La oftalmopatía tiroidea (Thyroid Eye Disease; TED), también llamada orbitopatía de Graves, es una enfermedad autoinmune. Se asocia con mayor frecuencia al hipertiroidismo, pero el 4% se presenta con hipotiroidismo y el 6% con función tiroidea normal.
La prevalencia anual de TED se reporta en 16/100,000 mujeres y 2.9/100,000 hombres3). No todos los pacientes con hipertiroidismo desarrollan TED; de los que la desarrollan, aproximadamente el 15% presenta trastornos de la motilidad ocular sintomáticos. Entre el 30 y el 50% de los pacientes con TED desarrollan miopatía restrictiva1).
La etiología de la hipotropía en la oftalmopatía tiroidea (TED) es una estrabismo restrictivo secundario a la fibrosis y acortamiento que ocurre después de la inflamación del músculo recto inferior. El curso incluye una fase activa caracterizada por inflamación y una fase fibrótica inactiva que se desarrolla después de 1 a 3 años. Los signos de TED aparecen dentro de los 6 meses previos al diagnóstico de la enfermedad tiroidea en el 20% de los pacientes, al mismo tiempo del diagnóstico en otro 20%, y más de 6 meses después del diagnóstico en el 40% de los pacientes. Esta enfermedad suele ser bilateral, pero a menudo asimétrica.
Una complicación grave es la neuropatía óptica compresiva, que ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes3).
No todos los pacientes con hipertiroidismo desarrollan TED. Incluso si ocurre, solo aproximadamente el 15% presenta trastornos de la motilidad ocular con síntomas. Sin embargo, si hay disfunción tiroidea, se recomienda seguimiento oftalmológico.
El cuadro clínico de la TED difiere entre la fase activa y la fase fibrótica.
Fase activa
Edema periorbitario: acompañado de enrojecimiento e hinchazón de los párpados y la conjuntiva.
Retracción del párpado superior: es el signo más común de TED. Se debe a hiperactividad simpática del músculo de Müller o fibrosis del complejo elevador3).
Exoftalmos: el valor normal es menor de 18 mm. En pacientes con TED, a menudo supera los 21 mm3).
Restricción de los movimientos oculares: se presenta una limitación transitoria del movimiento debido al edema inflamatorio.
Fase fibrótica
Estrabismo restrictivo: la fibrosis y acortamiento del recto inferior limitan la elevación. La hipotropía y endotropía son los patrones de desviación ocular más frecuentes1).
Fijación forzada (fixation duress): al intentar la elevación, se acentúan la elevación de la ceja y la retracción del párpado1).
Exciclotorsión: con el aumento de la tensión del recto inferior, se presenta exciclotorsión, que puede confundirse con parálisis del oblicuo superior1).
Prueba de tracción fuertemente positiva: es un hallazgo importante para confirmar la restricción mecánica.
El músculo extraocular más frecuentemente afectado es el recto inferior, seguido en orden decreciente por el recto medial, el recto superior y el recto lateral. Por lo tanto, la limitación de la elevación es la más común, seguida de la limitación de la abducción. En casos avanzados, la adhesión entre los músculos extraoculares y el tejido conectivo de la pared orbitaria o el tabique orbitario provoca una mayor restricción del movimiento ocular.
Para la clasificación de gravedad de la TED se utilizan la clasificación VISA (Visión, Inflamación, Estrabismo, Apariencia) y la clasificación NOSPECS3).
Debido a que el músculo recto inferior está fibrosado y acortado, la mirada hacia abajo no está muy limitada. Principalmente se limita la elevación, por lo que la diplopía es intensa en la mirada frontal y hacia arriba, mientras que en la mirada hacia abajo la desviación ocular es menor y la diplopía se reduce.
La TED es una enfermedad autoinmune en la que se cree que el receptor de TSH participa en la patogenia como antígeno común entre la tiroides y la órbita. La vía de señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) también desempeña un papel importante2). Los fibroblastos orbitarios son activados por citocinas derivadas de células T, lo que lleva a la progresión de la inflamación y la fibrosis.
También se observan diferencias en la patología según la edad. En los jóvenes, la proliferación del tejido adiposo es la causa principal de la proptosis, mientras que en los adultos de mediana edad y mayores, la hipertrofia de los músculos extraoculares es más prominente.
