甲状腺疾病与眼（格雷夫斯病、桥本病）（Thyroid-Disease-and-Eye-Manifestations）

1. 什么是甲状腺眼病？

甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease: TED）是一种由甲状腺相关自身抗体作用于眼眶组织引起的自身免疫性眼眶疾病。也称为甲状腺相关眼病（TAO）或格雷夫斯眼病（GO）。

甲状腺眼病可伴随甲状腺功能亢进症（格雷夫斯病）发生，也可在甲状腺功能完全正常的情况下作为甲状腺功能正常眼病发生。甲状腺眼病基本独立于甲状腺激素进展，是与甲状腺相关自身抗体有关的自身免疫性疾病之一。

流行病学

甲状腺眼病的患病率报告为女性每年16/10万人，男性每年2.9/10万人⁶⁾。格雷夫斯病患者中25%～50%合并眼病⁵⁾。好发年龄呈双峰分布，分别为40～50岁和60～70岁⁶⁾。吸烟是发病和重症化的主要危险因素¹²⁾，戒烟指导是治疗的基础。

桥本病（慢性甲状腺炎）也可能出现眼部症状，但多数表现为甲状腺功能正常眼病。甲状腺相关自身抗体（抗TPO抗体、抗TG抗体）影响眼眶组织的机制与格雷夫斯眼病有共同之处。

EUGOGO严重程度分级

EUGOGO指南2021¹⁾将甲状腺眼病分为以下三个阶段。

严重程度	主要特征	治疗策略
轻度	眼睑肿胀、眼睑退缩、轻度眼球突出（<3mm），无复视	观察、对症治疗、补充硒
中度至重度	眼球突出（≥3mm）、复视（间歇性或持续性）、眼睑退缩（≥2mm）、角膜受累	类固醇冲击疗法、眼眶放疗
威胁视力的甲状腺眼病（DON）	压迫性视神经病变或严重角膜病变	紧急眼眶减压术/类固醇

Q 甲状腺功能正常时也会出现眼部症状吗？

会的。作为甲状腺功能正常眼病，即使在甲状腺功能正常的情况下也可能发生眼病。由于甲状腺相关自身抗体直接作用于眼眶组织，眼部症状独立于甲状腺激素水平出现。甲状腺眼病的诊断需要血液检查确认自身抗体和眼眶影像学检查。

2. 主要症状和临床所见

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 2. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

慢性中度至重度甲状腺眼病患者的外眼彩色照片。（A）可见上下眼睑退缩、上眼睑外侧张开和中等程度的眶周脂肪突出；（B）在仰头位（虫眼视图）下，双眼眼球突出清晰可见。这与本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的眼睑退缩和眼球突出相对应。

临床症状大致分为四类：眼睑症状、眼球突出、复视和视力障碍。年轻人更容易出现眼球突出，而老年人更容易出现眼球运动障碍和复视。

眼睑症状

上眼睑退缩：最常见的体征。由Müller肌的交感神经过度兴奋或提肌纤维化引起。

眼睑迟落：向下看时上眼睑延迟跟随。

眼睑肿胀：由于眼睑水肿和脂肪增生引起的肿胀。炎症性病例局部注射类固醇有效。

眼球突出

用Hertel眼球突出计测量。正常值小于18毫米，甲状腺眼病患者常超过21毫米。

由于眼眶内脂肪组织增生和外眼肌肥大，眼球被向前推挤。

左右差异（2mm以上）是诊断的线索。

复视和眼球运动障碍

下直肌和内直肌常受累，容易导致上下斜视和内斜视。

外眼肌的挛缩性变化（肌腱附着处保留）是特征，可通过CT确认。

斜视手术原则上在非炎症期进行。

视力障碍

角膜病变：因兔眼和暴露性角膜炎导致视力下降。

压迫性视神经病变（DON）：肥大的外眼肌导致眼眶内压升高，压迫视神经。约5%的患者发生⁵⁾，需要紧急干预。

急剧的视力下降、色觉异常和视野缺损是警示信号。

从初期症状到重症化的过程

初期可能先出现干燥感、刺激感、流泪、畏光等类似干眼的症状。随后出现眼睑肿胀、眼球突出、复视等。重症化时会出现角膜暴露或压迫性视神经病变，需要紧急治疗。

如Rundle曲线¹⁴⁾所示，甲状腺眼病经历活动期（炎症期）和非活动期（纤维化/稳定期）的双相过程。活动期通常持续1-3年，之后自然稳定，但通过适当治疗早期控制炎症很重要。

