갑상선 질환과 눈(그레이브스병, 하시모토병)(Thyroid-Disease-and-Eye-Manifestations)

갑상선안병증은 TSH 수용체 항체에 의해 매개되는 자가면역 안와 질환으로, 그레이브스병 환자의 25~50%에서 동반됩니다.
갑상선 기능이 정상인 유사이드 안병증(euthyroid ophthalmopathy)으로 발병하기도 합니다.
임상 증상은 눈꺼풀 증상, 안구돌출, 복시, 시력 장애의 네 가지로 크게 나뉩니다.
하직근과 내직근이 주로 침범되어 상하사시와 내사시가 발생하기 쉽습니다.
활동기에는 스테로이드 펄스 요법(메틸프레드니솔론)이 일차 선택입니다.
수술은 비활동기에 시행하는 것이 원칙이며, 안와감압술 → 사시 수술 → 눈꺼풀 수술 순서로 시행합니다.
압박시신경병증은 안와감압술의 응급 적응증입니다.

1. 갑상선안병증이란?

갑상선안병증(Thyroid Eye Disease: TED)은 갑상선 관련 자가항체가 안와 조직에 작용하여 발생하는 자가면역 안와 질환입니다. 갑상선 관련 안병증(TAO) 또는 그레이브스안병증(GO)이라고도 합니다.

갑상샘눈병증은 갑상샘기능항진증(그레이브스병)과 동반되어 발생하거나 갑상샘 기능이 완전히 정상인 갑상샘기능정상눈병증으로 발생할 수 있습니다. 갑상샘눈병증은 기본적으로 갑상샘 호르몬과 무관하게 진행되며, 갑상샘 관련 자가항체가 관여하는 자가면역 질환 중 하나입니다.

역학

갑상샘눈병증의 유병률은 여성에서 연간 10만 명당 16명, 남성에서 연간 10만 명당 2.9명으로 보고됩니다⁶⁾. 그레이브스병 환자의 25~~50%에서 눈병증이 동반됩니다⁵⁾. 호발 연령은 40~~50세와 60~70세의 이봉성 분포를 보입니다⁶⁾. 흡연은 발병과 중증화의 주요 위험 인자이며¹²⁾, 금연 교육이 치료의 기본이 됩니다.

하시모토병(만성 갑상샘염)에서도 눈 증상이 나타날 수 있지만, 대부분 갑상샘기능정상눈병증으로 발현합니다. 갑상샘 관련 자가항체(항TPO 항체, 항TG 항체)가 안와 조직에 영향을 미치는 기전은 그레이브스눈병증과 공통된 부분이 있습니다.

EUGOGO 중증도 분류

EUGOGO 가이드라인 2021¹⁾에서는 갑상샘눈병증을 다음 세 단계로 분류합니다.

중증도	주요 특징	치료 방침
경증	눈꺼풀 부종, 눈꺼풀 후퇴, 경미한 안구돌출(<3mm), 복시 없음	경과 관찰, 대증 요법, 셀레늄 보충
중등증~중증	안구돌출(≥3mm), 복시(간헐적 또는 지속적), 눈꺼풀 후퇴(≥2mm), 각막 장애	스테로이드 펄스 요법, 안와 방사선 치료
시력을 위협하는 갑상샘눈병증 (DON)	압박시신경병증 또는 중증 각막 장애	응급 안와감압술/스테로이드

Q 갑상샘 수치가 정상이어도 눈 증상이 나타날 수 있나요?

있습니다. 갑상샘 기능 정상 안병증(euthyroid ophthalmopathy)으로, 갑상샘 기능이 정상인 상태에서도 눈병증이 발생할 수 있습니다. 갑상샘 관련 자가항체가 안와 조직에 직접 작용하기 때문에 갑상샘 호르몬 수치와 독립적으로 눈 증상이 나타납니다. 갑상샘눈병증 진단에는 혈액 검사를 통한 자가항체 확인과 안와 영상 검사가 중요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 2. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

만성 중등도-중증 갑상샘눈병증 환자의 외안부 컬러 사진. (A) 위아래 눈꺼풀 후퇴, 위눈꺼풀 가쪽 플레어 및 중등도의 눈주위 지방 돌출이 보이고, (B) 턱을 든 자세(벌레 눈 시야)에서 양안의 안구 돌출이 명확히 관찰됩니다. 이는 본문 “2. 주요 증상과 임상 소견” 항목에서 다루는 눈꺼풀 후퇴와 안구 돌출에 해당합니다.

