La oftalmopatía tiroidea (TED) es una enfermedad autoinmune en la que la disfunción inmune asociada a anomalías tiroideas induce inflamación de los tejidos orbitarios, aumentando el volumen de la grasa orbitaria y los músculos extraoculares. El aumento de la presión retrobulbar provoca proptosis. Ocurre con mayor frecuencia en el hipertiroidismo (enfermedad de Graves), pero también puede presentarse como oftalmopatía eutiroidea con función tiroidea normal. La oftalmopatía tiroidea progresa independientemente de las hormonas tiroideas y es una de las enfermedades autoinmunes que involucran autoanticuerpos relacionados con la tiroides.
Aproximadamente el 40–50% de los pacientes con enfermedad de Graves desarrollan síntomas oculares. La afectación orbitaria grave es relativamente rara, ocurriendo en el 5–10% de todos los pacientes con enfermedad de Graves.
La prevalencia se reporta como 16/100,000 personas-año en mujeres y 2.9/100,000 personas-año en hombres1). La edad de inicio tiene un pico bimodal en los 40-50 años y 60-70 años1). El tabaquismo es el factor de riesgo más importante para la oftalmopatía tiroidea y aumenta significativamente el riesgo de aparición2). Los pacientes jóvenes presentan principalmente proptosis, mientras que los pacientes mayores presentan diplopía como síntoma principal, mostrando un patrón relacionado con la edad.
El curso natural de la oftalmopatía tiroidea sigue la curva de Rundle, pasando de una fase activa (inflamatoria, generalmente de 1 a 3 años) a una fase estable (no inflamatoria)3). El momento de la intervención terapéutica se determina según esta curva.
Síntomas palpebrales
Son característicos la hinchazón del párpado superior, la retracción del párpado superior y el retraso del párpado superior.
Signo de Dalrymple: Aumento de la hendidura palpebral debido a la retracción del párpado superior.
Signo de von Graefe: Retraso del descenso del párpado superior al mirar hacia abajo (lid lag).
Proptosis
Más común en jóvenes (debido a la fragilidad de los tejidos de soporte orbitario).
Evaluado con el exoftalmómetro de Hertel. El rango normal en japoneses es de 10 a 15 mm (media 13 mm). Una diferencia ≤2 mm entre ambos ojos es normal.
Diplopía
Más común en ancianos. Causada por estrabismo restrictivo debido a inflamación y fibrosis de los músculos extraoculares.
El recto inferior es el más afectado → la limitación de la supraducción es la más común. Le sigue la limitación de la abducción por afectación del recto medial.
Discapacidad visual
Debido a daño corneal (queratopatía por lagoftalmos) o neuropatía óptica compresiva (DON).
La DON ocurre en aproximadamente el 5% de todos los casos1) y requiere intervención urgente. Los signos incluyen RAPD positivo, disminución de CFF y defectos del campo visual.
Puede ocurrir como oftalmopatía eutiroidea incluso cuando la función tiroidea es normal. La oftalmopatía tiroidea es una enfermedad autoinmune que progresa independientemente de los niveles de hormona tiroidea, y puede desarrollarse si los autoanticuerpos relacionados con la tiroides (TRAb, TSAb) son positivos. Si hay retracción palpebral o proptosis, es necesario realizar pruebas de autoanticuerpos relacionados con la tiroides incluso si la función tiroidea es normal.
En la etapa temprana predominan la sequedad, irritación, lagrimeo y fotofobia. Con la progresión de la enfermedad, se hacen evidentes la hinchazón periorbitaria, proptosis, diplopía y retracción palpebral, y en casos graves puede llevar a úlcera corneal y neuropatía óptica compresiva.
A continuación se presentan los hallazgos palpebrales característicos de la oftalmopatía tiroidea.
| Nombre del signo | Nombre en inglés | Hallazgo |
|---|---|---|
| Signo de Dalrymple | Signo de Dalrymple | Apertura palpebral aumentada por retracción del párpado superior, con exposición de la esclerótica por encima del limbo corneal superior. |
| Signo de von Graefe | Retraso palpebral | Fenómeno de retraso del párpado superior al mirar hacia abajo. |
| Signo de Stellwag | Signo de Stellwag | Disminución del parpadeo y cierre incompleto del párpado |
| Signo de Gifford | Signo de Gifford | Dificultad para evertir el párpado superior |
La proptosis se mide con el exoftalmómetro de Hertel. El rango normal en japoneses es de 10 a 15 mm (media 13 mm), y una diferencia entre ambos ojos de 2 mm o menos se considera normal. Un valor de Hertel superior a 18 mm sugiere proptosis 1).
