Die endokrine Orbitopathie (Thyroid Eye Disease: TED) ist eine autoimmune Orbitopathie, die durch die Einwirkung von Schilddrüsen-assoziierten Autoantikörpern auf das Orbitagewebe entsteht. Sie wird auch als Thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) oder Graves-Orbitopathie (GO) bezeichnet.
Die endokrine Orbitopathie kann in Verbindung mit einer Schilddrüsenüberfunktion (Morbus Basedow) oder als euthyreote Orbitopathie bei völlig normaler Schilddrüsenfunktion auftreten. Die endokrine Orbitopathie verläuft grundsätzlich unabhängig von Schilddrüsenhormonen und ist eine Autoimmunerkrankung, an der schilddrüsenassoziierte Autoantikörper beteiligt sind.
Die Inzidenz der endokrinen Orbitopathie wird bei Frauen mit 16/100.000 pro Jahr und bei Männern mit 2,9/100.000 pro Jahr angegeben6). Bei 25–50 % der Patienten mit Morbus Basedow tritt eine Orbitopathie auf5). Die Altersverteilung zeigt einen bimodalen Gipfel zwischen 40–50 Jahren und 60–70 Jahren6). Rauchen ist ein Hauptrisikofaktor für das Auftreten und die Verschlechterung der Erkrankung12), und die Raucherentwöhnung ist die Grundlage der Behandlung.
Auch bei der Hashimoto-Thyreoiditis (chronische Thyreoiditis) können Augensymptome auftreten, die jedoch meist als euthyreote Orbitopathie in Erscheinung treten. Die Mechanismen, durch die schilddrüsenassoziierte Autoantikörper (Anti-TPO, Anti-TG) das Orbitagewebe beeinflussen, sind teilweise mit denen der Basedow-Orbitopathie gemeinsam.
Die EUGOGO-Leitlinie 20211) klassifiziert die endokrine Orbitopathie in die folgenden drei Stadien.
| Schweregrad | Hauptmerkmale | Therapiestrategie |
|---|---|---|
| Leicht | Lidschwellung, Lidretraktion, leichter Exophthalmus (<3 mm), keine Doppelbilder | Beobachtung, symptomatische Therapie, Selensupplementierung |
| Mäßig bis schwer | Exophthalmus (≥3 mm), Doppelbilder (intermittierend oder konstant), Lidretraktion (≥2 mm), Hornhautbeteiligung | Steroid-Pulstherapie, Orbitabestrahlung |
| Sehbedrohende endokrine Orbitopathie (DON) | Kompressive Optikusneuropathie oder schwere Hornhautschädigung | Notfall-Orbitadekompression / Steroide |
Ja. Als euthyreote Orbitopathie kann die Augenerkrankung auch bei normaler Schilddrüsenfunktion auftreten. Schilddrüsenassoziierte Autoantikörper wirken direkt auf das Orbitagewebe, sodass die Augensymptome unabhängig von den Schilddrüsenhormonwerten auftreten. Für die Diagnose der endokrinen Orbitopathie sind der Nachweis von Autoantikörpern im Blut und die Orbitabildgebung wichtig.
Die klinischen Symptome werden grob in vier Kategorien eingeteilt: Lidsymptome, Exophthalmus, Doppelbilder und Sehstörungen. Bei jungen Patienten tritt häufiger Exophthalmus auf, während bei älteren Patienten Augenbewegungsstörungen und Doppelbilder häufiger sind.
Lidsymptome
Oberlidretraktion: das häufigste Zeichen. Verursacht durch erhöhten Sympathikotonus am Müller-Muskel oder Fibrose des Levatormuskels.
Lid-Lag (Oberlidverzögerung): Das Oberlid folgt beim Blick nach unten verzögert.
Lidschwellung: Schwellung durch Ödem oder Fettvermehrung der Lider. Bei entzündlicher Genese sind lokale Steroidinjektionen wirksam.
Exophthalmus
Gemessen mit dem Hertel-Exophthalmometer. Der Normalwert liegt unter 18 mm, bei Patienten mit endokriner Orbitopathie überschreitet er oft 21 mm.
Durch die Vermehrung des orbitalen Fettgewebes und die Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln wird der Augapfel nach vorne gedrückt.
Ein Seitenunterschied von 2 mm oder mehr ist ein diagnostischer Hinweis.
Doppelbilder und Augenbewegungsstörungen
Der untere gerade Muskel und der innere gerade Muskel sind häufig betroffen, was zu Höhenschielen und Innenschielen führen kann.
