안구 유천포창

한눈에 보는 포인트

1. 眼類天疱瘡とは

眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。

粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる¹⁾。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。

역학적으로 발병률은 12,000~~60,000명당 1명으로 추정됩니다. 남녀 비율은 1:2로 여성에게 더 흔하며, 발병 연령은 일반적으로 60~~80세입니다. 30세 미만의 발병은 드물며, 인종 차이는 보고되지 않았습니다.

Q 점막유천포창과 안유천포창은 다른 질병인가요?

동일한 질환의 다른 명칭입니다. 피부과에서는 점막유천포창이라고 부르고, 안과에서는 안구 병변이 있는 경우 안유천포창이라고 부릅니다. 눈 외에도 구강, 식도, 후두 등 여러 장기의 점막이 침범될 수 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

안유천포창의 초기 증상은 비특이적이어서 간과되기 쉽습니다.

만성 충혈 및 이물감: 경도의 충혈을 주로 하는 만성 결막염이 초발 증상이다.
안구건조증 증상: 누선관 폐쇄나 술잔세포 소실로 인해 눈물 분비 부전이 발생합니다. 지속적인 건조감이 있습니다.
안구 운동 장애 및 눈꺼풀 폐쇄 부전：안구유착이 진행됨에 따라 나타납니다. 초기에는 무증상입니다.
시력 저하: 진행된 경우 각막 혼탁 및 혈관 침범으로 심각한 시력 장애에 이릅니다.
연하곤란: 식도·인두 점막의 병변이 동반된 경우, 연하곤란이 첫 증상이 될 수 있습니다.

임상 소견

안구 유천포창의 병기 분류에는 Foster 분류와 Mondino 분류가 있습니다. Foster 분류는 임상 징후에 기반하며 병기 이해에 유용합니다.

I기 (초기)

만성 결막염: 경미한 충혈을 주로 하는 비특이적 소견입니다.

상피하 섬유화: 하안검 결막 원개부의 미세한 흰색 선조로 관찰됩니다.

로즈벵갈 염색 양성: 뮤신 장애를 반영합니다.

눈물막 기능 부전: 마이봄샘 소실과 술잔세포 감소에 동반됩니다.

II기

결막원개 단축: 아래원개의 깊이가 감소합니다. 정상 아래원개 깊이는 약 11mm입니다.

III기

안구유착: 구결막과 안검결막이 유착됩니다. 위쪽 및 아래쪽 주시 시 눈꺼풀을 당겨서 검출합니다.

각막 혈관 침범: 각막윤부 줄기세포 손상을 반영합니다.

속눈썹 난생: 안검내반으로 인해 속눈썹이 각막에 접촉합니다.

눈물 분비 감소: 눈물샘 관 폐쇄로 인함.

IV기(말기)

안구 표면 각질화: 각막 표면이 피부처럼 각질화됨.

안검 유착: 눈꺼풀과 안구의 광범위한 유착으로 안구 운동이 제한됨.

각막 윤부 줄기세포 결핍증: 각막 상피 줄기세포가 소실되고 결막 조직이 각막으로 침범함.

Mondino 분류는 하안검 결막 원개부 깊이 소실 비율에 기반함.

단계	원개 깊이 소실
I	최대 25%
II	25–50%
III	50~75%
IV	75% 이상

Q 임상적으로 염증이 없어도 질병이 진행될 수 있나요?

진행될 수 있습니다. 임상적으로 조용해 보이는 결막이라도 조직학적으로 염증 세포 침윤이 관찰될 수 있으며, 이를 ‘백색 염증(white inflammation)‘이라고 합니다. 영국 연구에 따르면 염증이 없음에도 불구하고 42%에서 질병이 진행되었다고 보고되었습니다.

3. 원인 및 위험 요인

안점막유천포창은 II형 과민반응(자가항체가 조직을 공격하는 반응)으로 분류되는 자가면역 질환입니다¹⁾.

주요 표적 자가항원은 다음과 같습니다.