Ocurre cuando los músculos extraoculares engrosados comprimen el nervio óptico en el vértice orbitario. Se desarrolla en aproximadamente el 5% de todos los casos 1) y es altamente urgente. El RAPD (defecto pupilar aferente relativo) positivo, la disminución de la CFF (frecuencia crítica de fusión) y los defectos del campo visual son signos tempranos. Las anomalías de la visión cromática también son hallazgos importantes.
El dolor, la diplopía y los cambios en la apariencia son los principales factores que reducen la calidad de vida. La tasa de comorbilidad de ansiedad y depresión en pacientes con enfermedad tiroidea ocular es del 36%, aproximadamente el doble que en la población general (18.9%) 5). El 62% de los pacientes con enfermedad moderada y el 89% de aquellos con enfermedad grave tienen una alteración alta de la CV (puntuación ≥4/7 puntos) 5). Se ha informado una reducción de la CV comparable o peor que la de la diabetes, el enfisema y la insuficiencia cardíaca.
Se debe a un estrabismo restrictivo causado por la inflamación y fibrosis de los músculos extraoculares (especialmente el recto inferior), que produce hipertrofia y contractura, limitando el movimiento ocular normal. El recto inferior es el más afectado, por lo que la limitación de la mirada hacia arriba es la más común. La frecuencia de afectación de los músculos extraoculares es: recto inferior > recto medial > recto superior > recto lateral, y es más frecuente en personas mayores.
La disfunción inmunitaria asociada a la anomalía tiroidea desencadena inflamación en los tejidos orbitarios. Los autoanticuerpos (TRAb) contra el receptor de TSH (TSHR) activan el TSHR en los fibroblastos orbitarios, induciendo la producción de citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β, etc.). Los linfocitos T CD4+/CD8+ infiltran los tejidos orbitarios y amplifican la respuesta inflamatoria.
Los fibroblastos activados aumentan la síntesis de glucosaminoglicanos (GAG) y ácido hialurónico, causando edema tisular y retención de agua. La diferenciación de fibroblastos en adipocitos y miofibroblastos conduce a la expansión de la grasa orbitaria y la fibrosis de los músculos extraoculares3).
El receptor de IGF-1 (IGF-1R) forma un complejo con TSHR y participa sinérgicamente en la activación de los fibroblastos orbitarios 4). Este mecanismo es el objetivo terapéutico de teprotumumab (inhibidor de IGF-1R).
Fumar es el factor de riesgo más importante, asociado con el riesgo de aparición, la gravedad y la resistencia al tratamiento 2). Además, la inestabilidad de la función tiroidea, la fase aguda después del tratamiento con yodo radiactivo, la edad avanzada y el sexo masculino también contribuyen al riesgo de enfermedad grave.
La tríada de retracción palpebral, proptosis y diplopía sugiere fuertemente TED clínicamente. Incluso si la función tiroidea es normal, los autoanticuerpos relacionados con la tiroides positivos pueden llevar al diagnóstico de TED.
Mida las hormonas tiroideas (FT₄, FT₃), TSH y autoanticuerpos tiroideos. Los objetivos incluyen TRAb (anticuerpo del receptor de TSH), TSAb (anticuerpo estimulante de la tiroides), anticuerpo anti-TG (anticuerpo antitiroglobulina) y anticuerpo anti-TPO (anticuerpo antiperoxidasa tiroidea). Al menos uno de estos será positivo.
RMN (primera opción): Las imágenes potenciadas en T1 evalúan la morfología de los músculos extraoculares. Las secuencias STIR (short-TI inversion recovery) muestran las áreas inflamadas como regiones de alta señal, útiles para evaluar la actividad inflamatoria. Las vistas coronales son esenciales ya que permiten la evaluación simultánea de todos los músculos extraoculares excepto el oblicuo inferior. Las vistas axiales evalúan los rectos medial y lateral.
