گرانولوماتوز با پلیآنژئیت (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) یکی از واسکولیتهای مرتبط با ANCA (آنتیبادی ضد سیتوپلاسم نوتروفیل) است. سهگانه آن شامل گرانولوم نکروزان مجاری هوایی، واسکولیت نکروزان عروق کوچک در سراسر بدن و گلومرولونفریت نکروزان کانونی است. نام قدیمی آن گرانولوماتوز وگنر (Wegener Granulomatosis) است. اولین بار در سال ۱۹۳۱ توسط کلینگر گزارش شد و در سال ۱۹۳۶ توسط وگنر به طور رسمی توصیف گردید.
واسکولیتهای مرتبط با ANCA شامل سه بیماری گرانولوماتوز با پلیآنژئیت، پلیآنژئیت میکروسکوپی (MPA) و گرانولوماتوز با پلیآنژئیت ائوزینوفیلیک (EGPA) هستند که GPA شایعترین آنهاست. GPA به دو نوع محدود (بدون درگیری کلیوی) و سیستمیک (با درگیری کلیوی) تقسیم میشود. زنان بیشتر به نوع محدود مبتلا میشوند.
از نظر اپیدمیولوژی، بروز سالانه حدود ۸ تا ۱۰ مورد در هر میلیون نفر و شیوع حدود ۳ مورد در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر است. سن شایع بروز ۳۰ تا ۵۰ سالگی است، تفاوت جنسیتی ندارد و در سفیدپوستان شایعتر است. درگیری چشمی در بیش از ۵۰٪ بیماران دیده میشود و در ۱۵٪ موارد، علائم چشمی اولین تظاهر بیماری است.
PR3-ANCA (c-ANCA) با فعالیت بیماری همبستگی دارد و در بیش از 80٪ بیماران مثبت است. در دستورالعمل بالینی یووئیت، GPA به عنوان یووئیت همراه با بیماری کلاژن عروقی و واسکولیت طبقهبندی شده است و بر اهمیت غربالگری چشمی تأکید شده است3).
پیش از شروع درمان سرکوبکننده ایمنی، میانگین بقا 5 ماه و مرگومیر یکساله بیش از 80٪ بود. پس از معرفی درمان استاندارد فعلی، بقای 5 ساله به 95٪ و بقای 10 ساله به 80٪ بهبود یافته است1). علل اصلی مرگ عفونتهای تنفسی و سپسیس هستند.
شیوع گرانولوماتوز با پلیآنژئیت حدود 3 مورد در هر 100,000 نفر و بروز سالانه حدود 8 تا 10 مورد در هر میلیون نفر است که آن را به یک بیماری نادر تبدیل میکند. این بیماری بیشتر در دهه 30 تا 50 سالگی رخ میدهد و در سفیدپوستان شایعتر است.
علائم اولیه سیستمیک اغلب شامل تب، خستگی، کاهش وزن و درد عضلانی است. علائم چشمی شامل درد چشم، دوبینی، کاهش بینایی، نقص میدان بینایی و قرمزی چشم است. این علائم اغلب با علائم سیستمیک مانند رینیت، خونریزی بینی، بدشکلی بینی زینی، کاهش شنوایی، خلط خونی، تنگی نفس، درد مفاصل و اختلالات عصبی همراه است.
بخش قدامی و سطح چشم
اسکلریت: یکی از شایعترین علائم چشمی است که در حدود 50٪ بیماران رخ میدهد. با درد شدید عمقی، قرمزی و حساسیت به لمس همراه است. اسکلریت نکروزان میتواند منجر به اختلال شدید بینایی شود.
اپیاسکلریت: نسبتاً شایع است اما سیر خفیف و خودمحدودشونده دارد.
کراتیت اولسراتیو محیطی (PUK): با نفوذ استرومای قرنیه و تهاجم عروق از لیمبوس همراه است. زخم حاشیه قرنیه میتواند باعث اختلال شدید بینایی شود.
کانژنکتیویت: حدود 16٪ موارد به صورت کانژنکتیویت اولسراتیو یا نکروزان تظاهر میکند.
اوربیت، عصب بینایی و بخش خلفی
ضایعات اوربیت: پروپتوز شایعترین علامت است. با دوبینی، تورم و اشکریزی همراه است. در 20 تا 50٪ موارد پروپتوز، کاهش شدید بینایی رخ میدهد. درگیری عصب بینایی میتواند منجر به نوروپاتی ایسکمیک قدامی شریانی (AION) شود.
نوروپاتی بینایی: به صورت نوروپاتی فشاری (ناشی از گرانولوم اربیت) یا نوروپاتی ایسکمیک بینایی ظاهر میشود.
ضایعات شبکیه و مشیمیه: در ۵ تا ۱۲٪ موارد رخ میدهد. لکههای پنبهای، خونریزی داخل شبکیه، انسداد عروق شبکیه، خونریزی زجاجیه و گلوکوم نئوواسکولار ممکن است ایجاد شود.