α6β4 인테그린의 β4 서브유닛: 반데스모좀 구성 분자로, 가장 유력한 자가항원으로 간주됩니다¹⁾.
BP230 및 BP180：수포성 유천포창의 원인 항원이며, 안구 유천포창 환자 혈청에서도 결합이 나타납니다.
항BP180 항체 및 항라미닌 항체：최근 많은 환자에서 검출이 보고되었습니다.

유전적 소인으로 HLA-DR4와의 연관성이 알려져 있습니다. 특히 HLA-DQB1*0301 대립유전자는 안구 유천포창 및 유천포창 질환과 강한 연관성을 보입니다.

4. 진단 및 검사 방법

안구 유천포창의 진단은 임상 소견과 면역학적 검사의 조합에 기반합니다.

임상 진단

양안의 만성 결막염이 서서히 진행되며 반흔성 변화를 동반하는 것이 특징입니다. 다음의 경우 안구 유천포창을 의심합니다:

노인(특히 여성)에서 속눈썹 난생이나 안검 내반이 있는 경우
외상이나 수술 병력 없이 양안에 안검구 유착이 있는 경우
결막낭 단축을 동반한 만성 결막염

인상 세포검사(impression cytology)에서는 결막의 배상세포 소실이 관찰됩니다. 임상적 진행을 모니터링하기 위해 연속 사진 촬영이 유용합니다.

면역학적 검사

확진을 위해서는 결막 직접 면역형광법(DIF)이 필요합니다.

직접 면역형광법(DIF): 상피 기저막대를 따라 선형으로 면역글로불린과 보체 침착이 관찰됩니다. 활동성 병변 부위에서 생검이 필요하며, 고정하지 않은 상태로 제출해야 합니다.
생검 부위: 병변이 광범위한 경우 하결막 원개부가 권장됩니다. 활동성 구강 점막 병변의 생검도 유용합니다.
민감도 한계: 장기 경과 또는 심한 반흔화 사례에서는 면역 반응 물질 소실이나 기저막 파괴로 인해 민감도가 50%까지 감소합니다.

안구 유천포창은 결막을 소실시키는 질환이므로 생검은 신중하게 시행하며, 필요한 최소한의 조직만 채취해야 합니다.

감별 진단

반흔성 결막염의 감별 진단은 광범위합니다.

감염성: 트라코마
자가면역성: 스티븐스-존슨 증후군, 선상 IgA 수포성 피부병, 이식편대숙주병
염증성: 주사(rosacea), 아토피
외인성: 화학적 외상, 방사선, 약물 유발
가성유천포창: 항녹내장약 등의 장기 사용으로 발생하며, 임상적으로 안유천포창과 동일한 소견을 보입니다. 원인 약물 중단 후 호전되면 가성유천포창으로 진단됩니다.

스티븐스-존슨 증후군과의 감별은 전신적 발열·발진의 병력 유무에 따릅니다. 가성유천포창과의 감별에는 점안약의 장기 사용력 청취가 중요합니다.

Q 가성유천포창과 어떻게 구별하나요?

가성유천포창은 상피 독성이 있는 점안약의 장기 사용으로 발생하며, 임상 소견은 안유천포창과 동일합니다. 직접 면역형광법에서도 기저막대의 선상 염색을 보일 수 있습니다. 원인 약물(필로카르핀, 티몰롤 등) 중단 후 호전되는지 여부가 감별의 결정적 요소입니다.

5. 표준 치료법

치료하지 않으면 최대 75%에서 질환이 진행됩니다. 전신 면역억제 요법이 치료의 주축이며, 국소 요법만으로는 결막 반흔화 진행을 막을 수 없습니다.

국소 요법 (보조 치료)

국소 요법은 안구 표면 질환의 대증 치료이며, 전신 요법을 대체할 수 없습니다.

인공눈물: 안구건조증에 대한 윤활 최적화
눈물점 마개 또는 눈물점 폐쇄: 눈물 저류 촉진
저농도 스테로이드 점안액: 소염 목적으로 사용
속눈썹 제모: 각막 상피를 보호하기 위해 정기적으로 시행합니다.
항생제 안연고: 지속적인 결막 상피 결손에 대해 하루 4회 도포합니다.