TC: Se confirma el engrosamiento de los músculos extraoculares (un patrón en el que el tendón se conserva y el vientre muscular se hipertrofia, característico de la TED) y se utilizan ventanas óseas para evaluar las paredes orbitarias.
Ecografía modo B: Se utiliza de forma auxiliar para evaluar la hipertrofia de los músculos extraoculares.
La CAS es un sistema de puntuación de 7 ítems (0–7 puntos) propuesto por Mourits et al. en 1989 para evaluar la actividad inflamatoria6).
Siete ítems: ① Dolor retrobulbar espontáneo, ② Dolor con los movimientos oculares, ③ Enrojecimiento palpebral, ④ Hinchazón palpebral, ⑤ Enrojecimiento conjuntival, ⑥ Edema conjuntival, ⑦ Hinchazón de la carúncula/pliegue semilunar.
Una CAS ≥ 3/7 indica enfermedad activa y es indicación de terapia con pulsos de esteroides. Una CAS ≥ 4/7 es el criterio de inclusión en los ECA de teprotumumab.
| Gravedad | Criterio | Estrategia de tratamiento |
|---|---|---|
| Leve | Impacto mínimo en la vida diaria | Suplementación con selenio + observación |
| Moderado a grave | Retracción palpebral ≥2 mm, proptosis ≥3 mm sobre lo normal, diplopía presente | Pulsos de esteroides, Teprotumumab |
| Amenaza visual | Neuropatía óptica compresiva, úlcera corneal | Descompresión orbitaria de emergencia o esteroides en dosis altas |
La clasificación según las guías de práctica clínica de 2021 de EUGOGO (Grupo Europeo de Orbitopatía de Graves) 1). Las clasificaciones NOSPECS (clases 0–6) y VISA (Visión, Inflamación, Estrabismo, Apariencia) también se utilizan para la evaluación de la gravedad.
| Enfermedad Diferencial | Puntos Clave de Diferenciación | Hallazgos de Imagen |
|---|---|---|
| Enfermedad ocular relacionada con IgG4 | Aumento de tamaño de la glándula lagrimal + aumento de tamaño de los músculos extraoculares, IgG4 sérica elevada | Aumento de tamaño difuso de la glándula lagrimal y los músculos extraoculares |
| Miositis extraocular (miositis orbitaria) | Inicio agudo, dolor intenso | Engrosamiento desde el tendón (en la oftalmopatía tiroidea, el vientre muscular está engrosado pero el tendón se conserva) |
| Tumor orbitario / tumor metastásico | Unilateral, progresivo | Formación de masa |
Es un sistema de puntuación de 7 ítems (0–7 puntos) que evalúa la actividad inflamatoria de la oftalmopatía tiroidea. Los siete ítems evaluados son: ① dolor retrobulbar espontáneo, ② dolor con el movimiento ocular, ③ enrojecimiento palpebral, ④ hinchazón palpebral, ⑤ enrojecimiento conjuntival, ⑥ edema conjuntival y ⑦ hinchazón de la carúncula/pliegue semilunar. Una puntuación de 3 o más indica la fase activa. Es un indicador importante para la selección del tratamiento y se utiliza para determinar la indicación de la terapia con pulsos de esteroides o teprotumumab.
La normalización de la función tiroidea es esencial y la colaboración con el departamento de endocrinología es indispensable. La consejería para dejar de fumar se implementa en todos los casos para eliminar el tabaquismo, que es el mayor factor de riesgo de exacerbación de la enfermedad y resistencia al tratamiento.
Suplementación con selenio: Para la TED leve, la suplementación con selenio 200 μg/día durante 6 meses es beneficiosa y se recomienda para mejorar la actividad de la enfermedad10).
Protección corneal y de la superficie ocular: El uso frecuente de lágrimas artificiales y gotas protectoras corneales, así como la aplicación de ungüento ocular antes de dormir, son medidas básicas. En caso de lagoftalmos grave, considere la tarsorrafia lateral.
Terapia de pulso con esteroides (primera línea): Administrar metilprednisolona 500–1000 mg/semana durante 6–12 semanas1). Los esteroides intravenosos son más efectivos que los orales9). Se recomienda una dosis acumulada ≤8 g (para reducir el riesgo de daño hepático).
