L’ophtalmopathie thyroïdienne (Thyroid Eye Disease: TED) est une maladie orbitaire auto-immune causée par l’action d’auto-anticorps thyroïdiens sur les tissus orbitaires. Elle est également appelée ophtalmopathie associée à la thyroïde (TAO) ou ophtalmopathie de Graves (GO).
L’ophtalmopathie thyroïdienne peut survenir en association avec une hyperthyroïdie (maladie de Basedow) ou se manifester sous forme d’ophtalmopathie euthyroïdienne, lorsque la fonction thyroïdienne est tout à fait normale. L’ophtalmopathie thyroïdienne évolue généralement indépendamment des hormones thyroïdiennes et fait partie des maladies auto-immunes impliquant des auto-anticorps liés à la thyroïde.
L’incidence de l’ophtalmopathie thyroïdienne est estimée à 16/100 000 par an chez les femmes et 2,9/100 000 par an chez les hommes6). Parmi les patients atteints de maladie de Basedow, 25 à 50 % développent une ophtalmopathie5). La distribution par âge montre un pic bimodal entre 40-50 ans et 60-70 ans6). Le tabagisme est un facteur de risque majeur pour le développement et l’aggravation de la maladie12), et l’arrêt du tabac est un élément fondamental du traitement.
La maladie de Hashimoto (thyroïdite chronique) peut également provoquer des symptômes oculaires, mais ceux-ci se présentent souvent sous forme d’ophtalmopathie euthyroïdienne. Les mécanismes par lesquels les auto-anticorps liés à la thyroïde (anti-TPO, anti-TG) affectent les tissus orbitaires sont en partie communs avec ceux de l’ophtalmopathie basedowienne.
Les directives EUGOGO 20211) classent l’ophtalmopathie thyroïdienne en trois stades suivants.
| Sévérité | Caractéristiques principales | Stratégie thérapeutique |
|---|---|---|
| Légère | Œdème palpébral, rétraction palpébrale, exophtalmie légère (<3 mm), pas de diplopie | Surveillance, traitement symptomatique, supplémentation en sélénium |
| Modérée à sévère | Exophtalmie (≥3 mm), diplopie (intermittente ou constante), rétraction palpébrale (≥2 mm), atteinte cornéenne | Corticothérapie par bolus, radiothérapie orbitaire |
| Ophtalmopathie thyroïdienne menaçant la vision (DON) | Neuropathie optique compressive ou atteinte cornéenne sévère | Décompression orbitaire d’urgence / corticostéroïdes |
Oui. En tant qu’ophtalmopathie euthyroïdienne, l’ophtalmopathie peut survenir même lorsque la fonction thyroïdienne est normale. Les auto-anticorps liés à la thyroïde agissent directement sur les tissus orbitaires, de sorte que les symptômes oculaires apparaissent indépendamment des taux d’hormones thyroïdiennes. Pour le diagnostic de l’ophtalmopathie thyroïdienne, la confirmation des auto-anticorps par analyse sanguine et l’imagerie orbitaire sont importantes.
Les symptômes cliniques sont largement classés en quatre catégories : symptômes palpébraux, exophtalmie, diplopie et troubles visuels. L’exophtalmie est plus fréquente chez les jeunes, tandis que les troubles de la motilité oculaire et la diplopie sont plus fréquents chez les personnes âgées.
Symptômes palpébraux
Rétraction de la paupière supérieure : le signe le plus fréquent. Dû à une hyperactivité sympathique du muscle de Müller ou à une fibrose du muscle releveur.
Lid lag (retard de la paupière supérieure) : la paupière supérieure suit en retard lors du regard vers le bas.
Œdème palpébral : gonflement dû à un œdème ou à une prolifération graisseuse des paupières. En cas d’inflammation, les injections locales de corticostéroïdes sont efficaces.
Exophtalmie
Mesurée à l’aide de l’exophtalmomètre de Hertel. La valeur normale est inférieure à 18 mm, et chez les patients atteints d’ophtalmopathie thyroïdienne, elle dépasse souvent 21 mm.
La prolifération du tissu adipeux orbitaire et l’hypertrophie des muscles extra-oculaires poussent le globe oculaire vers l’avant.
