Inflamación orbitaria relacionada con IgG4

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de esta enfermedad

• La enfermedad ocular relacionada con IgG4 (IgG4-ROD) es una manifestación ocular de una enfermedad sistémica en la que se producen lesiones fibroinflamatorias ricas en células plasmáticas positivas para IgG4 en la órbita.
• La hinchazón indolora de la glándula lagrimal es la lesión más común (62–88%), a menudo bilateral.
• Reportado por primera vez en Japón en 2001, se ha descubierto que el 17–60% de las inflamaciones orbitarias idiopáticas son IgG4-ROD.
• La demostración histológica de células plasmáticas positivas para IgG4 es esencial para el diagnóstico definitivo, y la diferenciación del linfoma MALT es particularmente importante.
• El tratamiento de primera línea es la reducción gradual de corticosteroides orales (prednisolona 0.6 mg/kg/día), pero la tasa de recurrencia es alta, hasta el 70%.
• Rituximab es el fármaco modificador de la enfermedad más eficaz, con una tasa de respuesta del 93% y una tasa de recurrencia del 9%.
• La enfermedad sistémica por IgG4-RD coexiste en el 68% de los casos, lo que requiere colaboración multidisciplinaria.

1. ¿Qué es la inflamación orbitaria relacionada con IgG4?

La enfermedad oftálmica relacionada con IgG4 (IgG4-ROD) es una lesión fibroinflamatoria rica en células plasmáticas positivas para IgG4 que ocurre en el ojo y la órbita, y es la forma localizada orbitaria de la enfermedad relacionada con IgG4 sistémica (IgG4-RD).

La IgG4-RD se informó por primera vez en Japón en 2001 como pancreatitis autoinmune con elevación de IgG4 sérica. La órbita fue el primer sitio extrapancreático reportado, y la enfermedad de Mikulicz relacionada con IgG4 se describió por primera vez en 2004.

En Japón, los tumores orbitarios primarios más comunes son las enfermedades linfoproliferativas, que incluyen linfoma maligno, hiperplasia linfoide reactiva, IgG4-ROD e inflamación orbitaria idiopática. Solo las enfermedades linfoproliferativas representan el 50–60% de todos los tumores orbitarios. Se ha revelado que el 17–60% de los casos diagnosticados como inflamación orbitaria idiopática son en realidad IgG4-ROD.

La IgG4-ROD no muestra diferencia de género, la edad promedio es de aproximadamente 55–60 años, y los casos menores de 20 años son raros.

Sitios de afectación en IgG4-ROD

• Glándula lagrimal: 62–88%. Más frecuente.
• Grasa orbitaria: 28.6–40%.
• Músculos extraoculares: 19–25%.
• Peritrigeminal: 9.5–39%.
• Párpados: 12%.
• Sistema nasolagrimal: 1,5–9,5%.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

• Hinchazón palpebral: Debida al agrandamiento de la glándula lagrimal. Típicamente indolora y de progresión lenta. A menudo bilateral y acompañada de hinchazón de las glándulas salivales (enfermedad de Mikulicz).
• Proptosis: Debida a la hinchazón de los músculos extraoculares o tejidos blandos orbitarios.
• Diplopía: Puede causar estrabismo restrictivo debido a la afectación de los músculos extraoculares. El recto inferior es el más frecuentemente afectado.
• Disminución de la agudeza visual y defectos del campo visual: Debidos a neuropatía óptica compresiva.

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en la exploración)

• Agrandamiento de la glándula lagrimal: Hinchazón palpebral con deformidad en forma de S. La RM muestra agrandamiento bilateral de las glándulas lagrimales.
• Agrandamiento del nervio trigémino: Masa alrededor de los nervios supraorbitario e infraorbitario.
• Agrandamiento de los músculos extraoculares: Requiere diferenciación de la oftalmopatía tiroidea.
• Lesiones periópticas: Pueden complicarse con neuropatía óptica. Se han reportado casos con IgG4 sérica elevada (2.090 mg/dL) que causan disminución de la visión debido a neuropatía óptica.

La afectación sistémica se encuentra en el 68% de los pacientes con IgG4-ROD. Los sitios más comunes son las glándulas salivales (43%), los ganglios linfáticos (27%) y el páncreas (20%).

Q ¿Cómo diferenciar la IgG4-ROD de la oftalmopatía tiroidea?

