بیماری چشم تیروئیدی (TED) یک بیماری خودایمنی کاسه چشم است که در اثر اثر آنتیبادیهای خودایمنی مرتبط با تیروئید بر بافت کاسه چشم ایجاد میشود. همچنین به عنوان افتالموپاتی مرتبط با تیروئید (TAO) یا افتالموپاتی گریوز (GO) شناخته میشود.
بیماری چشمی تیروئید ممکن است همراه با پرکاری تیروئید (بیماری گریوز) یا به عنوان افتالموپاتی یوتیروئید (با عملکرد طبیعی تیروئید) رخ دهد. این بیماری اساساً مستقل از هورمون تیروئید پیشرفت میکند و یکی از بیماریهای خودایمنی است که در آن آنتیبادیهای مرتبط با تیروئید نقش دارند.
شیوع بیماری چشمی تیروئید در زنان ۱۶ در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر در سال و در مردان ۲٫۹ در ۱۰۰٬۰۰۰ نفر در سال گزارش شده است6). ۲۵ تا ۵۰٪ از بیماران مبتلا به بیماری گریوز دچار درگیری چشمی میشوند5). سن شایع بروز دو اوج دارد: ۴۰-۵۰ سال و ۶۰-۷۰ سال6). سیگار کشیدن یک عامل خطر اصلی برای بروز و شدت بیماری است12) و ترک سیگار اساس درمان است.
در بیماری هاشیموتو (تیروئیدیت مزمن) نیز ممکن است علائم چشمی رخ دهد، اما اغلب به صورت افتالموپاتی یوتیروئید بروز میکند. مکانیسم تأثیر آنتیبادیهای مرتبط با تیروئید (آنتیTPO و آنتیTG) بر بافت مدار چشم تا حدودی با بیماری چشمی گریوز مشترک است.
راهنمای EUGOGO 20211) بیماری چشمی تیروئید را به سه درجه زیر طبقهبندی میکند:
| شدت | ویژگیهای اصلی | رویکرد درمانی |
|---|---|---|
| خفیف | تورم پلک، عقبرفتگی پلک، بیرونزدگی خفیف چشم (<3 میلیمتر)، بدون دوبینی | پیگیری، درمان علامتی، مکمل سلنیوم |
| متوسط تا شدید | بیرونزدگی چشم (≥3 میلیمتر)، دوبینی (متناوب یا مداوم)، عقبرفتگی پلک (≥2 میلیمتر)، آسیب قرنیه | پالس درمانی با استروئید، پرتودرمانی مداری |
| بیماری چشمی تیروئیدی تهدیدکننده بینایی (DON) | نوروپاتی فشاری بینایی یا آسیب شدید قرنیه | جراحی فوری رفع فشار کاسه چشم / استروئید |
بله. به عنوان افتالموپاتی یوتیروئیدی، بیماری چشمی میتواند در حالی که عملکرد تیروئید طبیعی است رخ دهد. از آنجایی که آنتیبادیهای خودایمنی مرتبط با تیروئید مستقیماً بر بافت کاسه چشم اثر میگذارند، علائم چشمی مستقل از سطح هورمون تیروئید ظاهر میشوند. برای تشخیص بیماری چشمی تیروئیدی، تأیید آنتیبادیهای خودایمنی در آزمایش خون و تصویربرداری از کاسه چشم مهم است.
علائم بالینی به طور کلی به چهار دسته تقسیم میشوند: علائم پلکی، بیرونزدگی کره چشم، دوبینی و اختلال بینایی. در افراد جوان، بیرونزدگی کره چشم شایعتر است، در حالی که در افراد مسن، اختلال حرکت چشم و دوبینی بیشتر رخ میدهد.
علائم پلکی
عقبرفتگی پلک بالا: شایعترین علامت. ناشی از افزایش تون سمپاتیک عضله مولر یا فیبروز عضله بالابرنده پلک.
lid lag (تأخیر پلک بالا): هنگام نگاه به پایین، پلک بالا با تأخیر دنبال میکند.
