육아종성 다발혈관염

육아종성 다발혈관염(GPA)은 ANCA 관련 혈관염 중 하나로, 기도, 신장, 혈관에 괴사성 육아종성 병변을 일으키는 전신 질환입니다.
환자의 50% 이상에서 안구 병변이 나타나며, 15%에서는 안구 증상이 첫 증상입니다.
공막염(약 50%)과 안와 병변(안구 돌출)이 가장 흔한 안구 증상입니다.
활동성 육아종성 다발혈관염에서는 c-ANCA(PR3-ANCA)가 높은 비율로 양성이지만, 국소형에서는 위음성에 주의해야 합니다.
표준 치료는 부신피질 스테로이드와 시클로포스파미드 병용에 의한 관해 유도입니다.
리툭시맙은 RAVE 시험에서 시클로포스파미드와 동등한 효과를 보였으며, 일본에서는 초발 및 고활동성 예에 보험 적용이 있습니다⁴⁾⁵⁾.
아바코판(C5a 수용체 길항제)은 스테로이드 감량 목적으로 일본에서 승인되었습니다⁷⁾.

1. 육아종성 다발혈관염(GPA)이란?

육아종성 다발혈관염(Granulomatosis with Polyangiitis; GPA)은 ANCA(항호중구 세포질 항체) 관련 혈관염 중 하나입니다. 기도의 괴사성 육아종, 전신 소혈관의 괴사성 혈관염, 국소 괴사성 사구체신염을 3징으로 합니다. 구칭은 베게너 육아종증(Wegener Granulomatosis)입니다. 1931년 Klinger가 처음 보고하고, 1936년 Wegener가 공식적으로 기술했습니다.

ANCA 관련 혈관염에는 육아종성 다발혈관염, 현미경적 다발혈관염(MPA), 호산구성 육아종성 다발혈관염(EGPA)의 3가지 질환이 포함되며, 육아종성 다발혈관염이 가장 흔합니다. 육아종성 다발혈관염은 신장 병변이 없는 국소형과 신장 병변이 있는 전신형으로 분류됩니다. 여성은 국소형이 발생하기 쉽습니다.

역학적으로 연간 발병률은 인구 100만 명당 약 8~~10예, 유병률은 10만 명당 약 3예입니다. 호발 연령은 30~~50대이며, 성별 차이는 없고, 백인에 많은 경향이 있습니다. 안구 병변은 환자의 50% 이상에서 나타나며, 15%에서는 안구 증상이 첫 증상입니다.

PR3-ANCA(c-ANCA)는 질병 활성도와 상관관계가 있으며, 환자의 80% 이상에서 양성으로 나타납니다. 포도막염 진료 가이드라인에서 GPA는 교원병/혈관염에 동반된 포도막염으로 분류되며, 안과 검진의 중요성이 강조됩니다³⁾.

면역억제 치료 도입 전 중앙 생존 기간은 5개월, 1년 사망률은 80% 이상이었습니다. 현재 표준 치료 도입 후 5년 생존율은 95%, 10년 생존율은 80%로 개선되었습니다¹⁾. 주요 사인은 호흡기 감염과 패혈증입니다.

Q 다발혈관염성 육아종증은 얼마나 흔한 질환인가요?

다발혈관염성 육아종증의 유병률은 인구 10만 명당 약 3명, 연간 발생률은 100만 명당 약 8~~10명으로 희귀 질환에 분류됩니다. 30~~50대에 호발하며 백인에서 더 흔한 경향이 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

전신 초발 증상으로 발열, 권태감, 체중 감소, 근육통이 흔합니다. 안구 증상으로는 안통, 복시, 시력 저하, 시야 결손, 충혈이 있습니다. 비염, 비출혈, 안장코 변형, 난청, 객혈, 호흡곤란, 관절통, 신경병증 등의 전신 증상을 동반하는 경우가 많습니다.

임상 소견 (안과적 소견)

전안부 및 안구 표면

공막염: 가장 흔한 안구 증상 중 하나로, 약 50%의 환자에서 발생합니다. 심부의 심한 통증, 충혈, 압통을 나타냅니다. 괴사성 공막염은 심각한 시력 장애를 초래할 수 있습니다.

상공막염: 비교적 흔하지만 경과는 경미하고 자가 제한적입니다.

주변부 궤양성 각막염(PUK): 각막 실질 침윤 및 각막 윤부로부터의 혈관 침범을 동반합니다. 각막 변연 궤양은 심각한 시력 장애를 유발할 수 있습니다.