A

Ambos pueden presentar agrandamiento de los músculos extraoculares y proptosis. Para el diagnóstico diferencial son importantes los niveles séricos de IgG4, las pruebas de función tiroidea (T3, T4, TSH), los hallazgos de resonancia magnética (hipointensidad en T2 en IgG4-ROD) y la biopsia tisular. La IgG4-ROD tiende a acompañarse de agrandamiento de la glándula lagrimal, mientras que en la oftalmopatía tiroidea predomina el agrandamiento de los músculos recto inferior y recto medial.

3. Causas y factores de riesgo

Se desconoce la etiología de la IgG4-ROD, pero se cree que están implicadas anomalías en la inmunidad humoral y celular.

• Anomalías de las células B: La eficacia de rituximab (anti-CD20) sugiere la participación de las células B.
• Citoquinas Th2: Se ha informado un aumento en la producción de IL-4, IL-5 e IL-13, acompañado de eosinofilia y elevación de IgE.
• Estimulación antigénica: La hipermutación somática en la glándula lagrimal sugiere una respuesta inmune local.

Los factores de riesgo reportados incluyen hombres de edad avanzada (tipo sistémico), predisposición atópica, asma y rinitis alérgica. Los pacientes con IgG4-ROD pueden tener un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin.

Complemento experto

Se han reportado casos de IgG4-ROD después de la infección por SARS-CoV-2 o la vacunación, lo que sugiere que la desregulación inmune puede desencadenar la enfermedad ²⁾.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Criterios diagnósticos revisados de IgG4-ROD 2023 ¹⁾

El diagnóstico se basa en los siguientes tres elementos.

1. Hallazgos de imagen: Agrandamiento de la glándula lagrimal, nervio trigémino o músculos extraoculares; o masa/engrosamiento de los tejidos oculares.
2. Hallazgos histopatológicos: Infiltración linfoplasmocítica marcada; proporción de células positivas para IgG4/IgG ≥40%, o >50 células positivas para IgG4 por campo de alto aumento ¹⁾.
3. IgG4 sérica: ≥135 mg/dL.

Los casos que cumplen los 3 criterios se clasifican como “definitivos”, los que cumplen 1 y 2 como “probables”, y los que cumplen 1 y 3 como “sospechosos” ¹⁾.

Pruebas de imagen

• RM: Isointensa en T1, hipointensa en T2. Realce homogéneo con gadolinio.
• FDG-PET/TC: Útil para detectar lesiones distantes y asintomáticas.

Pruebas de laboratorio

Los niveles séricos de IgG4 son un marcador de respuesta al tratamiento, pero el 40% de los pacientes con IgG4-RD definitiva tienen IgG4 sérica normal. La elevación de IgG4 también puede observarse en cáncer de páncreas, linfoma y vasculitis asociada a ANCA, por lo que la especificidad es limitada.

Diagnóstico diferencial

La diferenciación del linfoma MALT es particularmente importante. El linfoma MALT suele ser negativo para tinción de IgG4, pero algunos casos son positivos. La prueba de reordenamiento del gen IgH es útil para la diferenciación.

Enfermedad diferencial	Puntos clave para el diagnóstico diferencial
Linfoma MALT	Prueba de reordenamiento del gen IgH
Síndrome de Sjögren	Anticuerpos anti-Ro/La
Sarcoidosis	Nivel de ECA, imagen de tórax
Granulomatosis con poliangeítis	Serología ANCA
Enfermedad ocular tiroidea	Pruebas de función tiroidea

5. Tratamiento estándar

El diagnóstico tisular para excluir malignidad es obligatorio antes del tratamiento.

Terapia de reducción gradual de corticosteroides orales (primera línea)

Prednisolona 0.6 mg/kg/día (o 30 mg/día) durante 2-4 semanas de inducción, luego reducir un 10% cada 2 semanas. Mantener con 10 mg/día durante al menos 3 meses.

La respuesta inicial es excelente, del 89-100%, pero la tasa de recaída durante o después del tratamiento alcanza hasta el 70%. Continuar con dosis de mantenimiento de 5 mg/día reduce la tasa de recaída del 92% al 23% en 3 años.

Terapia de pulso de corticosteroides

Indicada cuando la pérdida de agudeza visual o el defecto del campo visual debido a neuropatía óptica son graves. Solu-Cortef 500 mg/día durante 3 días constituye un ciclo, administrado de 1 a 3 ciclos.