تورم پلک: تورم ناشی از ادم و افزایش بافت چربی پلک. در موارد التهابی، تزریق موضعی استروئید مؤثر است.
بیرونزدگی کره چشم
با اگزوفتالمومتر هرتل اندازهگیری میشود. مقدار طبیعی کمتر از 18 میلیمتر در نظر گرفته میشود و در بیماران مبتلا به بیماری چشمی تیروئیدی اغلب از 21 میلیمتر فراتر میرود.
تکثیر بافت چربی داخل حدقه و هیپرتروفی عضلات خارج چشمی باعث بیرونزدگی کره چشم به سمت جلو میشود.
عدم تقارن (بیش از ۲ میلیمتر) یک سرنخ تشخیصی است.
دوبینی و اختلال حرکات چشم
عضلات راست تحتانی و راست داخلی اغلب درگیر میشوند و مستعد ایجاد انحراف عمودی و داخلی چشم هستند.
تغییرات انقباضی عضلات خارج چشمی (با حفظ محل اتصال تاندون) مشخصه است و در CT قابل مشاهده است.
جراحی استرابیسم اساساً در مرحله غیرالتهابی انجام میشود.
اختلال بینایی
آسیب قرنیه: کاهش بینایی ناشی از لاگوفتالموس و کراتیت اکسپوژر.
نوروپاتی فشاری بینایی (DON): افزایش فشار داخل حدقه به دلیل هیپرتروفی عضلات خارج چشمی باعث فشردگی عصب بینایی میشود. در حدود ۵٪ از بیماران رخ میدهد5) و نیاز به مداخله فوری دارد.
کاهش ناگهانی بینایی، اختلال دید رنگی و نقص میدان بینایی علائم هشداردهنده هستند.
در مراحل اولیه، ممکن است شکایات مشابه خشکی چشم مانند خشکی، سوزش، اشکریزی و فتوفوبیا پیشدرآمد باشند. سپس تورم پلک، بیرونزدگی چشم و دوبینی آشکار میشوند. در موارد شدید، اکسپوژر قرنیه یا نوروپاتی فشاری بینایی رخ میدهد که نیاز به درمان فوری دارد.
همانطور که منحنی Rundle14) نشان میدهد، افتالموپاتی تیروئیدی یک سیر دو فازی شامل فاز فعال (التهابی) و فاز غیرفعال (فیبروز و تثبیت) دارد. فاز فعال معمولاً ۱ تا ۳ سال طول میکشد و سپس به طور خودبهخود تثبیت میشود، اما کنترل زودهنگام التهاب با درمان مناسب مهم است.
بیرونزدگی چشم یکی از علائم اصلی افتالموپاتی تیروئیدی است. تکثیر بافت چربی داخل حدقه و عضلات خارج چشمی باعث بیرون رانده شدن کره چشم به سمت جلو میشود. به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری گریوز، در صورت احساس بیرونزدگی چشم، ارزیابی فوری توسط چشمپزشک ضروری است. با اگزوفتالمومتر هرتل اندازهگیری میشود و وضعیت حدقه با CT یا MRI بررسی میگردد.
گیرندههای TSH بر روی فیبروبلاستهای بافت پشت کره چشم در حدقه بیان میشوند. این گیرندههای TSH به عنوان آنتیژن عمل کرده و باعث نفوذ لنفوسیتها به بافت حدقه، فعالسازی ماکروفاژها و فعالشدن پاسخ التهابی از طریق شبکه سیتوکینی در چشم میشوند.
نفوذ سلولهای ایمنی (عمدتاً سلولهای T CD4+/CD8+) به بافت حدقه به عنوان محرک عمل کرده و آبشار زیر پیشرفت میکند8)16):
مشخص شده است که گیرنده IGF-1 (IGF-1R) و گیرنده TSH یک کمپلکس گیرنده تشکیل داده و انتقال سیگنال را تقویت میکنند4)، که این هدف درمانی تپروتومومب است که بعداً توضیح داده میشود.