Une différence de 2 mm ou plus entre les deux yeux est un indice diagnostique.
Diplopie et troubles de la motilité oculaire
Les muscles droit inférieur et droit interne sont souvent touchés, entraînant une hypertropie et une ésotropie.
Les modifications contractiles des muscles extra-oculaires (épargnant l’insertion tendineuse) sont caractéristiques et visibles au scanner.
La chirurgie du strabisme est généralement réalisée en phase non inflammatoire.
Troubles visuels
Atteinte cornéenne : baisse de l’acuité visuelle due à une lagophtalmie et à une kératite d’exposition.
Neuropathie optique compressive (DON) : l’augmentation de la pression intra-orbitaire due à l’hypertrophie des muscles extra-oculaires comprime le nerf optique. Elle survient chez environ 5 % des patients5) et nécessite une intervention urgente.
Une baisse rapide de l’acuité visuelle, des anomalies de la vision des couleurs et des troubles du champ visuel sont des signes d’alarme.
Au début, des symptômes similaires à ceux de la sécheresse oculaire (sensation de sécheresse, irritation, larmoiement, photophobie) peuvent précéder. Ensuite, un gonflement des paupières, une exophtalmie et une diplopie apparaissent. En cas d’aggravation, une exposition cornéenne ou une neuropathie optique compressive survient, nécessitant un traitement urgent.
Comme le montre la courbe de Rundle14), l’ophtalmopathie thyroïdienne suit une évolution biphasique : une phase active (inflammatoire) et une phase inactive (fibrose, stabilisation). La phase active dure généralement 1 à 3 ans, puis se stabilise spontanément, mais un traitement précoce de l’inflammation est important.
L’exophtalmie est l’un des principaux symptômes de l’ophtalmopathie thyroïdienne. Le globe oculaire est poussé vers l’avant par l’augmentation du tissu adipeux orbitaire et des muscles extra-oculaires. En particulier, si un patient atteint de la maladie de Basedow remarque une exophtalmie, une évaluation ophtalmologique rapide est nécessaire. La mesure est effectuée à l’aide d’un exophtalmomètre de Hertel, et l’état orbitaire est confirmé par scanner ou IRM.
Les fibroblastes du tissu rétrobulbaire orbitaire expriment le récepteur de la TSH. Ce récepteur de la TSH agit comme un antigène, favorisant l’infiltration lymphocytaire dans le tissu orbitaire, activant les macrophages et déclenchant une réaction inflammatoire via le réseau de cytokines local.
L’infiltration de cellules immunitaires dans le tissu orbitaire (principalement des lymphocytes T CD4+/CD8+) déclenche la cascade suivante 8)16) :
Il a été démontré que le récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R) et le récepteur de la TSH forment un complexe récepteur qui amplifie la transduction du signal 4), ce qui constitue la cible thérapeutique du téprotumumab mentionné plus loin.
Le tabagisme est le facteur de risque le plus puissant de l’ophtalmopathie thyroïdienne. Il augmente le risque de développer la maladie et sa sévérité, et réduit l’efficacité des traitements comme les corticostéroïdes. Le risque d’aggravation après un traitement à l’iode radioactif est également plus élevé chez les fumeurs. L’arrêt du tabac améliore l’efficacité du traitement, et le conseil aux patients d’arrêter de fumer est une partie importante de la prise en charge.
Le diagnostic clinique est fondamental. Il repose sur la combinaison d’une rétraction palpébrale, d’une exophtalmie et d’une diplopie, associée à des antécédents de maladie thyroïdienne. Il est important de noter que pour un diagnostic certain d’ophtalmopathie thyroïdienne, l’hypertrophie et l’inflammation des muscles extra-oculaires doivent être corrélées à une limitation de la motilité oculaire et de la position du globe.