Protocolo estándar: Administrar metilprednisolona 1 g × 3 días como un ciclo.
Prednisolona oral: Para casos moderados a graves en los que la administración intravenosa es difícil, iniciar con 1 mg/kg/día.
Inyección local de esteroides: Para el edema del párpado superior y la retracción palpebral inflamatoria, la inyección local de triamcinolona acetonida (Kenacort-A® 1 ampolla) es efectiva.
Teprotumumab (inhibidor de IGF-1R): Es un tratamiento que se espera mejore la proptosis y la diplopía en la TED activa de moderada a grave. Un metanálisis de 5 ECA (411 pacientes en total) confirmó una reducción significativa de la proptosis, una mejora significativa en la tasa de logro de CAS 0–1 a las 24 semanas y una mejora significativa en la tasa de mejora de la diplopía 4), sin un aumento significativo de eventos adversos graves. La evidencia se ha establecido en dos ECA principales: Smith et al. (2017, 42 vs 45 pacientes) 7) y Douglas et al. (2020, 41 vs 42 pacientes) 8).
Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20): Un ensayo aleatorizado multicéntrico ha demostrado que puede reducir la actividad de la enfermedad en la TED refractaria de moderada a grave 12).
Tocilizumab (inhibidor del receptor de IL-6): Se está considerando su uso en casos refractarios a esteroides y rituximab.
En la TED de moderada a grave, se administra en combinación con terapia inmunosupresora. Generalmente, se administran 20 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas. La combinación con esteroides se considera más efectiva que la monoterapia.
La cirugía se planifica generalmente después de entrar en la fase estable de la curva de Rundle y de que la inflamación haya remitido. El orden de los procedimientos debe seguirse estrictamente, ya que el resultado de la cirugía precedente afecta directamente al plan quirúrgico posterior.
Paso 1: Descompresión orbitaria
Indicaciones: Proptosis grave, neuropatía óptica compresiva (indicación urgente)
Técnicas quirúrgicas y efectos: Existen cinco tipos de procedimientos que combinan pared medial, suelo, pared lateral y grasa. La descompresión de una pared logra una reducción de -1,4 a -2,3 mm de la proptosis, mientras que la descompresión de tres paredes más grasa logra una reducción de -4,6 a -5,0 mm.
Un estudio multicéntrico de 633 ojos confirmó una reproducibilidad estable sin diferencias significativas entre cirujanos que utilizaban la misma técnica11).
Paso 2: Cirugía de estrabismo
Indicaciones: Diplopía y trastornos de la motilidad ocular tras la estabilización de la fase no inflamatoria
Procedimiento básico: La recesión del recto inferior es el procedimiento más común. La cantidad de cirugía se determina según el grado de estrabismo restrictivo.
También se realiza para abordar la diplopía de nueva aparición (aproximadamente 30%) después de la cirugía de descompresión orbitaria.
Paso 3: Cirugía de párpados
Indicaciones: Retracción palpebral, problemas funcionales y estéticos en la fase no inflamatoria estable
Procedimiento quirúrgico: Para la retracción del párpado superior, se elige la resección del músculo de Müller o la recesión del elevador del párpado superior. Se han reportado buenos resultados con la combinación de resección del músculo de Müller y recesión del elevador.
Planificar después de que los cambios postoperatorios de la descompresión orbitaria y la cirugía de estrabismo se hayan estabilizado.
Descompresión orbitaria → cirugía de estrabismo → cirugía de párpados, en ese orden. Es importante seguir esta secuencia porque los resultados de la cirugía precedente afectan la planificación de las cirugías posteriores. En principio, todas las cirugías se planifican después de entrar en la fase inactiva (fase estable de la curva de Rundle). Realizar la cirugía durante la fase activa aumenta el riesgo de fluctuaciones postoperatorias y recurrencia.
Es un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de IGF-1 (IGF-1R). Bloquea la señalización del complejo IGF-1R y TSHR en los fibroblastos orbitarios, suprimiendo la inflamación y la expansión tisular. Un metaanálisis de cinco ECA (total 411 pacientes) confirmó mejorías significativas en proptosis, diplopía y CAS. No hay un aumento significativo de eventos adversos graves, pero la seguridad a largo plazo (discapacidad auditiva, hiperglucemia, etc.) aún está en evaluación.
