Die Schilddrüsen-Augenerkrankung (Thyroid Eye Disease; TED), auch als endokrine Orbitopathie (Graves’ Orbitopathy) bezeichnet, ist eine Autoimmunerkrankung. Sie tritt am häufigsten in Verbindung mit einer Schilddrüsenüberfunktion auf, aber in 4% der Fälle mit einer Unterfunktion und in 6% der Fälle bei normaler Schilddrüsenfunktion.
Die jährliche Prävalenz der TED wird bei Frauen mit 16/100.000 und bei Männern mit 2,9/100.000 angegeben3). Nicht alle Patienten mit Hyperthyreose entwickeln eine TED, und von denen, die sie entwickeln, zeigen etwa 15 % eine symptomatische Augenbewegungsstörung. 30–50 % der TED-Patienten entwickeln eine restriktive Myopathie1).
Die Ätiologie der Hypotropie bei TED ist ein restriktiver Strabismus infolge von Fibrose und Verkürzung des Musculus rectus inferior nach einer Entzündung. Der Verlauf umfasst eine aktive Phase mit Entzündung und eine inaktive fibrotische Phase, die nach 1–3 Jahren eintritt. Die Anzeichen einer TED treten bei 20 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten vor der Diagnose der Schilddrüsenerkrankung, bei 20 % zum Zeitpunkt der Diagnose und bei 40 % mehr als 6 Monate nach der Diagnose auf. Die Erkrankung ist in der Regel beidseitig, aber oft asymmetrisch.
Eine schwerwiegende Komplikation ist die kompressive Optikusneuropathie, die bei etwa 5 % der Patienten auftritt3).
Nicht alle Patienten mit Hyperthyreose entwickeln eine TED. Selbst wenn sie auftritt, zeigen nur etwa 15 % eine symptomatische Augenbewegungsstörung. Bei Schilddrüsenfunktionsstörungen wird jedoch eine augenärztliche Nachsorge empfohlen.
Das klinische Bild der TED unterscheidet sich zwischen der aktiven Phase und der Fibrosephase.
Aktive Phase
Periorbitales Ödem : begleitet von Rötung und Schwellung der Augenlider und Bindehaut.
Oberlidretraktion : das häufigste Zeichen der TED. Verursacht durch sympathische Überaktivität des Müller-Muskels oder Fibrose des Levatorkomplexes 3).
Exophthalmus : Normalwert unter 18 mm. Bei TED-Patienten oft über 21 mm 3).
Einschränkung der Augenbeweglichkeit : vorübergehende Bewegungseinschränkung durch entzündliches Ödem.
Fibrotische Phase
Restriktiver Strabismus: Die Fibrose und Verkürzung des Musculus rectus inferior schränkt die Elevation ein. Hypotropie und Esotropie sind die häufigsten Augenfehlstellungsmuster1).
Fixationsduress: Beim Versuch der Elevation verstärken sich Brauenanhebung und Lidretraktion1).
Außenrotation: Mit erhöhter Spannung des Musculus rectus inferior tritt eine Außenrotation auf, die eine Lähmung des Musculus obliquus superior vortäuschen kann1).
Forcierter Duktionstest positiv: Wichtiger Untersuchungsbefund zur Bestätigung einer mechanischen Einschränkung.
Der Musculus rectus inferior ist am häufigsten betroffen, gefolgt von Musculus rectus medialis, Musculus rectus superior und Musculus rectus lateralis. Daher ist die Elevationsstörung am häufigsten, gefolgt von der Abduktionsstörung. In fortgeschrittenen Fällen führen Verwachsungen zwischen den äußeren Augenmuskeln und dem orbitalen Bindegewebe oder der Orbitalseptum zu weiteren Augenbewegungsstörungen.
Zur Schweregradeinteilung der TED werden die VISA-Klassifikation (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) und die NOSPECS-Klassifikation verwendet3).
Da der untere gerade Augenmuskel fibrotisch und verkürzt ist, ist der Blick nach unten weniger eingeschränkt. Da hauptsächlich der Blick nach oben eingeschränkt ist, ist Doppeltsehen beim Geradeaus- oder Aufwärtsblick stärker, während beim Blick nach unten die Augenfehlstellung geringer wird und das Doppeltsehen nachlässt.
TED ist eine Autoimmunerkrankung, bei der der TSH-Rezeptor als gemeinsames Antigen von Schilddrüse und Orbita an der Pathogenese beteiligt ist. Auch der Signalweg über den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor (IGF-1R) spielt eine wichtige Rolle2). Orbitale Fibroblasten werden durch T-Zell-Zytokine aktiviert, was zu fortschreitender Entzündung und Fibrose führt.