Le CAS9) proposé par Mourits et al. est largement utilisé comme indicateur objectif de l’activité de l’ophtalmopathie thyroïdienne.
| Éléments d’évaluation du CAS | Score |
|---|---|
| Douleur oculaire spontanée ou sensation de pression rétrobulbaire | 1 point |
| Douleur lors des mouvements oculaires | 1 point |
| Rougeur palpébrale | 1 point |
| Hyperémie conjonctivale (diffuse) | 1 point |
| Œdème palpébral | 1 point |
| Œdème conjonctival (chémosis) | 1 point |
| Inflammation de la caroncule et du pli semi-lunaire | 1 point |
Dans le rapport original de Mourits et al., un score d’activité ≥3 points a montré une bonne réponse au traitement anti-inflammatoire, utile pour la décision thérapeutique9).
Elle est évaluée par le CAS (Clinical Activity Score). On note 7 items : douleur oculaire, douleur lors des mouvements oculaires, rougeur palpébrale, hyperhémie conjonctivale, gonflement palpébral, œdème conjonctival et inflammation de la caroncule lacrymale. Un score ≥ 3/7 indique une phase active. La détermination de la phase active est importante pour décider de l’indication d’un traitement immunosuppresseur comme la corticothérapie par bolus. L’IRM avec séquence STIR peut également être utile pour confirmer visuellement l’activité inflammatoire orbitaire.
En cas d’hyperthyroïdie, la normalisation des hormones thyroïdiennes est une condition préalable essentielle. On utilise des antithyroïdiens comme le thiamazole (MMI) pour normaliser la fonction thyroïdienne. Cependant, le traitement thyroïdien n’améliore pas directement l’ophtalmopathie ; le traitement de l’ophtalmopathie est mené en parallèle.
Le traitement par iode radioactif (RAI) comporte un risque d’aggravation de l’ophtalmopathie. Il doit donc être utilisé avec prudence chez les patients en phase active d’ophtalmopathie modérée à sévère, et une couverture corticoïde doit être envisagée le cas échéant1).
| Sévérité | Phase active (CAS ≥ 3) | Phase inactive (CAS < 3) |
|---|---|---|
| Légère | Supplémentation en sélénium et traitement symptomatique | Surveillance et traitement symptomatique |
| Modérée à sévère | Corticothérapie par bolus (première intention) ± radiothérapie orbitaire | Chirurgie (décompression orbitaire → chirurgie du strabisme → chirurgie palpébrale) |
| DON (neuropathie optique compressive) | Décompression orbitaire urgente + stéroïdes | Décompression orbitaire |
Supplémentation en sélénium : L’administration de sélénométhionine 100 μg deux fois par jour pendant 6 mois s’est avérée efficace pour ralentir la progression de l’ophtalmopathie thyroïdienne légère, selon un essai contrôlé randomisé (Marcocci 2011 NEJM)13). Les recommandations EUGOGO 20211) préconisent son utilisation dans les cas légers.
Traitement symptomatique : Protection cornéenne par larmes artificielles et pommades lubrifiantes, gestion de la photophobie avec des verres teintés, correction de la diplopie par des prismes, etc.
Arrêt du tabac : Indispensable.
Première intention : Corticothérapie par bolus
Dans l’essai contrôlé randomisé de Kahaly et al., l’administration intraveineuse de méthylprednisolone 0,5 g une fois par semaine pendant 6 semaines, puis 0,25 g une fois par semaine pendant 6 semaines (dose cumulée 4,5 g) s’est avérée plus efficace et mieux tolérée que la prednisolone orale à dose décroissante11).
En phase inflammatoire, un cycle de bolus de méthylprednisolone 1 g × 3 jours est également utilisé.
Deuxième intention : Radiothérapie orbitaire
Irradiation de 2 Gy par séance, 5 fois par semaine pendant 2 semaines (total 20 Gy). Un effet synergique est attendu en association avec les stéroïdes7). Efficace sur la diplopie et les troubles de la motilité oculaire. La radiothérapie doit être envisagée avec prudence chez les jeunes (moins de 35 ans) et les patients diabétiques ou hypertendus.
Autres immunothérapies
Pour l’œdème palpébral supérieur inflammatoire et la rétraction palpébrale supérieure, l’injection locale de triamcinolone acétonide (Kenacort-A® 1 ampoule) est efficace.
