甲狀腺疾病與眼（葛瑞夫茲病、橋本病）（Thyroid-Disease-and-Eye-Manifestations）

1. 什麼是甲狀腺眼症？

甲狀腺眼症（Thyroid Eye Disease: TED）是一種由甲狀腺相關自體抗體作用於眼窩組織引起的自體免疫性眼窩疾病。也稱為甲狀腺相關眼病（TAO）或葛瑞夫茲眼症（GO）。

甲狀腺眼病變可伴隨甲狀腺功能亢進症（葛瑞夫茲病）發生，也可在甲狀腺功能完全正常的情況下作為甲狀腺功能正常眼病變發生。甲狀腺眼病變基本上獨立於甲狀腺激素進展，是與甲狀腺相關自體抗體有關的自體免疫疾病之一。

流行病學

甲狀腺眼病變的盛行率報告為女性每年16/10萬人，男性每年2.9/10萬人⁶⁾。葛瑞夫茲病患者中25%～50%合併眼病變⁵⁾。好發年齡呈雙峰分佈，分別為40～50歲和60～70歲⁶⁾。吸菸是發病和重症化的主要危險因子¹²⁾，戒菸指導是治療的基礎。

橋本病（慢性甲狀腺炎）也可能出現眼部症狀，但多數表現為甲狀腺功能正常眼病變。甲狀腺相關自體抗體（抗TPO抗體、抗TG抗體）影響眼眶組織的機制與葛瑞夫茲眼病變有共同之處。

EUGOGO嚴重度分級

EUGOGO指引2021¹⁾將甲狀腺眼病變分為以下三個階段。

嚴重度	主要特徵	治療策略
輕度	眼瞼腫脹、眼瞼退縮、輕度眼球突出（<3mm），無複視	觀察、症狀治療、補充硒
中度至重度	眼球突出（≥3mm）、複視（間歇性或持續性）、眼瞼退縮（≥2mm）、角膜受累	類固醇脈衝療法、眼眶放射治療
威脅視力的甲狀腺眼病變（DON）	壓迫性視神經病變或嚴重角膜病變	緊急眼眶減壓術/類固醇

Q 甲狀腺功能正常時也會出現眼部症狀嗎？

會的。作為甲狀腺功能正常眼病，即使在甲狀腺功能正常的情況下也可能發生眼病變。由於甲狀腺相關自體抗體直接作用於眼眶組織，眼部症狀獨立於甲狀腺激素水平出現。甲狀腺眼病變的診斷需要血液檢查確認自體抗體和眼眶影像學檢查。

2. 主要症狀與臨床所見

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 2. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

慢性中度至重度甲狀腺眼病變患者的外眼彩色照片。（A）可見上下眼瞼退縮、上眼瞼外側張開和中等程度的眼眶周圍脂肪突出；（B）在仰頭位（蟲眼視圖）下，雙眼眼球突出清晰可見。這與本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的眼瞼退縮和眼球突出相對應。

臨床症狀大致分為四類：眼瞼症狀、眼球突出、複視和視力障礙。年輕人更容易出現眼球突出，而老年人更容易出現眼球運動障礙和複視。

眼瞼症狀

上眼瞼退縮：最常見的體徵。由Müller肌的交感神經過度興奮或提肌纖維化引起。

眼瞼遲落：向下看時上眼瞼延遲跟隨。

眼瞼腫脹：由於眼瞼水腫和脂肪增生引起的腫脹。發炎性病例局部注射類固醇有效。

眼球突出

用Hertel眼球突出計測量。正常值小於18毫米，甲狀腺眼病變患者常超過21毫米。

由於眼眶內脂肪組織增生和外眼肌肥大，眼球被向前推擠。

左右差異（2mm以上）是診斷的線索。

複視和眼球運動障礙

下直肌和內直肌常受累，容易導致上下斜視和內斜視。

外眼肌的攣縮性變化（肌腱附著處保留）是特徵，可透過CT確認。

斜視手術原則上在非發炎期進行。

視力障礙

角膜病變：因兔眼和暴露性角膜炎導致視力下降。

壓迫性視神經病變（DON）：肥大的外眼肌導致眼眶內壓升高，壓迫視神經。約5%的患者發生⁵⁾，需要緊急干預。

急劇的視力下降、色覺異常和視野缺損是警示信號。

從初期症狀到重症化的過程

初期可能先出現乾燥感、刺激感、流淚、畏光等類似乾眼的症狀。隨後出現眼瞼腫脹、眼球突出、複視等。重症化時會出現角膜暴露或壓迫性視神經病變，需要緊急治療。

如Rundle曲線¹⁴⁾所示，甲狀腺眼病經歷活動期（發炎期）和非活動期（纖維化/穩定期）的雙相過程。活動期通常持續1-3年，之後自然穩定，但透過適當治療早期控制發炎很重要。