Los principales factores de riesgo de la TED se muestran a continuación.
| Factor de riesgo | Observaciones |
|---|---|
| Tabaquismo | Los cambios en la función de las células T y la hipoxia contribuyen a la progresión de la TED. |
| Disfunción tiroidea | El hipertiroidismo es el más frecuente |
| Antecedentes familiares | Predisposición genética |
| Tratamiento con yodo radiactivo | Factor de riesgo independiente1) |
| Título alto de anticuerpos antitiroideos | Factor de riesgo independiente1) |
| Deficiencia de vitamina D | Factor de riesgo independiente1) |
Para evaluar la función tiroidea se miden los siguientes parámetros.
Es necesario distinguir entre el diagnóstico diferencial general de la TED y el específico de la hipotropía.
| Objeto | Diagnóstico diferencial |
|---|---|
| TED general | Fístula carótido-cavernosa, inflamación orbitaria idiopática, miastenia gravis, tumor orbitario, vasculitis, sarcoidosis |
| Hipotropía | Insuficiencia de elevación monocular, parálisis del músculo oblicuo superior del ojo contralateral, síndrome del ojo caído, parálisis aislada del músculo recto superior |
Dado que algunos pacientes con TED presentan miastenia gravis concomitante, se debe realizar una evaluación si se sospecha por los hallazgos clínicos1).
El estrabismo restrictivo de la TED se caracteriza por un test de tracción positivo e hipertrofia de los músculos extraoculares en las imágenes, y la limitación de los movimientos oculares es fija. Por otro lado, la miastenia gravis se acompaña de fatiga, el test de tracción es negativo y no hay hipertrofia de los músculos extraoculares en las imágenes. Dado que ambas enfermedades pueden coexistir, si los hallazgos no son típicos, se debe considerar la coexistencia 1).
La normalización de la función tiroidea es un requisito previo para el tratamiento, y la colaboración con el internista es indispensable. Sin embargo, incluso si la función tiroidea se normaliza, los síntomas oculares de la TED a menudo no mejoran.
El principio de la cirugía de TED es realizarla en el siguiente orden.
Orden de la cirugía
Primera etapa: descompresión orbitaria: se realiza para la neuropatía óptica que no responde al tratamiento farmacológico o la proptosis marcada.
Segunda etapa: cirugía de estrabismo: se realiza después de que la posición ocular se haya estabilizado. Se espera al menos 3 meses debido a los cambios en la posición ocular después de la descompresión.
Tercera etapa: cirugía de párpados: se realiza al final, ya que la cirugía de estrabismo puede cambiar la posición de los párpados.
Indicaciones de la cirugía de estrabismo
Función tiroidea: debe ser normal o estable.
Estabilidad de la desviación ocular: las mediciones de la desviación deben ser estables durante al menos 6 meses1).
Control de la inflamación: que la inflamación activa haya remitido.
Diplopía persistente: que persista la diplopía en la posición primaria de la mirada o en la posición de lectura.
La técnica quirúrgica estándar es la recesión del músculo recto inferior. Tradicionalmente se evita la resección1).
La sobrecorrección (hipertropía consecutiva) es la principal complicación, y se toman las siguientes medidas.
Cuando la TED es bilateral, a veces se elige la retroinserción bilateral asimétrica del recto inferior considerando también la limitación de la elevación en el ojo contralateral. En Japón también se realizan procedimientos como el método de Harada-Ito o la retroinserción del recto inferior combinada con traslación nasal.
El éxito de la cirugía se evalúa mediante la obtención de visión binocular única en la posición primaria de la mirada y en la posición de lectura. La tasa de éxito es del 66-71% en la primera cirugía y alcanza el 89% cuando se incluyen múltiples cirugías1).
La tasa de éxito de la primera cirugía es del 66 al 71%, y puede persistir diplopía fuera de la posición primaria de la mirada (especialmente en la visión periférica) 1). En ocasiones, puede ser necesario el uso de pequeños prismas después de la cirugía. Debido a la naturaleza inestable de la enfermedad, también es necesario comprender que puede requerirse una cirugía adicional en el futuro.