경증 사례의 전신 요법

답손(dapsone): 빠른 진행이 없는 경증 사례의 1차 선택제입니다. 50mg/일로 시작하여 내약성에 따라 7일마다 25mg씩 증량합니다. 유효 용량은 보통 100-200mg/일입니다. 3개월 이내에 호전이 없으면 다른 약제로 변경합니다. 용혈성 빈혈과 메트헤모글로빈혈증에 주의해야 합니다.

설파피리딘: 답손을 사용할 수 없을 때 대체 약물. 유효율은 약 50%로 답손보다 낮습니다.
테트라사이클린계: 니코틴아마이드와 병용 시 경증~중등증에 효과적입니다. 내약성이 높습니다.

중등증~중증의 전신 요법

급성 악화나 진행성 사례에서는 전신 코르티코스테로이드로 신속하게 염증을 가라앉히고 동시에 면역억제제를 시작합니다. 효과가 나타나면 스테로이드를 점차 감량합니다.

아자티오프린: 효과적인 스테로이드 절약 약물입니다. 최대 효과까지 8~12주가 소요됩니다. 시작 전에 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제 결핍증 선별검사를 권장합니다.
메토트렉세이트: 부작용이 비교적 적고, 경증~중등증에 효과적인 단독 요법입니다.
마이코페놀레이트 모페틸: 내약성이 우수하며, 일반적으로 1000~2000mg/일로 투여됩니다¹⁾.
사이클로포스파미드: 중증 또는 급속 진행성 사례의 1차 선택제입니다. SITE 시험에서는 안 점막 유사천포창 환자의 70.7%에서 1년 후 염증 억제에 효과적이었습니다. 출혈성 방광염, 방광암, 골수 억제 등의 장기 사용 위험에 주의하십시오¹⁾.

불응성 사례의 치료

정맥 면역글로불린 요법: 전신 스테로이드나 사이클로포스파미드에 저항하는 진행성 사례에 사용됩니다. 3~4주마다 관해가 얻어질 때까지 투여합니다. 아나필락시스, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 무균성 수막염 등의 중증 합병증에 주의하십시오.
리툭시맙(항CD20 항체): B세포 제거 요법으로, 불응성 안 점막 유사천포창에 효과가 보고되었습니다¹⁾. 사이클로포스파미드와 리툭시맙의 비교 시험(NCT03295383)이 진행 중입니다.
항종양괴사인자 제제: 에타너셉트, 인플릭시맙이 소규모 연구에서 보고되었습니다.

수년간의 치료 후 안정 상태가 유지되면 전신 요법 중단을 시도할 수 있지만, 최대 22%에서 재발하므로 지속적인 모니터링이 필요합니다.

Q 치료를 평생 지속해야 하나요?

수년간의 전신 요법으로 질환이 안정 상태를 유지하면 치료 중단을 시도할 수 있습니다. 그러나 최대 22%에서 재발이 관찰되므로 치료 중단 후에도 정기적인 모니터링이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

안구 유천포창의 병태는 II형 과민반응에 기반합니다 ¹⁾. 감수성이 있는 개체에서 결막 기저막의 투명대(lamina lucida)에 존재하는 헤미데스모솜의 α6β4 인테그린 β4 서브유닛에 대한 자가항체가 생성됩니다 ¹⁾.

자가항체가 기저막 항원에 결합하면 보체가 활성화되어 결막 상피의 세포독성 파괴가 발생합니다. 기저막 파괴는 수포 형성으로 이어지며, 상피 및 고유층에 염증 세포 침윤이 나타납니다.

염증의 시간 경과에 따른 변화는 다음과 같습니다.

급성기: 호산구와 호중구가 염증을 매개합니다
만성기: 림프구 침윤이 주를 이룹니다
섬유화기: 섬유아세포 활성화로 상피하 섬유화가 진행됩니다

안구 유천포창 환자의 결막 조직에서는 여러 염증성 사이토카인이 상승되어 있습니다¹⁾.

인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터루킨-12, 인터루킨-13, 인터루킨-17
종양괴사인자 알파
이동억제인자, 대식세포 콜로니 자극인자

특히 인터루킨-13은 결막 섬유아세포에 대해 섬유화 촉진 및 염증 촉진 작용을 가지며, 임상적으로 안정된 상태에서도 진행하는 결막 섬유화에 관여할 가능성이 있습니다.

