interleukin 17 ditemukan pada jaringan yang terkena1). Karena jalur JAK-STAT terlibat dalam pensinyalan sitokin ini, penghambatan simultan beberapa jalur inflamasi oleh inhibitor Janus kinase dapat memberikan efek terapeutik.
Pada kasus lanjut, hilangnya sel goblet dan obstruksi duktus kelenjar lakrimal menyebabkan defisiensi lapisan air dan musin pada air mata. Kekeringan ini bersama dengan fibrosis subepitel dan kerusakan sel punca limbal menyebabkan defisiensi sel punca limbal kornea dan keratinisasi permukaan okular.
ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬は、粘膜類天疱瘡の病態に関与する複数のサイトカインシグナル経路を同時に抑制する新規治療戦略である1)。
Jamesら（2021）は、複数の既存治療（メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、シクロホスファミドなど）に抵抗した難治性眼粘膜類天疱瘡 2例に対し、ヤヌスキナーゼ1／3阻害薬トファシチニブ（11mg徐放錠/日）を使用した1)。いずれの症例も8週間以内に結膜炎症の著明な改善を認め、1例は16ヶ月以上にわたりトファシチニブ単剤で疾患活動性の消失を維持した。もう1例はコスト問題で一時中止後に再燃したが、再開により再び静穏が得られた。
バリシチニブ（ヤヌスキナーゼ1／2阻害薬）も難治性眼粘膜類天疱瘡への有効例が報告されている1)。トファシチニブとバリシチニブに共通するヤヌスキナーゼ1阻害が治療効果の鍵である可能性が指摘されている1)。
非感染性ぶどう膜炎を対象としたトファシチニブ（NCT03580343）、バリシチニブ（NCT04088409）、フィルゴチニブ（NCT03207815）の介入試験が進行中である1)。
涙液中のインターロイキン8、マトリックスメタロプロテアーゼ9、ミエロペルオキシダーゼが治療反応のモニタリングに有用な可能性がある。全身免疫療法によりこれらのレベルが低下することが報告されている。特にミエロペルオキシダーゼは疾患活動性の定量的マーカーとして感度・特異度が高いとされる。
Transplantasi mukosa oral kultur telah menunjukkan efektivitas dalam pengobatan penyakit permukaan okular yang disebabkan oleh defisiensi sel punca limbus kornea, termasuk pemfigoid okular. Transplantasi lembaran mukosa kultur juga berguna untuk perbaikan epitel pada defek epitel persisten dan pencegahan progresi sinekia palpebra.
