Inflamação Orbitária Relacionada a IgG4

Pontos-chave em Resumo

Resumo da Doença

• A doença ocular relacionada a IgG4 (IgG4-ROD) é a manifestação ocular de uma doença sistêmica com lesões inflamatórias fibróticas ricas em plasmócitos IgG4-positivos na órbita.
• O inchaço indolor da glândula lacrimal é a lesão mais comum (62-88%), frequentemente bilateral.
• Foi relatado pela primeira vez no Japão em 2001, e descobriu-se que 17-60% dos casos de inflamação orbitária idiopática eram IgG4-ROD.
• Para o diagnóstico definitivo, a comprovação histológica de plasmócitos positivos para IgG4 é essencial, e a diferenciação do linfoma MALT é particularmente importante.
• O tratamento de primeira linha é a terapia com corticosteroides orais em dose decrescente (prednisolona 0,6 mg/kg/dia), mas a taxa de recidiva é de até 70%.
• Rituximabe é o medicamento modificador da doença mais eficaz, com taxa de resposta de 93% e taxa de recidiva de 9%.
• O envolvimento sistêmico da IgG4-RD foi encontrado em 68% dos casos, exigindo colaboração multidisciplinar.

1. O que é Inflamação Orbitária Relacionada a IgG4?

A doença oftálmica relacionada a IgG4 (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) é uma doença fibroinflamatória rica em plasmócitos positivos para IgG4 que ocorre no olho e na órbita, sendo a variante orbital da doença relacionada a IgG4 sistêmica (IgG4-RD).

A IgG4-RD foi relatada pela primeira vez no Japão em 2001 como pancreatite autoimune com níveis séricos elevados de IgG4. A órbita foi o primeiro local relatado como lesão extrapancreática, e a doença de Mikulicz relacionada a IgG4 foi descrita pela primeira vez em 2004.

Em nosso país, os tumores orbitários primários mais comuns são as doenças linfoproliferativas, que incluem linfoma maligno, hiperplasia linfoide reativa, IgG4-ROD e inflamação orbitária idiopática. Apenas as doenças linfoproliferativas representam 50-60% de todos os tumores orbitários. Descobriu-se que 17-60% dos casos diagnosticados como inflamação orbitária idiopática eram IgG4-ROD.

Não há diferença de sexo na IgG4-ROD, a idade média é de aproximadamente 55-60 anos, e casos com menos de 20 anos são raros.

Locais de ocorrência da IgG4-ROD

• Glândula lacrimal: 62-88%. Mais comum.
• Gordura orbitária: 28,6-40%.
• Músculos extraoculares: 19-25%.
• Peri-nervo trigêmeo: 9,5-39%.
• Pálpebra: 12%.
• Sistema nasolacrimal: 1,5-9,5%.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Inchaço palpebral: Devido ao aumento da glândula lacrimal. Tipicamente indolor e de progressão lenta. Frequentemente simétrico e acompanhado de aumento das glândulas salivares (doença de Mikulicz).
• Proptose (olho saliente): Devido ao inchaço dos músculos extraoculares e tecidos moles orbitários.
• Diplopia (visão dupla): Pode causar estrabismo restritivo associado a lesões dos músculos extraoculares. O reto inferior é o mais frequentemente afetado.
• Redução da acuidade visual e defeitos de campo visual: Devido à neuropatia óptica compressiva.

Achados clínicos (confirmados pelo médico no exame)

• Aumento da glândula lacrimal: Inchaço palpebral com deformidade em S. A RM mostra aumento bilateral das glândulas lacrimais.
• Aumento do nervo trigêmeo: Massa ao redor dos nervos supraorbital e infraorbital.
• Aumento dos músculos extraoculares: Requer diferenciação da oftalmopatia tireoidiana.
• Lesões perineurais ópticas: Podem causar neuropatia óptica. Relatou-se redução da acuidade visual devido a neuropatia óptica em casos com IgG4 sérico elevado de 2090 mg/dL.

Lesões sistêmicas são encontradas em 68% dos pacientes com IgG4-ROD. Os locais mais comuns são glândulas salivares (43%), linfonodos (27%) e pâncreas (20%).

Q Como diferenciar IgG4-ROD e oftalmopatia tireoidiana?