سیگار کشیدن قویترین عامل خطر برای بیماری چشم تیروئیدی است. سیگار کشیدن خطر ابتلا و شدت بیماری را افزایش میدهد و اثربخشی درمانهایی مانند استروئیدها را کاهش میدهد. خطر بدتر شدن بیماری چشم پس از درمان با ید رادیواکتیو نیز در افراد سیگاری بیشتر است. نشان داده شده است که ترک سیگار اثربخشی درمان را بهبود میبخشد، بنابراین مشاوره ترک سیگار برای بیماران بخش مهمی از درمان است.
تشخیص بالینی اساس کار است. این بیماری با ترکیبی از عقبرفتگی پلک، بیرونزدگی چشم و دوبینی همراه با سابقه بیماری تیروئید تشخیص داده میشود. یک نکته مهم این است که برای تشخیص قطعی بیماری چشم تیروئیدی، هیپرتروفی و التهاب عضلات خارج چشمی باید با محدودیت موقعیت چشم و حرکت چشم همبستگی داشته باشد.
CAS که توسط Mourits و همکاران معرفی شد9)، به طور گسترده به عنوان شاخصی برای ارزیابی عینی فعالیت بیماری چشم تیروئید استفاده میشود.
| موارد ارزیابی CAS | امتیاز |
|---|---|
| درد خودبهخودی چشم یا احساس فشار پشت کره چشم | 1 امتیاز |
| درد هنگام حرکت چشم | 1 امتیاز |
| قرمزی پلک | 1 امتیاز |
| پرخونی ملتحمه (منتشر) | 1 امتیاز |
| تورم پلک | 1 امتیاز |
| ادم ملتحمه بولبار | 1 امتیاز |
| التهاب کارونکل و چین هلالی | 1 امتیاز |
در گزارش اصلی Mourits و همکاران، موارد با نمره فعالیت 3 یا بالاتر پاسخ خوبی به درمان ضدالتهابی نشان دادند و این معیار برای انتخاب درمان مفید تشخیص داده شد9).
با استفاده از نمره فعالیت بالینی (CAS) ارزیابی میشود. هفت مورد شامل درد چشم، درد هنگام حرکت چشم، قرمزی پلک، قرمزی ملتحمه، تورم پلک، ادم ملتحمه بولباری و التهاب کارونکل اشکی نمرهدهی میشوند. نمره ۳ یا بیشتر از ۷ نشاندهنده مرحله فعال است. تعیین مرحله فعال برای تصمیمگیری در مورد درمانهای سرکوبکننده ایمنی مانند پالس استروئیدی مهم است. همچنین استفاده از روش STIR در MRI برای تأیید تصویری فعالیت التهابی مدار چشم مفید است.
در صورت وجود پرکاری تیروئید، نرمالسازی هورمونهای تیروئید یک پیششرط ضروری است. با استفاده از داروهای ضد تیروئید مانند تیامازول (MMI) عملکرد تیروئید را نرمال کنید. با این حال، درمان تیروئید به طور مستقیم بیماری چشم را بهبود نمیبخشد و درمان بیماری چشم به طور همزمان انجام میشود.
درمان با ید رادیواکتیو (RAI) خطر تشدید بیماری چشم را دارد، بنابراین در بیماران با بیماری چشم فعال متوسط تا شدید باید با احتیاط انجام شود و در صورت انجام، پوشش استروئیدی در نظر گرفته شود1).
| شدت | مرحله فعال (CAS ≥۳) | مرحله غیرفعال (CAS <۳) |
|---|---|---|
| خفیف | مکمل سلنیوم و درمان علامتی | پیگیری و درمان علامتی |
| متوسط تا شدید | پالس استروئیدی (خط اول) ± پرتودرمانی مداری | جراحی (کمپرسیون مداری → جراحی استرابیسم → جراحی پلک) |
| DON (نوروپاتی فشاری عصب بینایی) | جراحی فوری رفع فشار مدار چشم + استروئید | جراحی رفع فشار مدار چشم |
درمان جایگزینی سلنیوم: یک کارآزمایی بالینی تصادفیشده (RCT) (Marcocci 2011 NEJM) نشان داده است که مصرف سلنیوممتیونین ۱۰۰ میکروگرم دو بار در روز به مدت ۶ ماه از پیشرفت بیماری خفیف تیروئید چشم جلوگیری میکند13). راهنمای EUGOGO 20211) استفاده از آن را در موارد خفیف توصیه میکند.