La chirurgie est généralement pratiquée en phase inactive, une fois l’inflammation suffisamment calmée. L’ordre d’exécution est important et doit être respecté15) :
Décompression orbitaire18) : ablation d’une partie des parois interne, inférieure et externe de l’orbite pour augmenter le volume orbitaire, soulageant ainsi l’exophtalmie et la compression du nerf optique. L’approche mini-invasive endoscopique est de plus en plus courante.
En cas de neuropathie optique compressive sévère, la décompression orbitaire est une indication d’urgence. En phase inflammatoire, un traitement par bolus de stéroïdes est d’abord administré ; s’il est inefficace ou en cas d’urgence élevée, une décompression orbitaire rapide est réalisée.
Le pronostic visuel est bon si l’intervention est effectuée au moment opportun. Cependant, dans l’ophtalmopathie thyroïdienne se présentant par une neuropathie optique compressive, le pronostic visuel peut être mauvais, d’où l’importance d’un diagnostic et d’un traitement précoces15).
La chirurgie est généralement pratiquée en phase inactive, une fois l’inflammation calmée. L’ordre est : ① décompression orbitaire → ② chirurgie du strabisme → ③ chirurgie palpébrale. Respecter cet ordre évite que la chirurgie précédente n’affecte le résultat de la suivante (par exemple, le strabisme change après la décompression orbitaire). Cependant, la neuropathie optique compressive est une indication de chirurgie d’urgence, et une décompression orbitaire rapide est réalisée quelle que soit la phase.
Les fibroblastes du tissu rétrobulbaire orbitaire expriment le récepteur de la TSH, qui devient la cible de la réaction auto-immune. Les anticorps anti-récepteur de la TSH (TRAb) produits chez les patients atteints de la maladie de Basedow se lient non seulement à la thyroïde mais aussi au récepteur de la TSH des fibroblastes orbitaires, initiant une cascade inflammatoire locale dans l’orbite 8).
Le mécanisme pathogénique progresse selon les étapes suivantes :
La prolifération de la graisse orbitaire et l’hypertrophie des muscles extra-oculaires augmentent le volume du contenu orbitaire, élevant la pression dans l’orbite osseuse fixe (volume orbitaire d’environ 30 mL). Cette augmentation de la pression intra-orbitaire pousse le globe oculaire vers l’avant (proptose), pouvant évoluer vers une stase veineuse → compression du nerf optique (syndrome de l’apex orbitaire).
La compression du nerf optique à l’apex orbitaire est le principal mécanisme de la neuropathie optique compressive, et peut être visualisée au scanner comme une accumulation des muscles extra-oculaires à l’apex (apical crowding).
La courbe de Rundle 14) est un modèle illustrant l’évolution naturelle de l’ophtalmopathie thyroïdienne, montrant une évolution biphasique avec une phase active (inflammatoire) et une phase inactive (stable/fibrose). La phase active dure généralement 1 à 3 ans, après quoi l’activité de la maladie diminue et se stabilise. Cependant, même après le passage à la phase inactive, des modifications morphologiques telles que la proptose, la diplopie et la rétraction palpébrale persistent souvent, et une correction chirurgicale est envisagée à ce stade.
Le téprotumumab (TEPEZZA®) est un anticorps monoclonal humanisé ciblant l’IGF-1R, approuvé par la FDA américaine en 2020 pour l’ophtalmopathie thyroïdienne active modérée à sévère2)3).
Le protocole d’administration consiste en une perfusion intraveineuse de 3 mg/kg en première dose, puis 10 mg/kg en deuxième dose, et 20 mg/kg (maximum) à partir de la troisième dose, toutes les 3 semaines pour un total de 8 perfusions.
Une méta-analyse de 5 essais randomisés contrôlés portant sur 411 patients (Cong et al. 2024)4) a montré que, par rapport au placebo, le groupe téprotumumab présentait :
Les principaux effets indésirables à surveiller sont les troubles auditifs (perte auditive dans les hautes fréquences), l’hyperglycémie et les crampes musculaires4).
La déclaration de position conjointe de l’ATA (American Thyroid Association) et de l’ETA (European Thyroid Association) recommande le téprotumumab pour la TED active modérée à sévère.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