A

Ambos podem apresentar aumento dos músculos extraoculares e proptose. Para o diagnóstico diferencial, é importante medir o nível sérico de IgG4, testes de função tireoidiana (T3, T4, TSH), achados de ressonância magnética (sinal T2 baixo na IgG4-ROD) e biópsia tecidual. A IgG4-ROD tende a ser acompanhada de aumento da glândula lacrimal, enquanto na oftalmopatia tireoidiana, o aumento dos músculos reto inferior e reto medial é predominante.

3. Causas e Fatores de Risco

A causa da IgG4-ROD é desconhecida, mas acredita-se que anormalidades na imunidade humoral e celular estejam envolvidas.

• Anormalidades das células B: A eficácia do rituximabe (anti-CD20) sugere o envolvimento das células B.
• Citocinas Th2: O aumento da produção de IL-4, IL-5 e IL-13 foi relatado, acompanhado de eosinofilia e elevação de IgE.
• Estímulo antigênico: A hipermutação somática na glândula lacrimal sugere uma resposta imune local.

Os fatores de risco incluem homens idosos (tipo sistêmico), diátese atópica, asma e rinite alérgica. Pacientes com IgG4-ROD podem ter maior risco de linfoma não Hodgkin.

Complemento Especializado

Foram relatados casos de IgG4-ROD após infecção por SARS-CoV-2 ou vacinação, sugerindo que a desregulação imunológica pode ser um gatilho para o início da doença²⁾.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos Revisados de IgG4-ROD de 2023¹⁾

A avaliação é feita com base nos três itens a seguir.

1. Achados de imagem: Aumento da glândula lacrimal, nervo trigêmeo, músculos extraoculares. Ou massa/lesão espessada nos tecidos oculares.
2. Achados histopatológicos: Infiltração linfoplasmocitária proeminente. Razão de células positivas para IgG4/IgG ≥40%, ou células positivas para IgG4 >50/HPF¹⁾.
3. IgG4 sérico: ≥135 mg/dL.

Classifica-se como ‘definitivo’ se preencher todos os três itens, ‘provável’ se preencher 1 e 2, e ‘suspeito’ se preencher 1 e 3¹⁾.

Exames de Imagem

• RM: Sinal iso em T1, hipossinal em T2. Realce homogêneo pelo gadolínio.
• FDG-PET/TC: Útil para detectar lesões distantes e assintomáticas.

Exames Laboratoriais

O nível sérico de IgG4 é um marcador de resposta ao tratamento, mas 40% dos pacientes com IgG4-RD definitivo têm IgG4 sérico normal. A elevação do IgG4 também pode ser observada em câncer de pâncreas, linfoma e vasculite associada ao ANCA, portanto a especificidade é limitada.

Diagnóstico Diferencial

A diferenciação do linfoma MALT é particularmente importante. No linfoma MALT, a coloração para IgG4 geralmente é negativa, mas há casos positivos. O exame de rearranjo do gene IgH é útil para a diferenciação.

Doenças Diferenciais	Pontos de Diferenciação
Linfoma MALT	Exame de rearranjo do gene IgH
Síndrome de Sjögren	Anticorpos anti-Ro/La
Sarcoidose	Nível de ACE, imagem torácica
Granulomatose com poliangiite	Sorologia ANCA
Oftalmopatia tireoidiana	Testes de função tireoidiana

5. Tratamento Padrão

Antes do tratamento, o diagnóstico tecidual é essencial para excluir malignidade.

Terapia com corticosteroides orais em dose decrescente (primeira escolha)

Prednisolona 0,6 mg/kg/dia (ou 30 mg/dia) por 2-4 semanas como dose de ataque, depois redução de 10% a cada 2 semanas. Dose de manutenção de 10 mg/dia por pelo menos 3 meses.

A resposta inicial é muito boa, 89-100%, mas a taxa de recidiva durante e após o tratamento chega a 70%. A manutenção com 5 mg/dia reduz a recidiva de 92% para 23% em 3 anos.

Terapia com pulsos de corticosteroides

Indicada para redução grave da acuidade visual ou defeitos de campo visual devido à neuropatia óptica. Um ciclo: Sol-Cortef 500 mg/dia por 3 dias, administrado 1-3 ciclos.