Kontraktile Veränderungen der äußeren Augenmuskeln (die Sehnenansätze bleiben erhalten) sind charakteristisch und im CT nachweisbar.
Schieloperationen werden grundsätzlich in der nicht-entzündlichen Phase durchgeführt.
Sehstörungen
Hornhautschädigung: Sehverschlechterung durch Lagophthalmus und Exposure-Keratitis.
Dysthyreote Optikusneuropathie (DON): Durch den erhöhten orbitalen Druck aufgrund hypertropher äußerer Augenmuskeln wird der Sehnerv komprimiert. Sie tritt bei etwa 5 % der Patienten auf5) und erfordert einen dringenden Eingriff.
Plötzliche Sehverschlechterung, Farbsehstörungen und Gesichtsfeldausfälle sind Warnsignale.
Zu Beginn können trockenheitsähnliche Beschwerden wie Trockenheitsgefühl, Reizung, Tränenfluss und Lichtempfindlichkeit auftreten. Danach manifestieren sich Lidödeme, Exophthalmus und Doppelbilder. Bei schwerem Verlauf kommt es zu einer Hornhauteinwirkung oder einer dysthyreoten Optikusneuropathie, die eine notfallmäßige Behandlung erfordert.
Wie die Rundle-Kurve14) zeigt, verläuft die endokrine Orbitopathie zweiphasig: eine aktive (entzündliche) Phase und eine inaktive (fibrotische, stabile) Phase. Die aktive Phase dauert in der Regel 1–3 Jahre und stabilisiert sich dann spontan, aber eine frühzeitige Kontrolle der Entzündung durch geeignete Behandlung ist wichtig.
Exophthalmus ist eines der Hauptsymptome der endokrinen Orbitopathie. Durch die Vergrößerung des orbitalen Fettgewebes und der äußeren Augenmuskeln wird der Augapfel nach vorne gedrückt. Insbesondere wenn Patienten mit Morbus Basedow einen Exophthalmus bemerken, ist eine sofortige augenärztliche Untersuchung erforderlich. Die Messung erfolgt mit einem Hertel-Exophthalmometer, und der Zustand der Orbita wird mittels CT oder MRT bestätigt.
Fibroblasten des retrobulbären Orbitagewebes exprimieren den TSH-Rezeptor. Dieser TSH-Rezeptor wirkt als Antigen, fördert die Infiltration von Lymphozyten in das Orbitagewebe, aktiviert Makrophagen und löst über das lokale Zytokin-Netzwerk eine Entzündungsreaktion aus.
Die Infiltration von Immunzellen (hauptsächlich CD4+/CD8+ T-Zellen) in das Orbitagewebe löst die folgende Kaskade aus 8)16):
Es hat sich gezeigt, dass der IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) und der TSH-Rezeptor einen Rezeptorkomplex bilden, der die Signaltransduktion verstärkt 4), was das therapeutische Ziel des später erwähnten Teprotumumab darstellt.
Rauchen ist der stärkste Risikofaktor für die endokrine Orbitopathie. Rauchen erhöht das Risiko für die Entstehung und den Schweregrad der Erkrankung und verringert die Wirksamkeit von Behandlungen wie Steroiden. Auch das Risiko einer Verschlechterung nach einer Radiojodtherapie ist bei Rauchern höher. Rauchstopp verbessert die Behandlungsergebnisse, und die Beratung der Patienten zur Raucherentwöhnung ist ein wichtiger Bestandteil der Therapie.
Die klinische Diagnose ist grundlegend. Sie wird aus der Kombination von Lidretraktion, Exophthalmus und Doppelbildern sowie einer Vorgeschichte von Schilddrüsenerkrankungen gestellt. Wichtig zu beachten ist, dass für die definitive Diagnose einer endokrinen Orbitopathie die Hypertrophie und Entzündung der äußeren Augenmuskeln mit einer Einschränkung der Augenstellung und -beweglichkeit korrelieren müssen.
Der von Mourits et al. vorgeschlagene CAS9) wird weithin als objektiver Indikator für die Aktivität der endokrinen Orbitopathie verwendet.
| CAS-Bewertungspunkte | Punktzahl |
|---|---|
| Spontane Augenschmerzen oder Druckgefühl hinter dem Augapfel | 1 Punkt |
| Schmerzen bei Augenbewegungen | 1 Punkt |
| Lidrötung | 1 Punkt |
| Bindehautrötung (diffus) | 1 Punkt |
| Lidschwellung | 1 Punkt |
| Bindehautödem (Chemosis) | 1 Punkt |
| Entzündung der Tränenkarunkel und der Plica semilunaris | 1 Punkt |
Im Originalbericht von Mourits et al. zeigten Fälle mit einem Aktivitätsscore ≥3 Punkte ein gutes Ansprechen auf eine entzündungshemmende Therapie, was für die Therapieauswahl nützlich war9).
