A Granulomatose com Poliangeíte (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) é uma vasculite associada ao ANCA (anticorpo anticitoplasma de neutrófilos). Sua tríade consiste em granuloma necrosante das vias aéreas, vasculite necrosante de pequenos vasos em todo o corpo e glomerulonefrite necrosante focal. Anteriormente chamada de Granulomatose de Wegener (Wegener Granulomatosis). Foi relatada pela primeira vez por Klinger em 1931 e descrita formalmente por Wegener em 1936.
As vasculites associadas ao ANCA incluem três doenças: Granulomatose com Poliangeíte, Poliangeíte Microscópica (MPA) e Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (EGPA), sendo a GPA a mais comum. A GPA é ainda classificada em tipo limitado (sem envolvimento renal) e tipo sistêmico (com envolvimento renal). Mulheres são mais propensas ao tipo limitado.
Epidemiologicamente, a incidência anual é de cerca de 8 a 10 casos por milhão de pessoas, e a prevalência é de cerca de 3 casos por 100.000 pessoas. A idade de início comum é entre 30 e 50 anos, sem diferença entre sexos, e tende a ser mais comum em brancos. Manifestações oculares ocorrem em mais de 50% dos pacientes, e em 15% os sintomas oculares são a primeira manifestação.
O PR3-ANCA (c-ANCA) correlaciona-se com a atividade da doença e é positivo em mais de 80% dos pacientes. Nas diretrizes de diagnóstico e tratamento de uveíte, a granulomatose com poliangiite (GPA) é classificada como uveíte associada a doenças do colágeno e vasculites, e a importância da triagem oftalmológica é enfatizada 3).
Antes da introdução da terapia imunossupressora, a mediana de sobrevida era de 5 meses e a taxa de mortalidade em 1 ano era superior a 80%. Após a introdução do tratamento padrão atual, a sobrevida em 5 anos melhorou para 95% e a sobrevida em 10 anos para 80% 1). As principais causas de morte são infecções respiratórias e sepse.
QQual a frequência da granulomatose com poliangiite (GPA)?
A
A prevalência da granulomatose com poliangiite é de aproximadamente 3 casos por 100.000 pessoas, com incidência anual de cerca de 8 a 10 casos por 1.000.000 de pessoas, sendo classificada como doença rara. Ocorre com mais frequência entre 30 e 50 anos de idade e é mais comum em caucasianos.
Os sintomas iniciais sistêmicos frequentemente incluem febre, fadiga, perda de peso e mialgia. Os sintomas oculares incluem dor ocular, diplopia, baixa acuidade visual, defeitos de campo visual e hiperemia. Frequentemente acompanhados por sintomas sistêmicos como rinite, epistaxe, deformidade nasal em sela, perda auditiva, hemoptise, dispneia, artralgia e distúrbios neurológicos.
Esclerite: Um dos sintomas oculares mais comuns, ocorrendo em cerca de 50% dos pacientes. Apresenta dor profunda intensa, hiperemia e dor à palpação. A esclerite necrosante pode levar a comprometimento visual grave.
Episclerite: Relativamente comum, mas de curso leve e autolimitado.
Ceratite ulcerativa periférica (PUK): Acompanhada de infiltrado estromal corneano e invasão vascular a partir do limbo. A úlcera marginal da córnea pode causar comprometimento visual grave.
Lesões orbitárias: Proptose é o sintoma mais comum. Acompanhada de diplopia, edema e lacrimejamento. Em 20-50% dos casos de proptose, ocorre perda visual grave. O envolvimento do nervo óptico pode levar à neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA).
Neuropatia óptica: Manifesta-se como neuropatia óptica compressiva (devido a granuloma orbitário) ou neuropatia óptica isquêmica.
Lesões retinianas e coroidais: Ocorrem em 5-12%. Podem ocorrer manchas algodonosas, hemorragias intrarretinianas, oclusão vascular retiniana, hemorragia vítrea e glaucoma neovascular.
Uveíte: Rara (cerca de 3%). Predominantemente uveíte anterior. Frequentemente surge secundária a esclerite necrosante.
Lesões palpebrais: “Sinal da pálpebra amarela” (descoloração semelhante a xantelasma) é um achado característico da granulomatose com poliangiíte.
Vias aéreas superiores: Presentes em até 85%, e em 81% os achados otorrinolaringológicos são a primeira manifestação. Sinusite crônica refratária e deformidade em sela nasal (destruição do septo e cartilagem nasal) são características.
Pulmões: A maioria dos pacientes eventualmente desenvolve. Apresenta nódulos, cavidades e infiltrados.
Rins: Glomerulonefrite ocorre em 75%. 77% desenvolvem doença glomerular em 2 anos.
Sistema musculoesquelético: Cerca de 60% apresentam artralgia e fadiga.