Es gibt auch altersbedingte Unterschiede in der Pathologie. Bei jungen Menschen ist die Vermehrung des Fettgewebes die Hauptursache für den Exophthalmus, während bei Menschen mittleren und höheren Alters die Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln ausgeprägter ist.
Die wichtigsten Risikofaktoren für TED sind unten aufgeführt.
| Risikofaktor | Bemerkungen |
|---|---|
| Rauchen | Veränderung der T-Zell-Funktion und Hypoxie sind am TED-Fortschritt beteiligt |
| Schilddrüsenfunktionsstörung | Hyperthyreose am häufigsten |
| Familienanamnese | Genetische Veranlagung |
| Radiojodtherapie | Unabhängiger Risikofaktor1) |
| Hoher Anti-Schilddrüsen-Antikörpertiter | Unabhängiger Risikofaktor1) |
| Vitamin-D-Mangel | Unabhängiger Risikofaktor1) |
Zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion werden folgende Werte gemessen.
Es muss zwischen der allgemeinen Differenzialdiagnose der TED und der spezifischen Differenzialdiagnose der Hypotropie unterschieden werden.
| Gegenstand | Differenzialdiagnose |
|---|---|
| TED allgemein | Karotis-Kavernosus-Fistel, idiopathische Orbitaentzündung, Myasthenia gravis, Orbitatumor, Vaskulitis, Sarkoidose |
| Hypotropie | Monokulare Elevationsdefizienz, kontralaterale Trochlearisparese, Sagging-Eye-Syndrom, isolierte Superior-Rectus-Parese |
Da bei einigen TED-Patienten eine Myasthenia gravis auftritt, sollte bei klinischem Verdacht eine Abklärung erfolgen1).
Der restriktive Strabismus bei TED ist durch einen positiven Traktionstest und eine Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln in der Bildgebung gekennzeichnet, wobei die Bewegungseinschränkung fixiert ist. Die Myasthenia gravis hingegen geht mit einem Ermüdungsphänomen einher, der Traktionstest ist negativ und es fehlt eine Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln in der Bildgebung. Da beide Erkrankungen gemeinsam auftreten können, sollte bei untypischen Befunden eine Koexistenz in Betracht gezogen werden1).
Die Normalisierung der Schilddrüsenfunktion ist eine Voraussetzung für die Behandlung, und die Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin ist unerlässlich. Allerdings bessern sich die Augensymptome der TED auch nach Normalisierung der Schilddrüsenfunktion oft nicht.
Die TED-Operation wird grundsätzlich in der folgenden Reihenfolge durchgeführt.
Operationsreihenfolge
Stufe 1: Orbitadekompression : Wird bei medikamentös nicht behandelbarer Optikusneuropathie oder ausgeprägtem Exophthalmus durchgeführt.
Stufe 2: Schieloperation : Wird nach Stabilisierung der Augenstellung durchgeführt. Aufgrund von Positionsänderungen nach der Dekompression mindestens 3 Monate warten.
Stufe 3: Lidchirurgie : Wird zuletzt durchgeführt, da sich die Lidposition durch die Schieloperation ändern kann.
Indikationen für eine Schieloperation
Schilddrüsenfunktion : normal oder stabil.
Augenpositionsstabilität : stabile Messwerte für mindestens 6 Monate1).
Entzündungsberuhigung : die Entzündung der aktiven Phase muss abgeklungen sein.
Anhaltende Doppelbilder : anhaltende Doppelbilder in Primärposition oder Leseposition.
Das Standardverfahren ist die Rücklagerung des Musculus rectus inferior (Recession). Eine Resektion wird traditionell vermieden1).
Die Überkorrektur (kontinuierlicher Höhenschielen) ist die Hauptkomplikation, und folgende Maßnahmen werden ergriffen.
Bei bilateraler TED kann unter Berücksichtigung der Einschränkung der Aufwärtsbewegung des kontralateralen Auges eine bilaterale asymmetrische Rücklagerung des Musculus rectus inferior gewählt werden. In Japan werden auch die Harada-Ito-Methode oder die Rücklagerung des Musculus rectus inferior mit nasaler Transposition durchgeführt.
Der Operationserfolg wird durch das Erreichen eines binokularen Einfachsehfelds in Primärposition und Leseposition bewertet. Die Erfolgsrate beträgt 66–71 % bei der ersten Operation und erreicht 89 % bei Einschluss mehrerer Operationen 1).
Die Erfolgsrate der ersten Operation liegt bei 66–71 %, und außerhalb der Primärposition (insbesondere im peripheren Sehen) kann Doppeltsehen bestehen bleiben 1). Postoperativ kann die Verwendung kleiner Prismen erforderlich sein. Aufgrund der instabilen Natur der Erkrankung muss auch die Möglichkeit einer späteren zusätzlichen Operation verstanden werden.