Q 我感觉眼睛凸出来了，和甲状腺有关吗？

眼球突出是甲状腺眼病的主要症状之一。眼眶内的脂肪组织和外眼肌肿大，将眼球向前推挤。特别是格雷夫斯病患者如果自觉眼球突出，需要尽快进行眼科评估。使用Hertel眼球突出计测量，并通过CT或MRI检查眼眶状态。

3. 病因与危险因素

自身免疫机制

眼眶球后组织的成纤维细胞表达TSH受体。这些TSH受体作为抗原，促进淋巴细胞浸润眼眶组织，激活巨噬细胞，并通过局部细胞因子网络激活炎症反应。

免疫细胞（主要是CD4+/CD8+ T细胞）浸润眼眶组织触发以下级联反应⁸⁾¹⁶⁾：

TSH受体抗体→眼眶成纤维细胞活化
释放炎性细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）
糖胺聚糖（透明质酸）过度合成→组织水肿
成纤维细胞分化为脂肪细胞和肌成纤维细胞→眼眶脂肪膨胀和外眼肌纤维化
眶内压升高→眼球突出和视神经受压

已发现IGF-1受体（IGF-1R）和TSH受体形成受体复合物，放大信号转导⁴⁾，这是下文所述替妥木单抗的治疗靶点。

危险因素

吸烟：最强的可改变因素。显著增加甲状腺眼病的发病风险、进展风险和治疗抵抗性¹²⁾。戒烟可直接改善治疗效果。
放射性碘（RAI）治疗后：尤其在没有类固醇覆盖的情况下进行时，会增加眼病恶化的风险¹⁾。
甲状腺功能不稳定（甲状腺功能减退和亢进的快速波动）
高龄和男性（倾向于更严重的疾病）
高促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平

Q 吸烟如何影响甲状腺眼病？

吸烟是甲状腺眼病最强的危险因素。吸烟会增加发病风险和严重程度，并降低类固醇等治疗的效果。放射性碘治疗后眼病恶化的风险在吸烟者中也更高。戒烟已被证明可以改善治疗效果，因此对患者进行戒烟指导是治疗的重要组成部分。

4. 诊断和检查方法

Rashad R, Pinto R, Li E, Sohrab M, Distefano AG. Thyroid Eye Disease. Life (Basel). 2022;12(12):2084. Figure 4. PMCID: PMC9787503. License: CC BY 4.0.

（A）显示左眼为主的不对称眼球突出的外眼照片，（B）眼眶冠状位CT显示左眼为主的直肌群增厚（肌腹肥大、肌腱保留模式），（C）同一CT的矢状位图像。直肌肌腱附着点保留的发现对于与IgG4相关疾病和眼眶肌炎的鉴别很重要。这与本文“4. 诊断和检查方法”部分讨论的眼外肌肥大的CT评估相对应。

诊断基础

临床诊断是基础。通过眼睑后退、眼球突出、复视的存在以及甲状腺疾病病史的组合来诊断。一个重要注意事项是，要确诊甲状腺眼病，眼外肌的肥大和炎症必须与眼位和眼球运动受限相关。

血液检查

甲状腺功能：游离T4、游离T3、TSH
TSH受体抗体（TRAb、TSAb）：在格雷夫斯病中升高。也与眼病活动性相关。
抗TPO抗体（TPOAb）和抗TG抗体（TgAb）：在桥本病中可能呈阳性。

影像学检查

CT：确认眼外肌肥大（特点是肌腱附着点保留，对鉴别诊断很重要）。也可用于评估眼眶底和骨结构。
MRI：T1加权像评估眼外肌形态，STIR（短TI反转恢复）序列评估炎症的存在。STIR可以在不造影的情况下将炎症区域显示为高信号区域，有助于评估甲状腺眼病的活动性。
B超扫描：评估眼外肌肥大和声学反射模式

压迫性视神经病变的评估

RAPD（相对传入性瞳孔缺损）阳性：通过瞳孔对光反射的左右差异检测
CFF（临界闪烁频率）降低：视功能障碍的早期指标
视野检查：中心暗点和旁中心暗点
色觉检查：视神经病变导致的色觉下降

CAS（临床活动性评分）

Mourits等人提出的CAS⁹⁾被广泛用作甲状腺眼病活动性的客观评估指标。

CAS评估项目	分数
自发性眼痛或眼球后压迫感	1分
眼球运动时疼痛	1分
眼睑发红	1分
结膜充血（弥漫性）	1分
眼睑肿胀	1分
球结膜水肿	1分
泪阜和半月皱襞炎症	1分