La patología de la TED se basa en una reacción autoinmune dentro de la órbita. En las biopsias de tejido se observa una infiltración linfocítica similar a la de una enfermedad muscular, y las células diana principales son los fibroblastos orbitarios.
El receptor de TSH se ha propuesto como un autoantígeno común entre la tiroides y la órbita. Se han detectado autoanticuerpos contra el receptor de TSH en pacientes con enfermedades tiroideas, y se cree que estos desencadenan una respuesta inmunitaria también en los tejidos orbitarios.
La vía de señalización mediada por IGF-1R (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) también es clave en la patología. La activación de IGF-1R promueve la secreción de ácido hialurónico y factores inflamatorios2). Teprotumumab se une al complejo IGF-1R e inhibe esta señalización, ejerciendo así su efecto terapéutico2).
Las citocinas derivadas de células T activan a los fibroblastos, desencadenando la siguiente cascada:
El orden de afectación de los músculos extraoculares es más frecuente en el recto inferior, seguido del recto medial, recto superior y recto lateral1). La fibrosis del recto inferior produce restricción de la elevación, lo que causa directamente estrabismo hacia abajo. Cuando los músculos extraoculares hipertrofiados comprimen el nervio óptico en el vértice orbitario, se desarrolla neuropatía óptica compresiva.
La CAS tiene una versión de 7 ítems y una de 10 ítems2).
La versión de 7 ítems incluye hiperemia conjuntival, hinchazón palpebral, eritema palpebral, edema conjuntival, hinchazón de la carúncula lagrimal, dolor en la mirada frontal y dolor durante los movimientos oculares. Una puntuación de 3 o más indica TED activo y se considera el momento en que el tratamiento antiinflamatorio es efectivo. A medida que progresa la fibrosis, la respuesta al tratamiento disminuye significativamente2).
La versión de 10 ítems añade a los 7 anteriores: aumento de la proptosis de 2 mm o más, disminución de la agudeza visual y reducción de la motilidad ocular de 8 grados o más (todos en los últimos 1-3 meses)2).
Teprotumumab es un anticuerpo monoclonal humano contra IGF-1R, que ha recibido aprobación de la FDA en el extranjero3).
Cong et al. (2024) realizaron un metanálisis de 5 estudios con un total de 411 casos, reportando que el grupo de teprotumumab fue significativamente superior al grupo placebo en la reducción de la proptosis a las 24 semanas, la tasa de mejora de la diplopía y la tasa de logro de CAS (0 o 1). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en el riesgo de eventos adversos y eventos adversos graves2).
Se sugiere que el efecto de mejora de teprotumumab sobre la diplopía supera al de rituximab y tocilizumab, y este punto se considera una ventaja inherente de teprotumumab2).
También se ha informado de su eficacia en la TED crónica. En un estudio retrospectivo de Ugradar con 31 pacientes con una duración de la enfermedad >2 años y CAS ≥3, se observó mejoría en la proptosis, el volumen del tejido blando orbitario, la diplopía, la inflamación y el estrabismo2). Además, el 63% de los casos que no mostraron una mejoría de ≥2 mm en la proptosis a las 12 semanas presentaron una mejoría significativa a las 24 semanas, lo que sugiere una variabilidad individual en el tiempo de respuesta2).
Como efecto directo sobre los músculos extraoculares, se ha informado de que la reducción del área de sección transversal de los músculos extraoculares tras la administración de teprotumumab se correlaciona con la mejoría de la motilidad ocular y la diplopía1).
Los principales eventos adversos reportados incluyen hiperglucemia, calambres musculares, alopecia, náuseas, fatiga, cefalea, sequedad cutánea, trastornos auditivos y tos. La incidencia de trastornos auditivos es del 7-10%, y aunque en su mayoría son reversibles, se requiere más investigación sobre su mecanismo y reversibilidad2). Quedan como desafíos la evaluación de la relación costo-efectividad considerando el alto precio del fármaco y la acumulación de más evidencia mediante ECA a gran escala y a largo plazo2).
Tocilizumab (inhibidor de IL-6) se está evaluando en casos de TED refractaria, pero su efecto sobre la diplopía es inferior al de teprotumumab3).