Die Pathologie der TED basiert auf einer Autoimmunreaktion in der Orbita. Biopsien zeigen eine lymphozytäre Infiltration ähnlich einer Myositis, und die Hauptzielzellen sind orbitale Fibroblasten.
Der TSH-Rezeptor wird als gemeinsames Autoantigen von Schilddrüse und Orbita vorgeschlagen. Bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen werden Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor nachgewiesen, die vermutlich auch im Orbitagewebe eine Immunreaktion auslösen.
Auch der Signaltransduktionsweg über IGF-1R (Insulin-like Growth Factor 1 Rezeptor) ist ein Schlüssel der Pathologie. Die Aktivierung von IGF-1R fördert die Sekretion von Hyaluronsäure und Entzündungsfaktoren 2). Teprotumumab bindet an den IGF-1R-Komplex und hemmt diese Signalübertragung, wodurch es seine therapeutische Wirkung entfaltet 2).
T-Zell-abstammende Zytokine aktivieren Fibroblasten, was zu folgender Kaskade führt.
Die Reihenfolge der Beteiligung der äußeren Augenmuskeln ist am häufigsten der untere gerade Muskel, gefolgt vom inneren geraden, oberen geraden und äußeren geraden Muskel1). Die Fibrose des unteren geraden Muskels führt zu einer Einschränkung der Aufwärtsbewegung, was die direkte Ursache für den unteren Schielstellung ist. Wenn hypertrophierte äußere Augenmuskeln im Orbitatrichter den Sehnerv komprimieren, entwickelt sich eine kompressive Optikusneuropathie.
Der CAS liegt in einer 7-Punkte- und einer 10-Punkte-Version vor2).
Die 7-Punkte-Version umfasst konjunktivale Injektion, Lidödem, Lidrötung, Chemosis, Tränenkarunkelschwellung, Schmerz bei Geradeausblick und Schmerz bei Augenbewegungen. Ein Score ≥3 weist auf eine aktive TED hin, in der eine entzündungshemmende Behandlung wirksam ist. Mit fortschreitender Fibrose nimmt die Behandlungswirksamkeit deutlich ab2).
Die 10-Punkte-Version ergänzt die 7 Punkte um eine Zunahme des Exophthalmus ≥2 mm, eine Verschlechterung der Sehschärfe und eine Abnahme der Augenbeweglichkeit ≥8° (jeweils in den letzten 1–3 Monaten)2).
Teprotumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IGF-1R und wurde im Ausland von der FDA zugelassen3).
Cong et al. (2024) berichteten in einer Metaanalyse von 5 Studien mit insgesamt 411 Patienten, dass die Teprotumumab-Gruppe der Placebo-Gruppe in Bezug auf die Reduktion der Exophthalmie nach 24 Wochen, die Verbesserung der Diplopie und die Erreichung eines CAS (0 oder 1) signifikant überlegen war. Das Risiko für unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen2).
Die verbessernde Wirkung von Teprotumumab auf die Diplopie scheint der von Rituximab und Tocilizumab überlegen zu sein, was als ein spezifischer Vorteil von Teprotumumab angesehen wird2).
Auch die Wirksamkeit bei chronischer TED wurde berichtet. In einer retrospektiven Studie von Ugradar mit 31 Patienten mit einer Krankheitsdauer >2 Jahren und CAS ≥3 zeigten sich Verbesserungen bei Exophthalmus, orbitalem Weichteilvolumen, Doppelbildern, Entzündung und Strabismus 2). Zudem zeigten 63 % der Fälle, die in Woche 12 keine Verbesserung des Exophthalmus um ≥2 mm aufwiesen, in Woche 24 eine signifikante Verbesserung, was auf individuelle Unterschiede im Wirkungseintritt hindeutet 2).
Als direkter Effekt auf die äußeren Augenmuskeln wurde auch eine Korrelation zwischen der Verringerung der Querschnittsfläche der äußeren Augenmuskeln und der Verbesserung der Augenbewegungen und Doppelbilder nach Teprotumumab-Gabe berichtet 1).
Zu den wichtigsten unerwünschten Ereignissen gehören Hyperglykämie, Muskelkrämpfe, Haarausfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, trockene Haut, Hörstörungen und Husten. Die Inzidenz von Hörstörungen beträgt 7–10 %, die meisten sind reversibel, aber Mechanismus und Reversibilität bedürfen weiterer Untersuchungen 2). Herausforderungen sind die Kosten-Nutzen-Bewertung angesichts des hohen Medikamentenpreises und die Sammlung weiterer Evidenz durch groß angelegte, langfristige RCTs 2).
Tocilizumab (IL-6-Inhibitor) wird bei refraktären TED-Fällen untersucht, aber die Wirkung auf Doppelbilder wird als geringer als die von Teprotumumab angesehen 3).