Q 我感覺眼睛凸出來了，和甲狀腺有關嗎？

眼球突出是甲狀腺眼病的主要症狀之一。眼眶內的脂肪組織和外眼肌腫大，將眼球向前推擠。特別是格雷夫斯病患者如果自覺眼球突出，需要盡快進行眼科評估。使用Hertel眼球突出計測量，並透過CT或MRI檢查眼眶狀態。

3. 原因與風險因素

自體免疫機制

眼眶球後組織的纖維母細胞表現TSH受體。這些TSH受體作為抗原，促進淋巴球浸潤眼眶組織，活化巨噬細胞，並透過局部細胞激素網絡激活發炎反應。

免疫細胞（主要是CD4+/CD8+ T細胞）浸潤眼眶組織觸發以下級聯反應⁸⁾¹⁶⁾：

TSH受體抗體→眼眶纖維母細胞活化
釋放發炎性細胞激素（TNF-α、IL-6、IL-1β）
糖胺聚醣（玻尿酸）過度合成→組織水腫
纖維母細胞分化為脂肪細胞和肌纖維母細胞→眼眶脂肪膨脹和外眼肌纖維化
眼眶內壓力升高→眼球突出和視神經壓迫

已發現IGF-1受體（IGF-1R）和TSH受體形成受體複合物，放大訊號傳導⁴⁾，這是後述替妥木單抗的治療標靶。

風險因素

吸菸：最強的可改變因素。顯著增加甲狀腺眼病的發生風險、進展風險和治療抗性¹²⁾。戒菸可直接改善治療效果。
放射性碘（RAI）治療後：特別是在沒有類固醇覆蓋的情況下進行時，會增加眼病惡化的風險¹⁾。
甲狀腺功能不穩定（甲狀腺功能低下和亢進的快速波動）
高齡和男性（傾向於更嚴重的疾病）
高甲狀腺刺激激素受體抗體（TRAb）數值

Q 吸菸如何影響甲狀腺眼病？

吸菸是甲狀腺眼病最強的危險因子。吸菸會增加發病風險和嚴重程度，並降低類固醇等治療的效果。放射性碘治療後眼病惡化的風險在吸菸者中也較高。戒菸已被證明可以改善治療效果，因此對患者進行戒菸指導是治療的重要部分。

4. 診斷與檢查方法

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 4. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

（A）顯示左眼為主的不對稱眼球突出的外眼照片，（B）眼眶冠狀斷層CT顯示左眼為主的直肌群增厚（肌腹肥大、肌腱保留模式），（C）同一CT的矢狀斷層影像。直肌肌腱附著點保留的發現對於與IgG4相關疾病和眼眶肌炎的鑑別很重要。這與本文「4. 診斷與檢查方法」部分討論的眼外肌肥大的CT評估相對應。

診斷基本

臨床診斷是基礎。通過眼瞼退縮、眼球突出、複視的存在以及甲狀腺疾病病史的組合來診斷。一個重要的注意事項是，要確診甲狀腺眼病，眼外肌的肥大和炎症必須與眼位和眼球運動限制相關。

血液檢查

甲狀腺功能：游離T4、游離T3、TSH
TSH受體抗體（TRAb、TSAb）：在格雷夫斯病中升高。也與眼病活動性相關。
抗TPO抗體（TPOAb）和抗TG抗體（TgAb）：在橋本病中可能呈陽性。

影像學檢查

CT：確認眼外肌肥大（特點是肌腱附著點保留，對鑑別診斷很重要）。也可用於評估眼眶底和骨結構。
MRI：T1加權像評估眼外肌形態，STIR（短TI反轉恢復）序列評估炎症的存在。STIR可以在不造影的情況下將炎症區域顯示為高信號區域，有助於評估甲狀腺眼病的活動性。
B超掃描：評估眼外肌肥大和聲學反射模式

壓迫性視神經病變的評估

RAPD（相對傳入性瞳孔缺損）陽性：透過瞳孔對光反射的左右差異檢測
CFF（臨界閃爍頻率）降低：視功能障礙的早期指標
視野檢查：中心暗點和旁中心暗點
色覺檢查：視神經病變導致的色覺下降