임상 증상은 크게 눈꺼풀 증상, 안구 돌출, 복시, 시력 장애의 네 가지로 분류됩니다. 젊은 환자에서는 안구 돌출이, 고령자에서는 안구 운동 장애와 복시가 발생하기 쉽습니다.

눈꺼풀 증상

위눈꺼풀 후퇴: 가장 빈도가 높은 징후. 뮐러근의 교감신경 항진 또는 올림근의 섬유화에 의함.

눈꺼풀 지연(lid lag): 아래쪽을 볼 때 위눈꺼풀이 늦게 따라옴.

눈꺼풀 부종: 눈꺼풀의 부종 및 지방 증식에 의한 부기. 염증성인 경우 스테로이드 국소 주사가 효과적입니다.

안구 돌출

헤르텔 안구돌출계로 측정. 정상값은 18mm 미만이며, 갑상샘눈병증 환자에서는 종종 21mm를 초과합니다.

안와 내 지방 조직의 증식과 외안근 비대로 인해 안구가 앞으로 밀려납니다.

좌우 차이(2mm 이상)가 진단의 단서가 됩니다.

복시 및 안구 운동 장애

하직근과 내직근이 주로 침범되어 상하 사시와 내사시가 발생하기 쉽습니다.

외안근의 구축성 변화(힘줄 부착부는 보존)가 특징이며 CT로 확인할 수 있습니다.

사시 수술은 비염증기에 시행하는 것이 기본입니다.

시력 장애

각막 장애: 토안 및 노출성 각막염으로 인한 시력 저하.

압박성 시신경병증(DON): 비대해진 외안근에 의한 안와 내압 상승으로 시신경이 압박됩니다. 환자의 약 5%에서 발생하며⁵⁾, 응급 중재가 필요합니다.

급격한 시력 저하, 색각 이상, 시야 장애가 경고 신호입니다.

초기 증상부터 중증화까지의 경과

초기에는 건조감, 자극감, 눈물, 눈부심 등 안구건조증과 유사한 증상이 선행할 수 있습니다. 이후 눈꺼풀 부종, 안구 돌출, 복시 등이 나타납니다. 중증화되면 각막 노출 또는 압박성 시신경병증이 발생하여 응급 치료가 필요합니다.

Rundle 곡선¹⁴⁾이 보여주듯, 갑상샘 안병증은 활동기(염증기)와 비활동기(섬유화·안정기)의 이단계 경과를 따릅니다. 활동기는 보통 1~3년 지속된 후 자연히 안정화되지만, 적절한 치료로 염증을 조기에 조절하는 것이 중요합니다.

Q 눈이 튀어나온 느낌이 드는데 갑상샘과 관련이 있나요?

안구 돌출은 갑상샘 안병증의 주요 증상 중 하나입니다. 안와 내 지방 조직과 외안근이 비대해져 안구가 앞으로 밀려납니다. 특히 그레이브스병 환자에서 안구 돌출을 자각한 경우 신속히 안과 평가가 필요합니다. Hertel 안구돌출계로 측정하고 CT 또는 MRI로 안와 상태를 확인합니다.

3. 원인과 위험 요인

자가면역 기전

안와 내 구후 조직의 섬유아세포에는 TSH 수용체가 발현되어 있습니다. 이 TSH 수용체가 항원이 되어 안와 조직에 림프구 침윤을 촉진하고, 대식세포를 활성화시키며, 국소 사이토카인 네트워크를 통해 염증 반응을 활성화합니다.