Rituximab

Rituximab (anticuerpo anti-CD20) es el fármaco modificador de la enfermedad más eficaz, con una tasa de respuesta del 93% y una tasa de recaída del 9%. Se recomiendan dos infusiones intravenosas de 1 g con 14 días de diferencia. No está cubierto por el seguro en Japón.

Otros fármacos inmunosupresores

Se utilizan metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, etc., pero la evidencia es limitada.

Biopsia quirúrgica y descompresión

Noda et al. (2021) informaron un caso de IgG4-ROD con presión intraocular de 31 mmHg y pérdida visual, en el que realizaron una biopsia transcraneal y descompresión de la pared orbitaria, con una mejora visual dramática a los tres días postoperatorios ⁴⁾. Cuando hay síntomas que amenazan la visión, la descompresión quirúrgica antes de la administración de esteroides también es una opción.

Consideraciones sobre el tratamiento

Para lesiones confinadas a la glándula lagrimal o cuando la administración sistémica no es deseable, la escisión de la glándula lagrimal o la inyección local de esteroides son opciones. Sin embargo, dejar la glándula lagrimal sin tratar puede provocar daño irreversible y ojo seco de por vida. En casos con niveles altos de IgG4 que superan los 500 mg/dL, se debe prestar especial atención a la afectación sistémica concurrente.

Q ¿Qué hacer si hay recaída después del tratamiento con esteroides?

A

La recaída ocurre a menudo durante la reducción gradual (cuando la prednisolona se reduce a menos de 10 mg/día) o después de suspender los esteroides. El manejo de la recaída incluye la readministración de esteroides orales (durante 6–10 semanas) o la adición de fármacos modificadores de la enfermedad como rituximab. Rituximab tiene la tasa de recaída más baja, del 9%.

6. Fisiopatología y patogenia detallada

Las tres características patológicas principales de la IgG4-RD son las siguientes:

1. Infiltración linfoplasmocítica densa
2. Fibrosis estoriforme
3. Flebitis obliterante

Si se presentan dos de estas (la combinación más común es 1 y 2), se diagnostica IgG4-RD. En IgG4-ROD, se observan linfocitos T, y la fibrosis estoriforme puede estar ausente en las lesiones de la glándula lagrimal.

La inmunohistoquímica requiere células plasmáticas positivas para IgG4 ≥10/HPF (≥100/HPF para enfermedad de la glándula lagrimal) y una relación de células positivas IgG4/IgG ≥40% ¹⁾.

En el centro de la patogenia se encuentra una anomalía de las células B, con sobreproducción de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) que conduce a elevación de IgG4 e IgE, y eosinofilia. La evidencia de hipermutación somática en la glándula lagrimal sugiere la presencia de una respuesta local impulsada por antígeno.

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

IgG4-ROD después de la vacunación contra SARS-CoV-2

Zhang et al. (2024) reportaron casos de IgG4-ROD que se desarrollaron después de la vacunación contra SARS-CoV-2. Una revisión de la literatura recopiló 9 casos, de los cuales 5 ocurrieron después de la vacunación y 4 después de la infección ²⁾. Se sugiere que la desregulación inmunitaria puede estar involucrada en la patogenia de la IgG4-RD.

Asociación con el síndrome SAPHO

Liu et al. (2025) reportaron un caso de IgG4-ROD complicado con síndrome SAPHO. Se propuso que la modulación de la vía del TNF-α podría ser útil para tratar ambas enfermedades ³⁾.

Descompresión orbitaria mediante abordaje transcraneal

Noda et al. (2021) realizaron una biopsia transcraneal a través de la apófisis pterigoides y una descompresión orbitaria externa en un hombre de 63 años con un nivel sérico de IgG4 de 1,255 mg/dL. La agudeza visual mejoró de 0.7 LogMAR a −0.1 LogMAR a los 3 días postoperatorios, y la presión intraocular se normalizó de 31 mmHg a 15 mmHg ⁴⁾. Se destaca como una nueva opción quirúrgica para casos con alto riesgo de tratamiento con esteroides.

Criterios diagnósticos revisados de 2023

Takahira et al. (2023) revisaron los criterios diagnósticos para IgG4-ROD, presentando un sistema que clasifica los casos como definitivos, probables o posibles basándose en tres ejes: hallazgos de imagen, hallazgos histopatológicos y niveles séricos de IgG4 ¹⁾. Se adoptan criterios estrictos que requieren 100 o más células IgG4 positivas/HPF para las lesiones de la glándula lagrimal.

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8. Referencias

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.