CAS（臨床活動性評分）

Mourits等人提出的CAS⁹⁾被廣泛用作甲狀腺眼病活動性的客觀評估指標。

CAS評估項目	分數
自發性眼痛或眼球後壓迫感	1分
眼球運動時疼痛	1分
眼瞼發紅	1分
結膜充血（瀰漫性）	1分
眼瞼腫脹	1分
球結膜水腫	1分
淚阜和半月皺襞炎症	1分

Mourits等人的原始報告顯示，活動評分≥3分的病例對抗炎治療反應良好，被認為有助於治療選擇⁹⁾。

鑑別診斷

眼眶腫瘤（淋巴瘤、轉移性腫瘤）
眼眶蜂窩織炎
IgG4相關眼病
特發性眼眶炎症（眼眶肌炎）
頸動脈海綿竇瘻

Q 如何判斷甲狀腺眼病是否處於活動期？

使用臨床活動性評分（CAS）進行評估。對眼痛、眼球運動時疼痛、眼瞼發紅、結膜充血、眼瞼腫脹、球結膜水腫、淚阜炎症7個項目進行評分，7分中3分及以上判定為活動期。活動期的判定對於決定是否適用類固醇脈衝療法等免疫抑制治療非常重要。通過MRI的STIR序列影像學確認眼眶炎症活動性也很有用。

5. 標準治療方法

前提：甲狀腺功能正常化

如果存在甲狀腺功能亢進症，甲狀腺激素正常化是必須的前提條件。使用甲巰咪唑（MMI）等抗甲狀腺藥物使甲狀腺功能恢復正常。但甲狀腺治療本身並不能直接改善眼病，眼病的治療需同時進行。

放射性碘（RAI）治療有加重眼病的風險，因此對於中重度活動期眼病患者應謹慎使用，若實施需考慮類固醇覆蓋¹⁾。

按嚴重程度分層的治療策略

嚴重程度	活動期（CAS ≥3）	非活動期（CAS <3）
輕度	補硒、對症治療	觀察、對症治療
中重度	類固醇脈衝療法（一線）± 眼眶放療	手術（眼眶減壓術→斜視手術→眼瞼手術）
DON（壓迫性視神經病變）	緊急眼眶減壓術 + 類固醇	眼眶減壓術

輕度疾病的治療

硒補充療法：硒代甲硫胺酸100μg每日兩次，持續6個月，已被RCT（Marcocci 2011 NEJM）證明可有效抑制輕度甲狀腺眼病的進展¹³⁾。EUGOGO指引2021¹⁾建議用於輕度病例。

症狀治療：使用人工淚液和潤滑眼藥膏保護角膜，使用有色眼鏡應對畏光，使用稜鏡矯正複視。

戒菸指導：必須。

中度至重度（活動期）的治療

第一線治療：類固醇脈衝療法

Kahaly等人的RCT顯示，靜脈注射甲基培尼皮質醇0.5g每週一次，持續6週，隨後0.25g每週一次，持續6週（累積4.5g），比口服培尼皮質醇逐漸減量療法更有效且耐受性更好¹¹⁾。

在發炎期，也可使用甲基培尼皮質醇1g×3天的脈衝療法作為一個療程。

第二線治療：眼眶放射治療

每次2Gy，每週5次，持續2週（總計20Gy）。與類固醇合併使用可產生協同效應⁷⁾。對複視和眼球運動障礙效果顯著。年輕患者（35歲以下）或合併糖尿病、高血壓的患者應謹慎考慮放療。

其他免疫療法

利妥昔單抗（抗CD20抗體）：有報告指出可用於難治性活動期中度至重度病例，降低疾病活動性¹⁰⁾
Tocilizumab（IL-6抑制劑）：考慮用於難治性病例 ¹⁷⁾

眼瞼症狀的治療

對於發炎性上眼瞼水腫和上眼瞼退縮，局部注射Triamcinolone Acetonide（Kenacort-A® 1安瓿）有效。

非活動期的手術治療

手術原則上應在發炎充分消退的非活動期進行。手術順序很重要，應遵循以下順序 ¹⁵⁾：

眼眶減壓術（矯正眼球突出和視神經減壓）
斜視手術（矯正複視）—— 由於眼眶減壓術後斜視可能發生變化，因此順序很重要
眼瞼手術（矯正眼瞼退縮）—— 最後進行，以平衡上下眼瞼