결막염: 약 16%가 궤양성 또는 괴사성 결막염을 나타냅니다.

안와, 시신경 및 후안부

안와 병변: 안구 돌출이 가장 흔한 증상입니다. 복시, 부종, 유루를 동반합니다. 안구 돌출 증례의 20~50%에서 심각한 시력 상실이 발생합니다. 시신경 침범으로 동맥염성 허혈성 시신경병증(AION)이 발생할 수 있습니다.

시신경병증: 압박성 시신경병증(안와 육아종으로 인한) 또는 허혈성 시신경병증으로 나타납니다.

망막 및 맥락막 병변: 5~12%에서 발생합니다. 면화반, 망막내 출혈, 망막 혈관 폐쇄, 유리체 출혈, 신생혈관 녹내장이 발생할 수 있습니다.

포도막염: 드물게(약 3%) 발생합니다. 주로 전포도막염입니다. 괴사성 공막염의 이차적으로 나타나는 경우가 많습니다.

눈꺼풀 병변: ‘노란 눈꺼풀 징후’(황색종 같은 변색)는 다발혈관염성 육아종증의 특징적인 소견입니다.

임상 소견 (전신 소견)

상기도: 최대 85%에서 나타나며, 81%에서 이비인후과적 소견이 첫 증상입니다. 치료 저항성 만성 부비동염과 안장코 변형(비중격/연골 파괴)이 특징적입니다.
폐: 대부분의 환자가 결국 발병합니다. 결절, 공동, 침윤 음영을 보입니다.
신장: 75%에서 사구체신염이 발생합니다. 77%가 2년 이내에 사구체 질환을 발병합니다.
근골격계: 약 60%에서 관절통과 피로감을 보입니다.
중추신경계: 신경 증상은 20~50%에서 나타나며, 중추신경계 직접 침범은 약 10%에서 관찰됩니다²⁾.

Q 다발혈관염성 육아종증에서 가장 흔한 안 증상은 무엇인가요?

공막염이 가장 흔한 안 증상이며, 약 50%의 환자에서 발생합니다. 안와 병변에서는 안구돌출이 가장 흔하게 나타납니다. 안구돌출을 동반한 증례의 20~50%에서 심각한 시력 상실이 발생할 수 있습니다.

Q GPA에서 포도막염은 얼마나 자주 발생하나요?

포도막염은 GPA 안 병변 중에서는 드물며, 약 3%에서 나타납니다. 대부분 괴사성 공막염이나 안와 염증에 속발하는 전포도막염으로 나타납니다. 포도막염 진료 가이드라인에서는 GPA를 교원병/혈관염에 동반된 포도막염으로 분류하고 있습니다³⁾.

3. 원인 및 위험 요인

다발혈관염성 육아종증의 원인은 알려져 있지 않으며 자가면역 질환으로 간주됩니다. PR3-ANCA(c-ANCA) 및 MPO-ANCA(p-ANCA)에 대한 자가항체 생성이 발병에 중심적인 역할을 합니다.

황색포도상구균에 의한 분자모방이 PR3-ANCA 발생으로 이어지는 것으로 생각되며, 비강 내 포도상구균 보균이 재발 위험을 높입니다. 환경 요인으로 먼지, 실리카 노출, 흡연, 화학 물질 노출이 관련되며, 추운 기후에서 더 흔합니다. 약물(히드랄라진, 프로필티오우라실, 레바미솔, 페니토인, 설파살라진, 항갑상선제, 알로푸리놀 등)과의 연관성도 보고되었습니다.

4. 진단 및 검사 방법

ANCA 검사

다발혈관염성 육아종증 진단에서 ANCA 검사는 중심적인 역할을 합니다. ANCA 관련 혈관염 진료 지침(2017년)에서는 PR3-ANCA 정량을 통한 활동성 평가 및 재발 예측이 권장됩니다⁵⁾.

검사	특징
c-ANCA (PR3-ANCA)	활동성 다발혈관염성 육아종증 환자의 90%에서 양성. 국소형에서는 40%가 음성일 수 있음.
PR3-ANCA 정량	질병 활동성과 상관관계. 80%에서 양성. 재발 예측에 유용⁵⁾.
c-ANCA 메타분석	통합 민감도 66%, 특이도 98% (다른 메타분석에서는 민감도 91%, 특이도 99%)¹⁾.

참고 검사 소견으로 백혈구 증가, CRP 상승, BUN 상승, 혈청 크레아티닌 상승이 관찰됩니다.