면역 세포(주로 CD4+/CD8+ T 세포)의 안와 조직 침윤이 촉발 요인이 되어 다음과 같은 캐스케이드가 진행됩니다⁸⁾¹⁶⁾:

TSH 수용체 항체 → 안와 섬유아세포 활성화
염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β) 방출
글리코사미노글리칸(히알루론산) 과잉 합성 → 조직 부종
섬유아세포의 지방세포 및 근섬유아세포로 분화 → 안와 지방 팽창 및 외안근 섬유화
안와 내압 상승 → 안구 돌출 및 시신경 압박

IGF-1 수용체(IGF-1R)와 TSH 수용체가 수용체 복합체를 형성하여 신호 전달을 증폭시키는 것으로 밝혀졌으며⁴⁾, 이는 후술할 테프로투무맙의 치료 표적이 됩니다.

위험 인자

흡연: 가장 강력한 수정 가능 인자입니다. 갑상샘안병증의 발병 위험, 진행 위험 및 치료 저항성을 유의하게 증가시킵니다¹²⁾. 금연은 치료 효과 개선에 직접적으로 연결됩니다.
방사성 요오드(RAI) 치료 후: 특히 스테로이드 커버 없이 시행한 경우 안병증 악화 위험이 있습니다¹⁾.
갑상샘 기능 불안정(저하증과 항진증의 급격한 변동)
고령 및 남성(중증화 경향)
높은 갑상선 자극 호르몬 수용체 항체(TRAb) 수치

Q 흡연은 갑상선 안병증에 어떤 영향을 미치나요?

흡연은 갑상선 안병증의 가장 강력한 위험 인자입니다. 흡연은 발병 위험과 중증도를 증가시키고, 스테로이드 등의 치료 효과를 감소시킵니다. 방사성 요오드 치료 후 안병증 악화 위험도 흡연자에서 더 높습니다. 금연은 치료 효과를 개선하는 것으로 나타났으며, 환자에게 금연을 권고하는 것은 치료의 중요한 부분입니다.

4. 진단 및 검사 방법

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 4. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

(A) 좌안 우세의 비대칭 안구 돌출을 보이는 외안 사진, (B) 안와 관상 CT에서 좌안 우세의 직근군 비후(근복 비대, 건부 보존 패턴), (C) 동일 CT의 시상 단면. 직근의 건 부착부가 보존되는 소견은 IgG4 관련 질환이나 안와 근염과의 감별에 중요합니다. 이는 본문 “4. 진단 및 검사 방법” 항목에서 다루는 외안근 비대의 CT 평가에 해당합니다.

진단의 기본

임상 진단이 기본입니다. 눈꺼풀 후퇴, 안구 돌출, 복시의 존재와 갑상선 질환 병력의 조합으로 진단됩니다. 중요한 주의 사항으로, 갑상선 안병증을 확진하기 위해서는 외안근의 비대와 염증이 안구 위치 및 안구 운동 제한과 상관관계가 있어야 합니다.

혈액 검사

갑상선 기능: Free T4, Free T3, TSH
TSH 수용체 항체(TRAb, TSAb): 그레이브스병에서 상승. 안병증 활동성과도 상관관계가 있습니다.
항TPO 항체(TPOAb) 및 항TG 항체(TgAb): 하시모토병에서 양성일 수 있습니다.

영상 검사

CT: 외안근의 비대를 확인(건 부착부가 보존되는 점이 특징이며 감별에 중요). 안와 바닥 및 골 구조 평가에도 유용합니다.
MRI: T1 강조 영상에서 외안근의 형태를, STIR(short-TI inversion recovery) 법으로 염증의 유무를 평가합니다. STIR 법은 조영제 없이 염증 부위를 고신호 영역으로 나타낼 수 있어 갑상선 안병증의 활동성 평가에 유용합니다.
B-스캔 초음파: 외안근 비대와 음향 반사 패턴 평가

압박성 시신경병증 평가

RAPD(상대구심성동공운동장애) 양성: 동공광반사의 좌우 차이로 검출
CFF(임계 깜빡임 주파수) 감소: 시기능 장애의 조기 지표
시야 검사: 중심암점 및 중심주위암점
색각 검사: 시신경 장애로 인한 색각 저하

CAS(임상 활동성 점수)

Mourits 등이 제안한 CAS⁹⁾는 갑상샘눈병증의 활동성을 객관적으로 평가하는 지표로 널리 사용됩니다.