درمان علامتی: محافظت از قرنیه با اشک مصنوعی و پماد روانکننده چشم، مدیریت حساسیت به نور با لنزهای رنگی، اصلاح دوبینی با لنزهای منشوری و غیره.
توصیه به ترک سیگار: ضروری است.
خط اول: درمان با پالس استروئید
در کارآزمایی بالینی تصادفیشده کاهالی و همکاران، گروه دریافتکننده متیلپردنیزولون داخل وریدی (۵/۰ گرم هفتهای یک بار به مدت ۶ هفته، سپس ۲۵/۰ گرم هفتهای یک بار به مدت ۶ هفته، مجموع ۵/۴ گرم) نسبت به گروه دریافتکننده پردنیزولون خوراکی با دوز کاهشی مؤثرتر و با تحملپذیری بهتری همراه بود11).
در فاز التهابی، یک دوره پالس درمانی با متیلپردنیزولون ۱ گرم به مدت ۳ روز نیز استفاده میشود.
خط دوم: پرتودرمانی مدار چشم
تابش ۲ گری در هر جلسه، ۵ جلسه در هفته به مدت ۲ هفته (مجموع ۲۰ گری). انتظار میرود که ترکیب با استروئید اثر همافزایی داشته باشد7). این روش در درمان دوبینی و اختلال حرکات چشم مؤثر است. در افراد جوان (زیر ۳۵ سال) و بیماران مبتلا به دیابت یا فشار خون بالا، پرتودرمانی باید با احتیاط انجام شود.
سایر درمانهای ایمنیمدار
برای ادم التهابی پلک فوقانی و عقبرفتگی پلک فوقانی، تزریق موضعی تریامسینولون استونید (کناکورت-A® 1 آمپول) مؤثر است.
اصل اساسی این است که جراحی در مرحله غیرفعال که التهاب به اندازه کافی فروکش کرده است انجام شود. ترتیب انجام مهم است و باید ترتیب زیر رعایت شود15):
جراحی کاهش فشار مدار چشم18): با برداشتن بخشی از دیواره داخلی، تحتانی و خارجی مدار و افزایش حجم مدار، بیرونزدگی چشم و فشار بر عصب بینایی کاهش مییابد. رویکرد کمتهاجمی آندوسکوپی رایج شده است.
در صورت شدید بودن نوروپاتی فشاری عصب بینایی، جراحی کاهش فشار مدار به صورت اورژانسی اندیکاسیون دارد. در مرحله التهابی، ابتدا پالستراپی استروئیدی انجام میشود و در صورت عدم پاسخ یا فوریت بالا، سریعاً جراحی کاهش فشار مدار انجام میشود.
پیشآگهی عملکرد بینایی در صورت مداخله در زمان مناسب خوب است. با این حال، در بیماری چشمی تیروئید که با نوروپاتی فشاری عصب بینایی تظاهر میکند، پیشآگهی ممکن است ضعیف باشد و تشخیص و درمان زودهنگام مهم است15).
اصل این است که جراحی در مرحله غیرفعال که التهاب فروکش کرده است انجام شود. ترتیب به صورت مرحلهای: ① جراحی کاهش فشار مدار → ② جراحی استرابیسم → ③ جراحی پلک است. با رعایت ترتیب، از تأثیر جراحی قبلی بر نتیجه جراحی بعدی (مانند تغییر استرابیسم پس از کاهش فشار مدار) جلوگیری میشود. با این حال، نوروپاتی فشاری عصب بینایی اندیکاسیون جراحی اورژانسی است و صرف نظر از مرحله فعال یا غیرفعال، سریعاً جراحی کاهش فشار مدار انجام میشود.