진단 기준

주요 분류 기준은 다음과 같습니다.

ACR 1990년 분류 기준: 비강/구강 염증, 흉부 X선 이상, 요침사 이상, 생검에서 육아종성 염증의 4가지 기준 중 2개 이상 충족 시 민감도 88%, 특이도 92%입니다.
ACR/EULAR 2022년 분류 기준: 9개 항목 척도를 사용하며, 5점 이상이면 다발혈관염성 육아종증으로 분류합니다⁸⁾.
일본 진단 기준(후생노동성 연구반 2017): 주요 증상(상기도, 폐, 신장, 혈관염 증상), 주요 조직 소견, 주요 검사 소견(PR3-ANCA 양성)을 조합하여 진단합니다⁵⁾.

생검 소견

폐 생검: 실질 괴사(호중구성 미세농양)와 육아종성 염증이 특징적입니다.
신장 생검: 면역글로불린 침착을 동반하지 않는(면역복합체 결핍) 초승달 모양 형성을 동반한 국소 분절성 괴사성 사구체신염.
안와 생검: 지방 괴사, 지질 탐식 대식세포, 거대 세포가 관찰될 수 있으나 명백한 괴사성 혈관염이 없는 경우가 있어 진단이 어려울 수 있습니다.

영상 검사

흉부 CT: 결절/종괴(40~70%), 공동 형성(2cm 초과 결절의 22%), 간유리 음영.
PET/CT: 활동성 병변 검출 및 악성 종양이나 감염과의 감별에 유용합니다. 민감도 90%, 특이도 81%.
안와 MRI: T2 저신호(섬유화 육아종의 특징), 조영 증강. 포도막염 선별검사로 안과 평가도 권장됩니다³⁾.

감별 진단

유육종증, 다른 혈관염 증후군, IgG4 관련 질환, 악성 림프종, 감염성 질환과의 감별이 중요합니다.

Q ANCA가 음성이어도 다발혈관염성 육아종증의 가능성이 있습니까?

음성이어도 다발혈관염성 육아종증을 배제할 수 없습니다. 국한형 다발혈관염성 육아종증에서는 c-ANCA 음성 비율이 약 40%에 달합니다. ANCA가 음성인 경우에도 임상 증상, 영상 소견, 생검 소견을 종합하여 진단해야 합니다.

5. 표준 치료법

관해 유도 요법

부신피질 스테로이드와 시클로포스파미드(CYC) 병용이 표준 관해 유도 요법입니다 ⁵⁾.

스테로이드: 프레드니솔론 1 mg/kg/일(최대 60 mg)로 시작, 관해 후 점감
시클로포스파미드(CYC) 정맥주사: 15 mg/kg을 2주마다 ×3회, 이후 3주마다(CYCLOPS 시험 프로토콜) ⁶⁾

리툭시맙

항CD20 단일클론항체 리툭시맙은 CYC와 동등한 치료 효과를 보입니다. RAVE 시험(Stone 2010)에서 375 mg/m² 주 1회 ×4회 투여가 CYC와 동등한 관해 유도 효과를 보였습니다 ⁴⁾. 일본에서는 초발례, 질병 활성도가 높은 환자, 기존 치료 무효례에 보험 적용이 있습니다 ⁵⁾.

관해 유지 요법

아자티오프린: 2 mg/kg/일. CYC에서 전환 시 사용
메토트렉세이트: 15~25 mg/주(신기능 정상인 경우)
리툭시맙 유지 요법: 500 mg을 6개월마다(MAINRITSAN 시험에서 유효성 확인) ⁶⁾

약물 비교

약물	주요 용도	비고
부신피질 스테로이드 + CYC	표준 관해 유도	1차 선택 조합
리툭시맙	고활동성, 기존 치료 무효, 재발	CYC와 동등한 효과. 일본 보험 적용⁴⁾⁵⁾
아자티오프린, MTX	관해 유지	보조 면역억제제
아바코판 (Tavneos®)	스테로이드 감량 목적	C5a 수용체 길항제. 일본 승인 완료⁷⁾

안과 치료

포도막염: 린데론 점안액 0.1% 1일 4~6회 + 산동제 (미드린 P) ³⁾
괴사성 공막염: 스테로이드 전신 투여 (PSL 1mg/kg/일) + 사이클로스포린 3~5mg/kg/일 장기 유지
주변부 각막 궤양 (PUK): 스테로이드 신중 사용 (천공 위험). 양막 이식, 공막 패치 이식, 표층 각막 이식 고려
안와 병변: 안와 감압술 (중증 안구 돌출 또는 압박성 시신경병증에 대해)

수술 치료

중증 통증이나 안구 돌출을 동반한 안와 병변에는 안와 감압술이 고려됩니다.