یووئیت: نادر (حدود ۳٪). عمدتاً یووئیت قدامی. اغلب به صورت ثانویه به اسکلریت نکروزان ظاهر میشود.
ضایعات پلک: «علامت پلک زرد» (تغییر رنگ شبیه گزانتلاسما) یک یافته مشخص در گرانولوماتوز با پلیآنژئیت است.
اسکلریت شایعترین علامت چشمی است و در حدود ۵۰٪ بیماران رخ میدهد. در درگیری اربیت، پروپتوز شایعترین یافته است. در ۲۰ تا ۵۰٪ موارد همراه با پروپتوز، کاهش شدید بینایی ممکن است رخ دهد.
یووئیت در میان ضایعات چشمی GPA نادر است و در حدود ۳٪ موارد دیده میشود. اغلب به صورت یووئیت قدامی ثانویه به اسکلریت نکروزان یا التهاب اربیت ظاهر میشود. در راهنمای تشخیص و درمان یووئیت، GPA به عنوان یووئیت همراه با بیماری کلاژن عروقی و واسکولیت طبقهبندی میشود3).
علت گرانولوماتوز با پلیآنژیت ناشناخته است و به عنوان یک بیماری خودایمنی در نظر گرفته میشود. تولید آنتیبادیهای خودی علیه PR3-ANCA (c-ANCA) و MPO-ANCA (p-ANCA) نقش اصلی را در شروع بیماری ایفا میکند.
تصور میشود که تقلید مولکولی توسط استافیلوکوکوس اورئوس منجر به ایجاد PR3-ANCA میشود و حمل استافیلوکوک در بینی خطر عود را افزایش میدهد. عوامل محیطی مانند قرار گرفتن در معرض گرد و غبار، سیلیس، سیگار کشیدن و مواد شیمیایی مرتبط دانسته شدهاند و این بیماری در آب و هوای سرد شایعتر است. همچنین ارتباط با داروهایی مانند هیدرالازین، پروپیلتیواوراسیل، لوامیزول، فنیتوئین، سولفاسالازین، داروهای ضد تیروئید و آلوپورینول گزارش شده است.
در تشخیص گرانولوماتوز با پلیآنژیت، آزمایش ANCA نقش اصلی را ایفا میکند. در راهنمای بالینی واسکولیت مرتبط با ANCA (2017)، اندازهگیری کمی PR3-ANCA برای ارزیابی فعالیت بیماری و پیشبینی عود توصیه شده است5).
| آزمایش | ویژگی |
|---|---|
| c-ANCA (PR3-ANCA) | در 90% از بیماران مبتلا به گرانولوماتوز با پلیآنژیت فعال مثبت است. در نوع محدود، 40% ممکن است منفی باشند. |
| PR3-ANCA کمی | با فعالیت بیماری همبستگی دارد. در 80% موارد مثبت است. برای پیشبینی عود مفید است5). |
| متاآنالیز c-ANCA | حساسیت تجمعی 66%، ویژگی 98% (در متاآنالیز دیگر حساسیت 91%، ویژگی 99%)1). |
یافتههای آزمایشگاهی مرجع شامل لکوسیتوز، افزایش CRP، افزایش BUN و افزایش کراتینین سرم است.
معیارهای اصلی طبقهبندی در زیر آورده شده است.
تشخیص افتراقی با سارکوئیدوز، سایر سندرمهای واسکولیت، بیماری مرتبط با IgG4، لنفوم بدخیم و عفونتها مهم است.
حتی در صورت منفی بودن، نمیتوان گرانولوماتوز با پلیآنژیت را رد کرد. در گرانولوماتوز با پلیآنژیت محدود، نسبت موارد c-ANCA منفی به حدود ۴۰٪ میرسد. حتی در صورت منفی بودن ANCA، باید بر اساس علائم بالینی، یافتههای تصویربرداری و یافتههای بیوپسی تشخیص داده شود.
ترکیب کورتیکواستروئید و سیکلوفسفامید (CYC) درمان استاندارد القای بهبودی است 5).
آنتیبادی مونوکلونال ضد CD20 ریتوکسیماب اثربخشی درمانی مشابه CYC دارد. در مطالعه RAVE (Stone 2010)، دوز ۳۷۵ میلیگرم/مترمربع هفتهای یک بار × ۴ بار اثربخشی القای بهبودی مشابه CYC نشان داد 4). در ژاپن، برای موارد اولیه، بیماران با فعالیت بالای بیماری و موارد مقاوم به درمان قبلی تحت پوشش بیمه است 5).
| دارو | کاربرد اصلی | توضیحات |
|---|---|---|
| کورتیکواستروئید + CYC | القای بهبودی استاندارد | ترکیب خط اول |
| ریتوکسیماب | فعالیت بالا، عدم پاسخ به درمان قبلی، عود | اثر مشابه با CYC. تحت پوشش بیمه در ژاپن4)5) |
| آزاتیوپرین / MTX | حفظ بهبودی | داروی سرکوبکننده ایمنی کمکی |
| آواکوپان (Tabneos®) | هدف کاهش دوز استروئید | آنتاگونیست گیرنده C5a. تأیید شده در ژاپن7) |
برای ضایعات اربیت همراه با درد شدید یا اگزوفتالمی، جراحی رفع فشار اربیت در نظر گرفته میشود.