Mourits等人的原始报告显示，活动评分≥3分的病例对抗炎治疗反应良好，被认为有助于治疗选择⁹⁾。

鉴别诊断

眼眶肿瘤（淋巴瘤、转移性肿瘤）
眼眶蜂窝织炎
IgG4相关性眼病
特发性眼眶炎症（眼眶肌炎）
颈动脉海绵窦瘘

Q 如何判断甲状腺眼病是否处于活动期？

使用临床活动性评分（CAS）进行评估。对眼痛、眼球运动时疼痛、眼睑发红、结膜充血、眼睑肿胀、球结膜水肿、泪阜炎症7个项目进行评分，7分中3分及以上判定为活动期。活动期的判定对于决定是否适用类固醇脉冲疗法等免疫抑制治疗非常重要。通过MRI的STIR序列影像学确认眼眶炎症活动性也很有用。

5. 标准治疗方法

前提：甲状腺功能正常化

如果存在甲状腺功能亢进症，甲状腺激素正常化是必须的前提条件。使用甲巯咪唑（MMI）等抗甲状腺药物使甲状腺功能恢复正常。但甲状腺治疗本身并不能直接改善眼病，眼病的治疗需同时进行。

放射性碘（RAI）治疗有加重眼病的风险，因此对于中重度活动期眼病患者应谨慎使用，若实施需考虑类固醇覆盖¹⁾。

按严重程度分层的治疗策略

严重程度	活动期（CAS ≥3）	非活动期（CAS <3）
轻度	补硒、对症治疗	观察、对症治疗
中重度	类固醇脉冲疗法（一线）± 眼眶放疗	手术（眼眶减压术→斜视手术→眼睑手术）
DON（压迫性视神经病变）	紧急眼眶减压术 + 类固醇	眼眶减压术

轻度疾病的治疗

硒补充疗法：硒代蛋氨酸100μg每日两次，持续6个月，已被RCT（Marcocci 2011 NEJM）证明可有效抑制轻度甲状腺眼病的进展¹³⁾。EUGOGO指南2021¹⁾推荐用于轻度病例。

对症治疗：使用人工泪液和润滑眼膏保护角膜，使用有色眼镜应对畏光，使用棱镜矫正复视。

戒烟指导：必须。

中度至重度（活动期）的治疗

一线治疗：类固醇冲击疗法

Kahaly等人的RCT显示，静脉注射甲泼尼龙0.5g每周一次，持续6周，随后0.25g每周一次，持续6周（累积4.5g），比口服泼尼松龙逐渐减量疗法更有效且耐受性更好¹¹⁾。

在炎症期，也可使用甲泼尼龙1g×3天的冲击疗法作为一个疗程。

二线治疗：眼眶放射治疗

每次2Gy，每周5次，持续2周（总计20Gy）。与类固醇联合使用可产生协同效应⁷⁾。对复视和眼球运动障碍效果显著。年轻患者（35岁以下）或合并糖尿病、高血压的患者应谨慎考虑放疗。

其他免疫疗法

利妥昔单抗（抗CD20抗体）：有报道称可用于难治性活动期中度至重度病例，降低疾病活动性¹⁰⁾
托珠单抗（IL-6抑制剂）：考虑用于难治性病例 ¹⁷⁾

眼睑症状的治疗

对于炎性上眼睑水肿和上眼睑退缩，局部注射曲安奈德（Kenacort-A® 1安瓿）有效。

非活动期的手术治疗

手术原则上应在炎症充分消退的非活动期进行。手术顺序很重要，应遵循以下顺序 ¹⁵⁾：

眼眶减压术（矫正眼球突出和视神经减压）
斜视手术（矫正复视）—— 由于眼眶减压术后斜视可能发生变化，因此顺序很重要
眼睑手术（矫正眼睑退缩）—— 最后进行，以平衡上下眼睑