Q 다발혈관염성 육아종증 치료로 관해된 후에도 재발할 가능성이 있습니까?

다발혈관염성 육아종증은 관해와 재발을 반복하는 경과가 전형적입니다. 전신 증상이 관해되어도 안구 후유증 (시신경병증, 괴사성 공막염, 각막 변연 궤양)이 남을 수 있습니다. PR3-ANCA의 재상승이 재발을 예측하는 신호가 되므로 정기적인 검사가 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

다발혈관염성 육아종증의 발병에는 호중구의 비정상적 활성화와 자가항체 생성이 중심적인 역할을 합니다. PR3-ANCA 및 MPO-ANCA에 대한 자가항체 생성이 핵심이며, CD4+ T 세포에 의한 IL-17 및 IL-23 생성이 장기 손상 (특히 신장)에 기여합니다. 황색포도상구균의 분자 모방이 PR3-ANCA 생성을 촉진하고, B 세포 및 T 세포의 초항원 자극이 더해지는 것으로 생각됩니다.

병리학적으로 혈관염, 육아종성 염증(거대세포 동반 유무), 조직 괴사의 3징후가 특징적입니다. 호중구성 미세농양에서 육아종이 형성되고 최종적으로 괴사로 진행됩니다. 육아종은 결핵, 사르코이드증과 달리 경계가 불명확하고 림프구, 형질세포, 수지상세포로 둘러싸인 거대세포가 관찰됩니다. 신장 병변은 면역글로불린 침착을 동반하지 않는 괴사성 초승달 모양 사구체신염(면역복합체 결핍형)으로 나타납니다.

조직학적 특징으로 호중구 침윤을 동반한 괴사성 육아종성 병변이 관찰되며, 육아종성 병변, 괴사 병변, 혈관염 병변이 혼재합니다. 안와 생검에서는 지방 괴사, 지질 탐식 대식세포, 거대세포가 확인되지만, 안과 영역의 조직 검사에서 적절한 병리조직 소견을 검출하는 것은 종종 어렵습니다.

공막과 안와 조직은 결합조직이 풍부하여 육아종성 혈관염의 표적이 되기 쉽습니다. PR3-ANCA는 혈관 내피세포를 직접 손상시켜 공막 및 각막 윤부의 혈관 괴사로 이어집니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

아바코판 (C5a 수용체 길항제)

아바코판(타브네오스®)은 2022년 일본에서 ANCA 관련 혈관염의 스테로이드 감량 요법으로 승인되었습니다. ADVOCATE 시험에서 아바코판군은 프레드니솔론군과 비교하여 비열등한 관해 유도율을 보이면서 스테로이드 관련 부작용을 감소시켰습니다⁷⁾. 안구 합병증에 대한 구체적인 영향 데이터는 향후 과제입니다.

방사선 치료 (표준 치료 불응 사례)

Wei 등(2021)은 스테로이드 및 사이클로포스파미드 치료에 불응한 눈꺼풀 다발혈관염성 육아종증 1례에 대해 9MeV 전자선 30Gy/15분할 방사선 치료를 시행하여 완전 관해를 얻었다고 보고했습니다¹⁾. 방사선 치료는 표준 치료는 아니지만 소수 사례에서 유효성이 입증되었습니다.

인플릭시맙

종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제인 인플릭시맙은 괴사성 공막염을 동반한 다발혈관염성 육아종증 사례에서 개선 보고가 있지만, 현재로서는 임상 연구 단계에 있습니다.

COVID-19 감염과의 연관성

COVID-19 감염 후 다발혈관염성 육아종증이 새로 발병한 사례가 여러 건 보고되었으며, 13례에 대한 리뷰가 발표되었습니다. SARS-CoV-2 감염으로 인해 ANCA 양성률이 상승(일반 인구의 양성률 0.9%에 비해 COVID-19 환자에서 유의하게 높음)하는 것으로 보고되었습니다. SARS-CoV-2 감염에 의한 염증 매개체 상승이 호중구 프라이밍과 ANCA 유도 탈과립을 촉진할 가능성이 제시되었지만, 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다.

8. 참고문헌

Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.