La disfunción inmunitaria asociada a la disfunción tiroidea induce inflamación de los tejidos orbitarios internos, aumentando el volumen de la grasa orbitaria y los músculos extraoculares. La elevación de la presión del tejido retrobulbar causa proptosis.
Patología de la grasa orbitaria: Se produce hipertrofia de los adipocitos e infiltración linfocítica del intersticio, con edema y formación de cicatrices debido a la inflamación crónica. El aumento de la síntesis de glucosaminoglicanos (GAG) y ácido hialurónico provoca retención de líquidos e hinchazón del tejido.
Patología de los músculos extraoculares: Se observa infiltración de células inflamatorias predominantemente linfocíticas entre las fibras del músculo estriado, causando degeneración y necrosis de las fibras musculares. Se produce edema intersticial y engrosamiento debido a la inflamación, y el tejido conectivo prolifera entre las fibras musculares, lo que lleva a la hipertrofia de los músculos extraoculares. El recto inferior es el más afectado con frecuencia, seguido del recto medial, el recto superior y el recto lateral en orden decreciente. Por lo tanto, la alteración de la mirada hacia arriba es la más común, seguida de la alteración de la abducción.
Dos mecanismos se combinan para causar esta condición.
① Patología del músculo elevador del párpado superior: La inflamación causa edema de las células musculares, lo que lleva a edema palpebral. El tejido adiposo se infiltra entre las fibras musculares, y las células musculares sufren necrosis y cicatrización, alterando la función del elevador.
②Patología del músculo de Müller: El músculo de Müller, un músculo liso con inervación simpática, se contrae de forma sostenida debido a la hiperactividad simpática asociada al hipertiroidismo, elevando el tarso y ensanchando la hendidura palpebral.
Los autoanticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) activan el TSHR en los fibroblastos orbitarios, produciendo citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β) a través de la señalización descendente. Los linfocitos T CD4+/CD8+ infiltran el tejido orbitario y amplifican la respuesta inflamatoria. Los fibroblastos activados se diferencian en adipocitos y miofibroblastos, causando expansión de la grasa orbitaria y fibrosis de los músculos extraoculares, respectivamente3).
IGF-1R forma un complejo con TSHR y participa sinérgicamente en la activación de los fibroblastos orbitarios4). El bloqueo de la señalización de este complejo es el mecanismo de acción de teprotumumab.
El curso natural desde la fase inflamatoria activa (generalmente 1-3 años) hasta la fase estable (no inflamatoria) se ha conceptualizado como la curva de Rundle13). Las intervenciones terapéuticas reales se seleccionan tras evaluar la actividad y la gravedad1). El tratamiento antiinflamatorio se prioriza durante la fase activa, y la planificación quirúrgica se realiza durante la fase estable no inflamatoria.
Los datos continúan acumulándose incluso después de la aprobación de la FDA. Un metanálisis de 5 ECA (total 411 casos)4) ha confirmado la eficacia y seguridad, pero se esperan los resultados de los ensayos de fase IV para la seguridad a largo plazo (resultados a largo plazo como deterioro auditivo e hiperglucemia). También se está considerando la posibilidad de ampliar la indicación a la TED inactiva.
Un estudio multicéntrico que involucró 7 centros, 7 cirujanos y 633 ojos 11) confirmó que cuando se realizó el mismo procedimiento quirúrgico, no hubo diferencias significativas entre los cirujanos. Este es un hallazgo importante que respalda la validez estadística de los ECA multicéntricos. Se ha informado que la descompresión endoscópica de la pared medial logra una mejora significativamente mayor de la proptosis (-3.67 mm vs -2.97 mm, p=0.008) en comparación con la cirugía abierta para la descompresión de la pared medial más el suelo. También se ha demostrado que la proptosis preoperatoria se asocia significativamente con el cambio postoperatorio de la proptosis (p<0.001), reafirmando la importancia de la evaluación preoperatoria.
Las fluctuaciones de TRAb y TSAb durante la fase activa se correlacionan con la CAS, y se están realizando investigaciones sobre la selección del tratamiento basada en biomarcadores. Se esperan grandes ECA de tocilizumab (inhibidor de IL-6) para casos refractarios.
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