Sistema nervoso central: Sintomas neurológicos ocorrem em 20-50%, e envolvimento direto do SNC é observado em cerca de 10%2).
QQual é o sintoma ocular mais comum na granulomatose com poliangiíte?
A
A esclerite é o sintoma ocular mais comum, ocorrendo em cerca de 50% dos pacientes. Nas lesões orbitárias, a proptose é a mais frequente. A proptose pode levar à perda visual grave em 20-50% dos casos.
QCom que frequência ocorre uveíte na GPA?
A
A uveíte é rara nas lesões oculares da GPA, ocorrendo em cerca de 3%. A maioria surge como uveíte anterior secundária a esclerite necrosante ou inflamação orbitária. Nas diretrizes de tratamento da uveíte, a GPA é classificada como uveíte associada a colagenoses e vasculites3).
A causa da granulomatose com poliangiite é desconhecida e é considerada uma doença autoimune. A produção de autoanticorpos contra PR3-ANCA (c-ANCA) e MPO-ANCA (p-ANCA) desempenha um papel central na patogênese.
Acredita-se que o mimetismo molecular pelo Staphylococcus aureus leve ao desenvolvimento de PR3-ANCA, e o transporte intranasal de estafilococos aumenta o risco de recaída. Fatores ambientais como exposição a poeira, sílica, tabagismo e exposição a produtos químicos estão associados, sendo mais comum em climas frios. Associações com medicamentos (como hidralazina, propiltiouracila, levamisol, fenitoína, sulfassalazina, medicamentos antitireoidianos, alopurinol, etc.) também foram relatadas.
O exame ANCA desempenha um papel central no diagnóstico da granulomatose com poliangiite. As Diretrizes de Prática Clínica para Vasculite Associada a ANCA (2017) recomendam a medição quantitativa de PR3-ANCA para avaliar a atividade e prever recaídas 5).
Exame
Características
c-ANCA (PR3-ANCA)
Positivo em 90% dos pacientes com granulomatose com poliangiite ativa. Pode ser negativo em 40% dos casos limitados.
PR3-ANCA quantitativo
Correlaciona-se com a atividade da doença. Positivo em 80% dos casos. Útil para prever recaídas 5)
Meta-análise de c-ANCA
Sensibilidade combinada 66%, especificidade 98% (em outra meta-análise: sensibilidade 91%, especificidade 99%) 1)
Os achados laboratoriais de referência incluem leucocitose, aumento de PCR, aumento de ureia e aumento de creatinina sérica.
Os principais critérios de classificação são mostrados abaixo.
Critérios de Classificação ACR 1990: Inflamação nasal/oral, anormalidade na radiografia de tórax, sedimento urinário anormal, inflamação granulomatosa na biópsia. ≥2 de 4 critérios: sensibilidade 88%, especificidade 92%.
Critérios de Classificação ACR/EULAR 2022: Usa uma escala de 9 itens, pontuação ≥5 classifica como granulomatose com poliangiite 8).
Critérios Diagnósticos Japoneses (Grupo de Estudo do Ministério da Saúde 2017): O diagnóstico é feito pela combinação de sintomas principais (vias aéreas superiores, pulmão, rim, vasculite), achados histológicos principais e achados laboratoriais principais (PR3-ANCA positivo) 5).
Biópsia pulmonar: Necrose parenquimatosa (microabscessos neutrofílicos) e inflamação granulomatosa são características.
Biópsia renal: Glomerulonefrite necrosante focal segmentar com formação de crescentes sem deposição de imunoglobulina (pauci-imune).
Biópsia orbitária: Necrose gordurosa, macrófagos espumosos e células gigantes, mas pode não haver vasculite necrosante evidente, dificultando o diagnóstico.
TC de tórax: Nódulos/massas (40-70%), cavitação (22% dos nódulos >2 cm), opacidade em vidro fosco.
PET/TC: Útil para detectar lesões ativas e diferenciar de malignidade ou infecção. Sensibilidade 90%, especificidade 81%.
RM de órbita: Sinal baixo em T2 (característico de granuloma fibrótico), realce pelo contraste. Avaliação oftalmológica também é recomendada para rastreamento de uveíte3).
A diferenciação de sarcoidose, outras síndromes vasculíticas, doença relacionada a IgG4, linfoma maligno e infecção é importante.
QÉ possível ter granulomatose com poliangiite (Wegener) mesmo com ANCA negativo?
A
A granulomatose com poliangiite não pode ser excluída mesmo com ANCA negativo. Na granulomatose com poliangiite limitada, a proporção de c-ANCA negativo chega a cerca de 40%. Mesmo quando o ANCA é negativo, o diagnóstico deve ser feito com base nos sintomas clínicos, achados de imagem e achados de biópsia.
O anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe mostra eficácia terapêutica equivalente à CYC. No estudo RAVE (Stone 2010), a dose de 375 mg/m² uma vez por semana × 4 doses mostrou efeito de indução de remissão equivalente à CYC 4). No Japão, é coberto pelo seguro para casos novos, pacientes com alta atividade da doença e casos refratários à terapia existente 5).
Uveíte: Colírio Rinderon 0,1% 4-6 vezes ao dia + midriático (Mydrin P) 3)
Esclerite necrosante: Corticosteroide sistêmico (PSL 1 mg/kg/dia) + ciclosporina 3-5 mg/kg/dia manutenção a longo prazo
Úlcera periférica da córnea (PUK): Uso cauteloso de corticosteroide (risco de perfuração). Considerar transplante de membrana amniótica, patch escleral ou ceratoplastia superficial
Para lesões orbitárias com dor intensa ou proptose, a descompressão orbitária é considerada.
QA granulomatose com poliangiite pode recidivar após a remissão?
A
A granulomatose com poliangiite tem um curso típico de remissão e recidiva. Mesmo com remissão dos sintomas sistêmicos, complicações oculares (neuropatia óptica, esclerite necrosante, úlcera marginal da córnea) podem persistir. A elevação do PR3-ANCA é um sinal preditivo de recidiva, portanto exames regulares são importantes.
A ativação anormal de neutrófilos e a produção de autoanticorpos desempenham papel central na patogênese da granulomatose com poliangiite. A produção de autoanticorpos contra PR3-ANCA e MPO-ANCA é chave, e a produção de IL-17 e IL-23 por células T CD4+ contribui para danos aos órgãos (especialmente rins). Acredita-se que o mimetismo molecular do Staphylococcus aureus estimule a produção de PR3-ANCA, além da estimulação por superantígenos de células B e T.
Patologicamente, a tríade de vasculite, inflamação granulomatosa (com ou sem células gigantes) e necrose tecidual é característica. Granulomas se formam a partir de microabscessos neutrofílicos e progridem para necrose. Ao contrário da tuberculose e sarcoidose, os granulomas têm limites mal definidos, e são observadas células gigantes circundadas por linfócitos, plasmócitos e células dendríticas. A doença renal se manifesta como glomerulonefrite necrosante com crescentes (tipo pauci-imune) sem deposição de imunoglobulinas.
Histologicamente, observam-se lesões granulomatosas necrosantes com infiltração neutrofílica, e lesões granulomatosas, necróticas e vasculíticas se misturam. Na biópsia orbitária, encontram-se necrose gordurosa, macrófagos fagocitando lipídios e células gigantes, mas muitas vezes é difícil detectar o quadro histopatológico adequado nos exames de tecido na área oftalmológica.
Como os tecidos escleral e orbitário são ricos em tecido conjuntivo, eles são alvos fáceis para vasculite granulomatosa. O PR3-ANCA também causa dano direto às células endoteliais vasculares, levando à necrose vascular na esclera e no limbo corneano.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
A avacopana (Tavneos®) foi aprovada no Japão em 2022 como terapia de redução de esteroides para vasculite associada a ANCA. No estudo ADVOCATE, o grupo avacopana mostrou taxa de indução de remissão não inferior em comparação ao grupo prednisolona, enquanto reduzia os efeitos colaterais relacionados aos esteroides7). Dados sobre o efeito específico em complicações oculares são um tema para pesquisas futuras.
Radioterapia (Casos Refratários ao Tratamento Padrão)
Wei et al. (2021) relataram um caso de granulomatose com poliangiíte palpebral resistente à terapia com esteroides e ciclofosfamida, no qual foi administrada radioterapia com feixe de elétrons de 9MeV, 30Gy em 15 frações, resultando em resposta completa1). A radioterapia não é um tratamento padrão, mas sua eficácia foi demonstrada em um pequeno número de casos.
Quanto ao infliximabe, um inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), há relatos de melhora em casos de granulomatose com poliangiíte acompanhada de esclerite necrosante, mas atualmente ainda está em fase de pesquisa clínica.
Vários casos de início recente de granulomatose com poliangiíte após infecção por COVID-19 foram relatados, e uma revisão de 13 casos foi publicada. Foi relatado que a taxa de positividade para ANCA aumenta após infecção por SARS-CoV-2 (taxa de positividade na população geral de 0,9% vs. significativamente maior em pacientes com COVID-19). Sugere-se que a elevação de mediadores inflamatórios devido à infecção por SARS-CoV-2 pode promover o priming de neutrófilos e a degranulação induzida por ANCA, mas o mecanismo não está completamente elucidado.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
Copie o texto do artigo e cole no assistente de IA de sua preferência.
Artigo copiado para a área de transferência
Abra um assistente de IA abaixo e cole o texto copiado na conversa.