CAS 평가 항목	점수
자발적 안통 또는 안구 후부 압박감	1점
안구 운동 시 통증	1점
눈꺼풀 발적	1점
결막 충혈 (미만성)	1점
눈꺼풀 부종	1점
구결막 부종	1점
눈물언덕 및 반월주름 염증	1점

Mourits 등의 원보에서는 활동 점수 3점 이상인 증례에서 항염증 치료에 대한 좋은 반응이 나타나 치료 선택에 유용한 것으로 보고되었다⁹⁾.

감별 진단

안와 종양 (림프종, 전이성 종양)
안와 봉와직염
IgG4 관련 안질환
특발성 안와 염증 (안와 근염)
경동맥 해면정맥동루

Q 갑상샘눈병증의 활동기를 어떻게 판정하나요?

CAS(Clinical Activity Score)로 평가합니다. 안구 통증, 안구 운동 시 통증, 눈꺼풀 발적, 결막 충혈, 눈꺼풀 부종, 결막 부종, 눈물언덕 염증의 7개 항목을 점수화하여 7점 중 3점 이상이면 활동기로 판정합니다. 활동기 판정은 스테로이드 펄스 요법 등의 면역억제 치료 적응을 결정하는 데 중요합니다. MRI의 STIR 기법으로 안와 염증 활동성을 영상으로 확인하는 것도 유용합니다.

5. 표준 치료법

전제: 갑상샘 기능 정상화

갑상샘 기능 항진증이 있는 경우 갑상샘 호르몬의 정상화가 필수 전제 조건입니다. 티아마졸(MMI) 등의 항갑상샘제로 갑상샘 기능을 정상화합니다. 단, 갑상샘 치료가 눈병증 자체를 직접 개선하는 것은 아니며, 눈병증 치료는 병행하여 진행합니다.

방사성 요오드(RAI) 치료는 눈병증을 악화시킬 위험이 있으므로 중등증 이상의 활동기 눈병증 환자에게는 신중히 시행하며, 시행할 경우 스테로이드 커버를 고려합니다¹⁾.

중증도별 치료 방침

중증도	활동기 (CAS ≥3)	비활동기 (CAS <3)
경증	셀렌 보충, 대증 요법	경과 관찰, 대증 요법
중등증~중증	스테로이드 펄스 요법 (1차 선택) ± 안와 방사선	수술 (안와 감압술 → 사시 수술 → 눈꺼풀 수술)
DON (압박시신경병증)	응급 안와감압술 + 스테로이드	안와감압술

경증 질환의 치료

셀레늄 보충 요법: 셀레노메티오닌 100μg을 하루 두 번, 6개월간 투여하는 것이 경증 갑상샘눈병증의 진행 억제에 효과적임이 RCT(Marcocci 2011 NEJM)에서 입증되었습니다¹³⁾. EUGOGO 가이드라인 2021¹⁾에서는 경증 사례에 사용을 권장합니다.

대증 요법: 인공눈물 및 윤활 안연고로 각막 보호, 착색 렌즈로 눈부심 대처, 프리즘 렌즈로 복시 교정 등.

금연 지도: 필수.

중등증~중증(활동기)의 치료

1차 선택: 스테로이드 펄스 요법

Kahaly 등의 RCT에서 메틸프레드니솔론 0.5g을 주 1회 6주, 이후 0.25g을 주 1회 6주 정맥 투여하는 군(누적 4.5g)이 경구 프레드니솔론 감량 요법보다 효과적이고 내약성이 우수했습니다¹¹⁾.

염증기에는 메틸프레드니솔론 1g×3일을 1코스로 하는 펄스 요법도 사용됩니다.