眼眶减压术 ¹⁸⁾：切除部分眼眶内壁、下壁和外壁以扩大眼眶容积，缓解眼球突出和视神经压迫。微创内镜入路已广泛普及。

压迫性视神经病变（紧急处理）

对于严重的压迫性视神经病变，眼眶减压术是紧急适应证。在炎症期，首先进行类固醇冲击疗法；如果无效或紧急程度高，则立即进行眼眶减压术。

如果在适当时机进行干预，视力预后良好。然而，以压迫性视神经病变起病的甲状腺眼病视力预后可能较差，因此早期发现和早期治疗很重要 ¹⁵⁾。

Q 甲状腺眼病的手术何时进行最好？

手术原则上应在炎症消退的非活动期进行。标准顺序是：①眼眶减压术→②斜视手术→③眼睑手术。遵循此顺序可防止前一次手术影响后一次手术的结果（例如眼眶减压后斜视发生变化）。但压迫性视神经病变是急诊手术适应证，无论活动期还是非活动期，都应立即进行眼眶减压术。

6. 病理生理学与详细发病机制

以TSH受体为中心的自身免疫级联反应

眼眶球后组织的成纤维细胞表达TSH受体，成为自身免疫反应的靶点。格雷夫斯病患者产生的TSH受体抗体（TRAb）不仅与甲状腺TSH受体结合，还与眼眶成纤维细胞的TSH受体结合，从而在眼眶局部启动炎症级联反应⁸⁾。

发病机制通过以下步骤进展：

抗原呈递与自身抗体产生：活化的T细胞识别TSH受体。B细胞产生TRAb和TSAb。
眼眶成纤维细胞的活化：TRAb与眼眶成纤维细胞的TSH受体结合，激活细胞内信号传导。
IGF-1R通路的放大⁴⁾：TSH受体与IGF-1受体（IGF-1R）形成受体复合物，放大信号。替妥木单抗通过阻断IGF-1R改善眼病。
炎症细胞因子的释放：TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子在眼眶局部释放，导致血管通透性增加、水肿形成和免疫细胞进一步浸润¹⁶⁾。
糖胺聚糖（透明质酸）的过度合成：受刺激的眼眶成纤维细胞过度合成透明质酸等糖胺聚糖，导致眼眶组织液体潴留和肿胀。
分化为脂肪细胞：成纤维细胞分化为脂肪细胞（脂肪生成），增加眼眶脂肪体积。
眼外肌的变化：淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润眼外肌，导致水肿和肌纤维间糖胺聚糖沉积。在炎症后期至非活动期，纤维化进展，肌肉活动性降低。

眶内压升高和眼球突出的机制

眼眶脂肪增生和眼外肌肥大增加眼眶内容积，使固定的骨性眼眶（眼眶容积约30 mL）内压力升高。这种眶内压升高将眼球向前推（眼球突出），并可能进展为静脉淤滞和视神经压迫（眶尖综合征）。

眶尖部的视神经压迫是压迫性视神经病变的主要机制，CT上可表现为眶尖部眼外肌聚集（眶尖拥挤）。

Rundle曲线与病程分期转换

Rundle曲线¹⁴⁾是展示甲状腺眼病自然病程的模型，显示活动期（炎症期）和非活动期（稳定/纤维化期）的双相过程。活动期通常持续1至3年，之后疾病活动性降低并稳定。然而，即使进入非活动期，眼球突出、复视和眼睑退缩等形态改变往往持续存在，此时期可考虑手术矫正。

7. 最新研究与未来展望

替妥木单抗（IGF-1R抑制剂）

替妥木单抗（TEPEZZA®）是一种靶向IGF-1R的人源化单克隆抗体，于2020年获得美国FDA批准用于中重度活动性甲状腺眼病²⁾³⁾。

给药方案为：首次剂量3 mg/kg，第二次10 mg/kg，第三次及以后20 mg/kg（最大），每3周静脉输注一次，共8次。

一项纳入5项RCT、共411例患者的荟萃分析（Cong et al. 2024）⁴⁾显示，与安慰剂组相比，替妥木单抗组：

眼球突出显著改善
复视改善（复视应答率显著升高）
CAS评分显著降低
严重不良事件发生率与安慰剂无显著差异

主要不良事件包括听力障碍（高频听力下降）、高血糖和肌肉痉挛，需注意监测⁴⁾。

美国甲状腺协会（ATA）和欧洲甲状腺协会（ETA）的联合立场声明推荐将其用于活动性中重度TED。

其他生物制剂

利妥昔单抗（抗CD20抗体）：靶向B细胞，部分RCT报告可降低甲状腺眼病活动性¹⁰⁾
托珠单抗（IL-6抑制剂）：难治性病例的病例报告和小规模研究显示可改善眼病活动性，未来临床试验值得期待¹⁷⁾

8. 参考文献

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