گیرنده TSH در فیبروبلاستهای بافت رتروبولباری (پشت کره چشم) بیان میشود و هدف واکنش خودایمنی قرار میگیرد. آنتیبادیهای گیرنده TSH (TRAb) که در بیماران مبتلا به بیماری گریوز تولید میشوند، نه تنها به گیرنده TSH در تیروئید، بلکه به گیرنده TSH در فیبروبلاستهای مداری نیز متصل شده و آبشار التهابی موضعی در مدار چشم را آغاز میکنند 8).
مکانیسم بیماری از طریق مراحل زیر پیشرفت میکند:
تکثیر چربی مداری و هیپرتروفی عضلات خارج چشمی حجم محتویات مدار را افزایش داده و فشار را در حفره استخوانی ثابت مدار (حجم حدود 30 میلیلیتر) بالا میبرد. این افزایش فشار داخل مدار، کره چشم را به سمت جلو هل میدهد (بیرونزدگی چشم) و ممکن است به احتقان وریدی و سپس فشردگی عصب بینایی (سندرم اپکس مداری) منجر شود.
فشردگی عصب بینایی در ناحیه اپکس مداری مکانیسم اصلی نوروپاتی فشاری عصب بینایی است که در CT به صورت تجمع عضلات خارج چشمی در اپکس مداری (ازدحام اپیکال) قابل مشاهده است.
منحنی راندل 14) مدلی است که سیر طبیعی بیماری چشمی تیروئید را نشان میدهد و یک دوره دو فازی شامل فاز فعال (التهابی) و فاز غیرفعال (پایدار/فیبروز) را توصیف میکند. فاز فعال معمولاً 1 تا 3 سال طول میکشد و پس از آن فعالیت بیماری کاهش یافته و تثبیت میشود. با این حال، حتی پس از انتقال به فاز غیرفعال، تغییرات مورفولوژیک مانند بیرونزدگی چشم، دوبینی و عقبرفتگی پلک اغلب باقی میمانند و در این مرحله اصلاح جراحی در نظر گرفته میشود.
تپروتوموماب (TEPEZZA®) یک آنتیبادی مونوکلونال انسانی است که IGF-1R را هدف قرار میدهد و در سال 2020 توسط FDA ایالات متحده برای بیماری فعال تیروئید چشمی متوسط تا شدید تأیید شد2)3).
پروتکل تجویز به صورت تزریق وریدی با دوز 3 میلیگرم/کیلوگرم در نوبت اول، سپس 10 میلیگرم/کیلوگرم در نوبت دوم، و 20 میلیگرم/کیلوگرم (حداکثر) از نوبت سوم به بعد، هر 3 هفته یک بار و مجموعاً 8 بار است.
در یک متاآنالیز از 5 کارآزمایی بالینی تصادفیشده با مجموع 411 بیمار (Cong et al. 2024)4)، در گروه تپروتوموماب در مقایسه با گروه دارونما موارد زیر مشاهده شد:
تأیید شد. عوارض جانبی اصلی شامل اختلال شنوایی (کاهش شنوایی در فرکانسهای بالا)، هیپرگلیسمی و گرفتگی عضلات است که نیاز به توجه دارند4).
در بیانیه مشترک انجمن تیروئید آمریکا (ATA) و انجمن تیروئید اروپا (ETA)، این دارو برای TED فعال متوسط تا شدید توصیه شده است.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(xx):eXXXXX.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.
Stan MN, Salvi M. Management of thyroid eye disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):4088-4100.
Bahn RS. Pathophysiology of Graves’ ophthalmopathy: the cycle of disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):1939-1946.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Salvi M, Vannucchi G, Curro N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMCID: PMC4318899. doi:10.1210/jc.2014-3014.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5:177-194.
Wakelkamp IM, Baldeschi L, Saeed P, et al. Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol. 2005;63(3):323-328.
Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ orbitopathy: implications for prediction, prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006;142(1):147-153.
Kabra A, Higuchi K, Sheth A, et al. Tocilizumab in refractory thyroid eye disease: a case series. Ophthalmology. 2018;125(9):1326-1328.
Ugradar S, Rootman DB. Advances in orbital decompression for thyroid eye disease. Curr Opin Ophthalmol. 2021;32(5):454-460.