Die Beurteilung erfolgt mittels CAS (Clinical Activity Score). Bewertet werden 7 Items: Augenschmerz, Schmerz bei Augenbewegung, Lidrötung, konjunktivale Hyperämie, Lidschwellung, Chemosis und Entzündung der Caruncula lacrimalis. Ein Score von ≥ 3/7 Punkten gilt als aktive Phase. Die Bestimmung der aktiven Phase ist wichtig für die Indikationsstellung einer immunsuppressiven Therapie wie der Steroid-Pulstherapie. Auch die MRT mit STIR-Sequenz kann zur bildgebenden Bestätigung der orbitalen Entzündungsaktivität nützlich sein.
Bei Vorliegen einer Hyperthyreose ist die Normalisierung der Schilddrüsenhormone eine zwingende Voraussetzung. Die Schilddrüsenfunktion wird mit Thyreostatika wie Thiamazol (MMI) normalisiert. Die Schilddrüsenbehandlung verbessert jedoch nicht direkt die Orbitopathie; die Behandlung der Orbitopathie erfolgt parallel.
Die Radiojodtherapie (RAI) birgt das Risiko einer Verschlechterung der Orbitopathie. Daher sollte sie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Orbitopathie mit Vorsicht durchgeführt werden; im Falle einer Anwendung ist eine Steroidabdeckung in Betracht zu ziehen1).
| Schweregrad | Aktive Phase (CAS ≥ 3) | Inaktive Phase (CAS < 3) |
|---|---|---|
| Leicht | Selensupplementierung und symptomatische Therapie | Beobachtung und symptomatische Therapie |
| Mittelschwer bis schwer | Steroid-Pulstherapie (erste Wahl) ± Orbitabestrahlung | Operation (orbitale Dekompression → Schieloperation → Lidchirurgie) |
| DON (kompressive Optikusneuropathie) | Notfall-Orbitadekompression + Steroide | Orbitadekompression |
Selensubstitutionstherapie: Die Gabe von Selenomethionin 100 μg zweimal täglich über 6 Monate hat sich in einer RCT (Marcocci 2011 NEJM) als wirksam erwiesen, das Fortschreiten einer leichten endokrinen Orbitopathie zu verlangsamen13). Die EUGOGO-Leitlinie 20211) empfiehlt die Anwendung bei leichten Fällen.
Symptomatische Therapie: Hornhautschutz mit künstlichen Tränen und Gleitsalben, Behandlung der Photophobie mit getönten Gläsern, Korrektur von Doppelbildern mit Prismengläsern usw.
Raucherentwöhnung: Obligatorisch.
Erstlinientherapie: Steroid-Pulstherapie
In der RCT von Kahaly et al. war die intravenöse Gabe von Methylprednisolon 0,5 g einmal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 0,25 g einmal wöchentlich für 6 Wochen (kumulative Dosis 4,5 g) wirksamer und besser verträglich als die orale Prednisolon-Ausschleichtherapie11).
In der Entzündungsphase wird auch ein Zyklus mit Methylprednisolon 1 g × 3 Tage als Pulstherapie eingesetzt.
Zweitlinientherapie: Orbitabestrahlung
Bestrahlung mit 2 Gy pro Sitzung, 5-mal pro Woche für 2 Wochen (insgesamt 20 Gy). In Kombination mit Steroiden ist ein synergistischer Effekt zu erwarten7). Wirksam bei Doppelbildern und Augenbewegungsstörungen. Bei jungen Patienten (unter 35 Jahren) und Patienten mit Diabetes oder Bluthochdruck sollte die Bestrahlung sorgfältig abgewogen werden.
Weitere Immuntherapien
Bei entzündlichem Oberlidödem und Oberlidretraktion ist die lokale Injektion von Triamcinolonacetonid (Kenacort-A® 1 Ampulle) wirksam.