Rituximabe

Rituximabe (anticorpo anti-CD20) é o medicamento modificador da doença mais eficaz, com taxa de resposta de 93% e recidiva de 9%. Dose: 1 g em infusão duas vezes com intervalo de 14 dias. Não coberto pelo seguro no Japão.

Outros imunossupressores

Metotrexato, azatioprina e micofenolato mofetil são usados, mas com evidências limitadas.

Biópsia cirúrgica e descompressão

Noda et al. (2021) relataram que realizaram biópsia transcraniana e descompressão da parede lateral da órbita em um paciente com IgG4-ROD com pressão intraocular de 31 mmHg e diminuição da visão, e a visão melhorou dramaticamente 3 dias após a cirurgia ⁴⁾. Se houver sintomas ameaçadores à visão, a descompressão cirúrgica antes da administração de esteroides também é uma opção.

Notas sobre o tratamento

Quando a lesão está limitada à glândula lacrimal ou a administração sistêmica não é desejável, a excisão da glândula lacrimal ou a administração tópica de esteroides podem ser opções. No entanto, se a glândula lacrimal não for tratada, pode ocorrer olho seco ao longo da vida devido a danos irreversíveis. Em casos com níveis de IgG4 >500 mg/dL, atenção especial deve ser dada à possível ocorrência de doença sistêmica concomitante.

Q O que fazer se houver recidiva após o tratamento com esteroides?

A

A recidiva é comum durante a redução gradual (quando a prednisolona é reduzida para menos de 10 mg/dia) ou após a interrupção dos esteroides. O manejo da recidiva inclui a readministração de esteroides orais (por 6 a 10 semanas) ou a adição de medicamentos modificadores da doença, como rituximabe. O rituximabe tem a menor taxa de recidiva, de 9%.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência

As três principais características patológicas da IgG4-RD são as seguintes:

1. Infiltrado linfoplasmocitário denso
2. Fibrose estoriforme
3. Flebite obliterativa

Se duas dessas características forem encontradas (a combinação mais comum é 1 e 2), diagnostica-se IgG4-RD. Na IgG4-ROD, linfócitos T estão presentes e a fibrose estoriforme pode não ser observada em lesões da glândula lacrimal.

Na imuno-histoquímica, são necessários ≥10 plasmócitos IgG4-positivos por campo de grande aumento (≥100 na doença da glândula lacrimal) e uma razão de células IgG4/IgG positiva ≥40% ¹⁾.

O centro da patologia é uma anormalidade das células B, onde a superprodução de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) causa elevação de IgG4 e IgE e eosinofilia. Evidências de hipermutação somática na glândula lacrimal sugerem a presença de uma resposta antigênica local.

---

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre desenvolvimentos médicos futuros.

IgG4-ROD Após Vacinação contra SARS-CoV-2

Zhang et al. (2024) relataram casos de IgG4-ROD que surgiram após vacinação contra SARS-CoV-2. Na revisão da literatura, 9 casos foram coletados, sendo 5 após vacinação e 4 após infecção ²⁾. Sugere-se que a desregulação imunológica pode estar envolvida na patogênese da IgG4-RD.

Comorbidade com Síndrome SAPHO

Liu et al. (2025) relataram um caso de síndrome SAPHO com comorbidade de IgG4-ROD. Foi proposto que a regulação da via do TNF-α pode ser útil no tratamento de ambas as doenças ³⁾.

Descompressão Orbitária por Abordagem Transcraniana

Noda et al. (2021) realizaram biópsia transcraniana via processo pterigoide e descompressão orbitária externa em um homem de 63 anos com nível sérico de IgG4 de 1.255 mg/dL. Três dias após a cirurgia, a acuidade visual melhorou de 0,7 LogMAR para -0,1 LogMAR, e a pressão intraocular normalizou de 31 mmHg para 15 mmHg ⁴⁾. Isso é considerado uma nova opção cirúrgica para casos com alto risco de terapia com esteroides.

Critérios Diagnósticos Revisados de 2023

Takahira et al. (2023) revisaram os critérios diagnósticos para IgG4-ROD, apresentando um sistema de classificação em definitivo, provável e suspeito com base em três eixos: achados de imagem, achados histopatológicos e nível sérico de IgG4 ¹⁾. Para lesões da glândula lacrimal, foi adotado um critério rigoroso exigindo 100 células IgG4 positivas/HPF ou mais.

---

8. Referências

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.