2차 선택: 안와 방사선 조사

1회 2Gy를 주 5회, 2주간(총 20Gy) 조사합니다. 스테로이드와 병용 시 상승 효과를 기대할 수 있습니다⁷⁾. 복시 및 안구 운동 장애에 효과가 높습니다. 젊은 환자(35세 미만)나 당뇨병·고혈압 합병증 환자는 조사를 신중히 고려합니다.

기타 면역 요법

리툭시맙(항CD20 항체): 난치성 활동기 중등증~중증 사례에서 질환 활동성 감소가 보고되었습니다¹⁰⁾
Tocilizumab (IL-6 억제제): 난치성 증례에서 사용이 고려됨 ¹⁷⁾

눈꺼풀 증상의 치료

염증성 상안검 부종 및 상안검 후퇴에 대해 Triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 1 앰플)의 국소 주사가 효과적입니다.

비활동기의 수술적 치료

수술은 염증이 충분히 가라앉은 비활동기에 시행하는 것이 기본 원칙입니다. 시행 순서가 중요하며, 다음 순서를 따릅니다 ¹⁵⁾:

안와 감압술 (안구 돌출 교정 및 시신경 감압)
사시 수술 (복시 교정) — 안와 감압술 후 사시가 변할 수 있으므로 순서를 지킵니다.
눈꺼풀 수술 (눈꺼풀 후퇴 교정) — 마지막에 시행하여 상안검과 하안검의 균형을 맞춥니다.

안와 감압술 ¹⁸⁾: 안와 내벽, 하벽, 외벽의 일부를 제거하여 안와 용적을 확장함으로써 안구 돌출과 시신경 압박을 완화합니다. 내시경을 이용한 최소 침습적 접근법이 널리 보급되어 있습니다.

압박성 시신경병증 (응급 대응)

압박성 시신경병증이 심한 경우 안와 감압술이 응급 적응증이 됩니다. 염증기에는 먼저 스테로이드 펄스 요법을 시행하고, 효과가 없거나 응급도가 높은 경우 신속히 안와 감압술을 시행합니다.

시기능 예후는 적절한 시기에 중재가 이루어지면 양호합니다. 그러나 압박성 시신경병증으로 발병한 갑상샘 안병증에서는 시기능 예후가 좋지 않을 수 있으므로 조기 발견 및 조기 치료가 중요합니다 ¹⁵⁾.

Q 갑상샘 안병증의 수술은 언제 하는 것이 좋습니까?

수술은 염증이 가라앉은 비활동기에 시행하는 것이 원칙입니다. 순서는 ① 안와 감압술 → ② 사시 수술 → ③ 눈꺼풀 수술의 단계적 시행이 기본입니다. 순서를 지키면 이전 수술이 이후 수술 결과에 영향을 미치는 것(안와 감압 후 사시 변화 등)을 방지할 수 있습니다. 단, 압박성 시신경병증은 응급 수술 적응증이며, 활동기·비활동기를 불문하고 신속히 안와 감압술을 시행합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

TSH 수용체를 중심으로 한 자가면역 캐스케이드

안와 내 구후 조직의 섬유아세포에는 TSH 수용체가 발현되어 있으며, 이는 자가면역 반응의 표적이 됩니다. 그레이브스병 환자에서 생성되는 TSH 수용체 항체(TRAb)는 갑상선뿐만 아니라 안와 섬유아세포의 TSH 수용체에도 결합하여 안와 국소에서 염증 캐스케이드를 시작합니다⁸⁾.