눈물에서는 인터루킨-8, 기질 금속단백분해효소-8, 기질 금속단백분해효소-9, 미엘로퍼옥시다아제의 상승이 관찰되며, 이는 호중구 침윤에 기인하는 것으로 생각됩니다.

James 등(2021)은 점막유사천포창의 병태에 α6β4 인테그린의 β4 펩타이드 세포질 도메인에 대한 자가항체가 관여하며, 이환 조직에서 인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터루킨-12, 인터루킨-13, 인터루킨-17의 상승이 관찰된다고 보고했습니다¹⁾. JAK-STAT 경로가 이러한 사이토카인 신호에 관여하므로, 야누스 키나제 억제제에 의한 여러 염증 경로의 동시 억제가 치료 효과를 가져올 가능성이 시사되었습니다.

진행된 경우에는 잔세포 소실과 눈물샘관 폐쇄로 인해 눈물의 수성층과 뮤신층이 부족해집니다. 이러한 건조증과 상피하 섬유화 및 윤부줄기세포 파괴가 겹쳐 각막윤부줄기세포 결핍증과 안구 표면의 각질화로 이어집니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

야누스 키나제 억제제

야누스 키나제(JAK) 억제제는 점막 유사천포창의 병태에 관여하는 여러 사이토카인 신호 경로를 동시에 억제하는 새로운 치료 전략입니다¹⁾.

James 등(2021)은 여러 기존 치료(메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 리툭시맙, 시클로포스파미드 등)에 저항한 불응성 안점막 유사천포창 2예에 대해 야누스 키나제 1/3 억제제 토파시티닙(11mg 서방정/일)을 사용했습니다¹⁾. 두 증례 모두 8주 이내에 결막 염증의 현저한 개선을 보였고, 1예는 16개월 이상 토파시티닙 단독 요법으로 질병 활성 소실을 유지했습니다. 다른 1예는 비용 문제로 일시 중단 후 재발했지만, 재개로 다시 안정을 얻었습니다.

바리시티닙(야누스 키나제 1/2 억제제)도 불응성 안점막 유사천포창에 효과적인 사례가 보고되었습니다¹⁾. 토파시티닙과 바리시티닙에 공통적인 야누스 키나제 1 억제가 치료 효과의 핵심일 가능성이 지적되고 있습니다¹⁾.

비감염성 포도막염을 대상으로 한 토파시티닙(NCT03580343), 바리시티닙(NCT04088409), 필고티닙(NCT03207815)의 중재 시험이 진행 중입니다¹⁾.

눈물 바이오마커

눈물 속 인터루킨-8, 기질 금속단백분해효소-9, 미엘로퍼옥시다아제가 치료 반응 모니터링에 유용할 가능성이 있습니다. 전신 면역 요법에 의해 이러한 수치가 감소하는 것으로 보고되었습니다. 특히 미엘로퍼옥시다아제는 질병 활성의 정량적 마커로서 민감도와 특이도가 높은 것으로 간주됩니다.

배양 구강 점막 상피 이식

배양 구강 점막 상피 이식은 안구 유천포창을 포함한 각막 윤부 줄기세포 결핍증으로 인한 안구 표면 질환 치료에 효과가 입증되었습니다. 배양 점막 상피 시트 이식은 지속성 상피 결손에서 상피 복구와 안구 유착 진행 방지에도 유용합니다.

8. 참고 문헌

James H, Paley GL, Brasington R, Custer PL, Margolis TP, Paley MA.. Tofacitinib for refractory ocular mucous membrane pemphigoid. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101104. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101104. PMID:34007952; PMCID:PMC8111584.
Wang K, Seitzman G, Gonzales JA. Ocular cicatricial pemphigoid. Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):543-551. PMID: 30222656.
Branisteanu DC, Stoleriu G, Branisteanu DE, Boda D, Branisteanu CI, Maranduca MA, et al. Ocular cicatricial pemphigoid (Review). Exp Ther Med. 2020;20(4):3379-3382. PMID: 32905166.