Die Operation wird grundsätzlich in der inaktiven Phase durchgeführt, wenn die Entzündung ausreichend abgeklungen ist. Die Reihenfolge ist wichtig und sollte wie folgt eingehalten werden15):
Orbitadekompression18): Entfernung von Teilen der inneren, unteren und äußeren Orbitawand zur Vergrößerung des Orbitavolumens, wodurch Exophthalmus und Sehnervkompression behoben werden. Der endoskopische minimalinvasive Ansatz ist weit verbreitet.
Bei schwerer Kompressionsoptikusneuropathie ist die Orbitadekompression eine Notfallindikation. In der entzündlichen Phase wird zunächst eine Steroid-Pulstherapie durchgeführt; bei fehlendem Ansprechen oder hoher Dringlichkeit erfolgt umgehend eine Orbitadekompression.
Die Sehfunktionsprognose ist gut, wenn der Eingriff zum richtigen Zeitpunkt erfolgt. Bei einer mit Kompressionsoptikusneuropathie einhergehenden thyreoidalen Orbitopathie kann die Prognose jedoch schlecht sein, daher sind Früherkennung und frühzeitige Behandlung wichtig15).
Die Operation wird in der Regel in der inaktiven Phase durchgeführt, wenn die Entzündung abgeklungen ist. Die Reihenfolge ist: ① Orbitadekompression → ② Schieloperation → ③ Lidchirurgie. Die Einhaltung der Reihenfolge verhindert, dass die vorherige Operation das Ergebnis der nachfolgenden beeinflusst (z. B. Änderung des Schielwinkels nach Orbitadekompression). Bei Kompressionsoptikusneuropathie ist jedoch eine Notfalloperation indiziert, und eine Orbitadekompression wird unabhängig von der Phase sofort durchgeführt.
Fibroblasten des retrobulbären Orbitagewebes exprimieren den TSH-Rezeptor, der zum Ziel der Autoimmunreaktion wird. Die bei Morbus Basedow produzierten TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) binden nicht nur an die Schilddrüse, sondern auch an den TSH-Rezeptor orbitaler Fibroblasten und lösen eine lokale Entzündungskaskade in der Orbita aus 8).
Der Pathomechanismus verläuft in folgenden Schritten:
Die Vermehrung des orbitalen Fettgewebes und die Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln erhöhen das Volumen des Orbitainhalts und steigern den Druck innerhalb der fixierten knöchernen Orbita (Orbitavolumen ca. 30 ml). Dieser erhöhte intraorbitale Druck drückt den Augapfel nach vorne (Exophthalmus) und kann zu venöser Stauung → Kompression des Sehnervs (Orbitaspitzensyndrom) führen.
Die Kompression des Sehnervs an der Orbitaspitze ist der Hauptmechanismus der kompressiven Optikusneuropathie und kann im CT als Ansammlung der äußeren Augenmuskeln an der Spitze (apical crowding) nachgewiesen werden.
Die Rundle-Kurve 14) ist ein Modell, das den natürlichen Verlauf der endokrinen Orbitopathie veranschaulicht und einen zweiphasigen Verlauf mit einer aktiven (entzündlichen) und einer inaktiven (stabilen/fibrotischen) Phase zeigt. Die aktive Phase dauert in der Regel 1–3 Jahre, danach nimmt die Krankheitsaktivität ab und stabilisiert sich. Auch nach Übergang in die inaktive Phase bleiben morphologische Veränderungen wie Exophthalmus, Doppelbilder und Lidretraktion häufig bestehen; in dieser Phase wird eine operative Korrektur in Betracht gezogen.
Teprotumumab (TEPEZZA®) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf IGF-1R abzielt und 2020 von der US-amerikanischen FDA für die mittelschwere bis schwere aktive Schilddrüsen-Augenerkrankung zugelassen wurde2)3).
Das Verabreichungsprotokoll besteht aus einer intravenösen Infusion von 3 mg/kg als erste Dosis, gefolgt von 10 mg/kg als zweite Dosis und 20 mg/kg (maximal) ab der dritten Dosis, alle 3 Wochen für insgesamt 8 Infusionen.
Eine Metaanalyse von 5 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 411 Patienten (Cong et al. 2024)4) zeigte im Vergleich zu Placebo in der Teprotumumab-Gruppe:
Zu den wichtigsten unerwünschten Ereignissen, die beachtet werden müssen, gehören Hörstörungen (Hörverlust im Hochtonbereich), Hyperglykämie und Muskelkrämpfe4).
Die gemeinsame Stellungnahme der ATA (American Thyroid Association) und der ETA (European Thyroid Association) empfiehlt Teprotumumab für die aktive mittelschwere bis schwere TED.
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