발병 기전은 다음 단계로 진행됩니다:

항원 제시와 자가항체 생성: 활성화된 T 세포가 TSH 수용체를 인식합니다. B 세포가 TRAb 및 TSAb를 생성합니다.
안와 섬유아세포의 활성화: TRAb가 안와 섬유아세포의 TSH 수용체에 결합 → 세포 내 신호 전달 활성화
IGF-1R 경로의 증폭⁴⁾: TSH 수용체와 IGF-1 수용체(IGF-1R)가 수용체 복합체를 형성하여 신호를 증폭합니다. 테프로투무맙은 이 IGF-1R을 차단하여 안병증을 개선합니다.
염증성 사이토카인 방출: TNF-α, IL-6, IL-1β 등의 염증성 사이토카인이 안와 국소에서 방출되어 혈관 투과성 증가, 부종 형성, 면역 세포의 추가 침윤을 유발합니다¹⁶⁾.
글리코사미노글리칸(히알루론산)의 과잉 합성: 자극받은 안와 섬유아세포가 히알루론산 등의 글리코사미노글리칸을 과잉 합성하여 안와 조직의 액체 저류와 종창을 초래합니다.
지방세포로의 분화: 섬유아세포가 지방세포로 분화(adipogenesis)하여 안와 지방 용적이 증가합니다.
외안근의 변화: 외안근에 림프구, 형질세포, 대식세포가 침윤하여 부종, 근섬유 사이의 글리코사미노글리칸 침착을 초래합니다. 염증기 후반~비활동기에는 섬유화가 진행되어 근육의 가동성이 저하됩니다.

안와 내압 상승과 안구 돌출의 기전

안와 지방의 증식과 외안근의 비대가 안와 내용적을 증가시켜 고정된 골성 안와(안와 용적 약 30mL) 내의 압력이 상승합니다. 이 안와 내압 상승이 안구를 전방으로 밀어내고(안구 돌출), 정맥 울혈 → 시신경 압박(안와첨 증후군)으로 진행될 수 있습니다.

안와 첨부에서의 시신경 압박은 압박성 시신경병증의 주요 기전이며, CT에서는 안와 첨부에서 외안근의 집적(apical crowding)으로 확인할 수 있습니다.

Rundle 곡선과 병기 전이

Rundle 곡선¹⁴⁾은 갑상샘 안병증의 자연 경과를 도식화한 모델로, 활동기(염증기)와 비활동기(안정/섬유화기)의 이단계 경과를 보여줍니다. 활동기는 대략 1~3년 지속되며, 이후 질환 활동성은 감소하여 안정화됩니다. 그러나 비활동기로 전환되어도 안구 돌출, 복시, 안검 후퇴 등의 형태적 변화는 잔존하는 경우가 많으며, 이 시기에 수술적 교정이 고려됩니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

테프로투무맙 (IGF-1R 억제제)

테프로투무맙 (TEPEZZA®)은 IGF-1R을 표적으로 하는 인간화 단클론항체로, 2020년 미국 FDA가 중등증~중증 활동성 갑상샘안병증에 대해 승인했습니다²⁾³⁾.

투여 프로토콜은 첫 투여 3mg/kg, 두 번째 10mg/kg, 세 번째 이후 20mg/kg(최대)을 3주 간격으로 총 8회 정맥 주입합니다.

5건의 RCT, 총 411명을 대상으로 한 메타분석(Cong et al. 2024)⁴⁾에서 테프로투무맙군은 위약군에 비해:

안구돌출(proptosis)의 유의한 개선
복시 개선 (복시 반응률의 유의한 증가)
CAS 점수의 유의한 감소
중대한 이상반응 발생률은 위약과 유의한 차이 없음

주요 이상반응으로 청각장애(고음역 청력 저하), 고혈당, 근육 경련에 주의가 필요합니다⁴⁾.

ATA(미국갑상선학회)와 ETA(유럽갑상선학회)의 공동 입장문에서는 활동성 중등증~중증 TED에 대해 권장하고 있습니다.

기타 생물학적 제제

리툭시맙 (항CD20 항체): B세포를 표적으로 하며, 일부 RCT에서 갑상샘안병증의 활동성 감소가 보고되었습니다¹⁰⁾
토실리주맙 (IL-6 억제제): 불응성 사례의 증례 보고 및 소규모 연구에서 안병증 활동성 개선이 나타났으며, 향후 임상시험이 기대됩니다¹⁷⁾

8. 참고문헌

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