眼眶減壓術 ¹⁸⁾：切除部分眼眶內壁、下壁和外壁以擴大眼眶容積，緩解眼球突出和視神經壓迫。微創內視鏡入路已廣泛普及。

壓迫性視神經病變（緊急處理）

對於嚴重的壓迫性視神經病變，眼眶減壓術是緊急適應症。在發炎期，首先進行類固醇脈衝療法；如果無效或緊急程度高，則立即進行眼眶減壓術。

如果在適當時機進行干預，視力預後良好。然而，以壓迫性視神經病變起病的甲狀腺眼病視力預後可能較差，因此早期發現和早期治療很重要 ¹⁵⁾。

Q 甲狀腺眼病的手術何時進行最好？

手術原則上應在發炎消退的非活動期進行。標準順序是：①眼眶減壓術→②斜視手術→③眼瞼手術。遵循此順序可防止前一次手術影響後一次手術的結果（例如眼眶減壓後斜視發生變化）。但壓迫性視神經病變是急診手術適應症，無論活動期還是非活動期，都應立即進行眼眶減壓術。

6. 病理生理學與詳細發病機制

以TSH受體為中心的自身免疫級聯反應

眼眶球後組織的纖維母細胞表現TSH受體，成為自身免疫反應的標靶。格雷夫斯病患者產生的TSH受體抗體（TRAb）不僅與甲狀腺TSH受體結合，也與眼眶纖維母細胞的TSH受體結合，從而在眼眶局部啟動炎症級聯反應⁸⁾。

發病機制通過以下步驟進展：

抗原呈遞與自身抗體產生：活化的T細胞識別TSH受體。B細胞產生TRAb和TSAb。
眼眶纖維母細胞的活化：TRAb與眼眶纖維母細胞的TSH受體結合，激活細胞內信號傳導。
IGF-1R路徑的放大⁴⁾：TSH受體與IGF-1受體（IGF-1R）形成受體複合物，放大信號。替妥木單抗通過阻斷IGF-1R改善眼病。
炎症細胞因子的釋放：TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症細胞因子在眼眶局部釋放，導致血管通透性增加、水腫形成和免疫細胞進一步浸潤¹⁶⁾。
糖胺聚糖（透明質酸）的過度合成：受刺激的眼眶纖維母細胞過度合成透明質酸等糖胺聚糖，導致眼眶組織液體滯留和腫脹。
分化為脂肪細胞：纖維母細胞分化為脂肪細胞（脂肪生成），增加眼眶脂肪體積。
眼外肌的變化：淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤眼外肌，導致水腫和肌纖維間糖胺聚糖沉積。在炎症後期至非活動期，纖維化進展，肌肉活動性降低。

眶內壓升高和眼球突出的機制

眼眶脂肪增生和眼外肌肥大增加眼眶內容積，使固定的骨性眼眶（眼眶容積約30 mL）內壓力升高。這種眶內壓升高將眼球向前推（眼球突出），並可能進展為靜脈淤滯和視神經壓迫（眶尖症候群）。

眶尖部的視神經壓迫是壓迫性視神經病變的主要機制，CT上可表現為眶尖部眼外肌聚集（眶尖擁擠）。

Rundle曲線與病程分期轉換

Rundle曲線¹⁴⁾是展示甲狀腺眼病自然病程的模型，顯示活動期（炎症期）和非活動期（穩定/纖維化期）的雙相過程。活動期通常持續1至3年，之後疾病活動性降低並穩定。然而，即使進入非活動期，眼球突出、複視和眼瞼退縮等形態改變往往持續存在，此時期可考慮手術矯正。

7. 最新研究與未來展望

替妥木單抗（IGF-1R抑制劑）

替妥木單抗（TEPEZZA®）是一種靶向IGF-1R的人源化單株抗體，於2020年獲得美國FDA核准用於中重度活動性甲狀腺眼病變²⁾³⁾。

給藥方案為：首次劑量3 mg/kg，第二次10 mg/kg，第三次及以後20 mg/kg（最大），每3週靜脈輸注一次，共8次。

一項納入5項RCT、共411例患者的統合分析（Cong et al. 2024）⁴⁾顯示，與安慰劑組相比，替妥木單抗組：

眼球突出顯著改善
複視改善（複視反應率顯著升高）
CAS評分顯著降低
嚴重不良事件發生率與安慰劑無顯著差異

主要不良事件包括聽力障礙（高頻聽力下降）、高血糖和肌肉痙攣，需注意監測⁴⁾。

美國甲狀腺協會（ATA）和歐洲甲狀腺協會（ETA）的聯合立場聲明建議將其用於活動性中重度TED。

其他生物製劑

利妥昔單抗（抗CD20抗體）：靶向B細胞，部分RCT報告可降低甲狀腺眼病變活動性¹⁰⁾
托珠單抗（IL-6抑制劑）：難治性病例的病例報告和小規模研究顯示可改善眼病變活動性，未來臨床試驗值得期待¹⁷⁾

8. 參考文獻

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