گرانولوماتوز همراه با پلی آنژیت معمولاً سیر بهبودی و عود دارد. حتی با بهبود علائم سیستمیک، عوارض چشمی باقیمانده (نوروپاتی بینایی، اسکلریت نکروزان، زخم حاشیه قرنیه) ممکن است باقی بمانند. افزایش مجدد PR3-ANCA نشانه پیشبینیکننده عود است، بنابراین آزمایشهای منظم مهم هستند.
در ایجاد گرانولوماتوز همراه با پلی آنژیت، فعالسازی غیرطبیعی نوتروفیلها و تولید اتوآنتیبادی نقش اصلی را ایفا میکند. تولید اتوآنتیبادی علیه PR3-ANCA و MPO-ANCA کلیدی است و تولید IL-17 و IL-23 توسط سلولهای T CD4+ به آسیب اندام (به ویژه کلیه) کمک میکند. تصور میشود تقلید مولکولی استافیلوکوکوس اورئوس تولید PR3-ANCA را تحریک کرده و تحریک سوپرآنتیژن سلولهای B و T نیز نقش دارد.
از نظر آسیبشناسی، سهگانه واسکولیت، التهاب گرانولوماتوز (با یا بدون سلولهای غولپیکر) و نکروز بافتی مشخصه این بیماری است. از آبسههای میکروسکوپی نوتروفیلی، گرانولوم تشکیل شده و در نهایت به نکروز پیشرفت میکند. برخلاف سل و سارکوئیدوز، گرانولومها مرز نامشخصی دارند و سلولهای غولپیکر احاطهشده توسط لنفوسیتها، سلولهای پلاسما و سلولهای دندریتیک دیده میشوند. درگیری کلیوی به صورت گلومرولونفریت نکروزان با هلالی (نوع پائوسی-ایمیون) بدون رسوب ایمونوگلوبولین ظاهر میشود.
از ویژگیهای بافتشناسی، ضایعات گرانولوماتوز نکروزان همراه با نفوذ نوتروفیلها دیده میشود و ضایعات گرانولوماتوز، نکروتیک و واسکولیتی با هم مخلوط میشوند. در بیوپسی اربیت، نکروز چربی، ماکروفاژهای حاوی لیپید و سلولهای غولپیکر مشاهده میشود، اما تشخیص یافتههای پاتولوژیک مناسب در بررسی بافتی چشم اغلب دشوار است.
بافت صلبیه و اربیت سرشار از بافت همبند هستند، بنابراین به راحتی هدف واسکولیت گرانولوماتوز قرار میگیرند. PR3-ANCA همچنین باعث آسیب مستقیم به سلولهای اندوتلیال عروق شده و منجر به نکروز عروق صلبیه و لیمبوس قرنیه میشود.
آواکوپان (Tavneos®) در سال ۲۰۲۲ در ژاپن به عنوان درمان کاهشدهنده استروئید برای واسکولیت مرتبط با ANCA تأیید شد. در مطالعه ADVOCATE، گروه آواکوپان در مقایسه با گروه پردنیزولون، نرخ بهبودی غیرپایینتری نشان داد و در عین حال عوارض جانبی مرتبط با استروئید را کاهش داد7). دادههای خاص در مورد تأثیر بر عوارض چشمی موضوع تحقیقات آینده است.
Wei و همکاران (۲۰۲۱) یک مورد گرانولوماتوز با پلیآنژیت پلک مقاوم به درمان با استروئید + CYC را گزارش کردند که با پرتودرمانی با الکترون ۹MeV به میزان ۳۰Gy/۱۵ جلسه، پاسخ کامل حاصل شد1). رادیوتراپی درمان استاندارد نیست، اما در تعداد کمی از موارد اثربخشی نشان داده شده است.
در مورد اینفلیکسیماب، یک مهارکننده فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α)، گزارشهایی از بهبود در موارد گرانولوماتوز با پلیآنژیت همراه با اسکلریت نکروزان وجود دارد، اما در حال حاضر در مرحله تحقیقات بالینی است.
چندین مورد از شروع جدید گرانولوماتوز با پلیآنژیت پس از عفونت COVID-19 گزارش شده است و یک مرور بر ۱۳ مورد منتشر شده است. گزارش شده است که عفونت SARS-CoV-2 باعث افزایش نرخ مثبت ANCA (در مقایسه با نرخ ۰.۹٪ در جمعیت عمومی، در بیماران COVID-19 به طور معنیداری بالاتر است) میشود. افزایش واسطههای التهابی ناشی از عفونت SARS-CoV-2 ممکن است پرایمینگ نوتروفیلها و دگرانولاسیون ناشی از ANCA را تسهیل کند، اما مکانیسم به طور کامل شناخته نشده است.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
