La malattia oculare tiroidea (Thyroid Eye Disease; TED), nota anche come orbitopatia basedowiana (Graves’ Orbitopathy), è una malattia autoimmune. È più spesso associata a ipertiroidismo, ma nel 4% dei casi si manifesta con ipotiroidismo e nel 6% con funzione tiroidea normale.
La prevalenza annuale della TED è riportata come 16/100.000 nelle donne e 2,9/100.000 negli uomini3). Non tutti i pazienti con ipertiroidismo sviluppano la TED, e tra quelli che la sviluppano, circa il 15% presenta un disturbo della motilità oculare sintomatico. Il 30-50% dei pazienti con TED sviluppa miopatia restrittiva1).
L’eziologia dell’ipotropia nella TED è uno strabismo restrittivo secondario a fibrosi e accorciamento del muscolo retto inferiore dopo infiammazione. Il decorso comprende una fase attiva caratterizzata da infiammazione e una fase fibrotica inattiva che si verifica dopo 1-3 anni. I segni della TED compaiono entro 6 mesi prima della diagnosi di malattia tiroidea nel 20% dei pazienti, al momento della diagnosi nel 20% e oltre 6 mesi dopo la diagnosi nel 40%. La malattia è solitamente bilaterale ma spesso asimmetrica.
Una complicanza grave è la neuropatia ottica compressiva, che si verifica in circa il 5% dei pazienti3).
Non tutti i pazienti con ipertiroidismo sviluppano la TED. Anche in caso di sviluppo, solo circa il 15% presenta un disturbo della motilità oculare sintomatico. Tuttavia, in caso di disfunzione tiroidea, si raccomanda un follow-up oftalmologico.
Il quadro clinico della TED differisce tra la fase attiva e la fase fibrotica.
Fase attiva
Edema periorbitario : accompagnato da arrossamento e gonfiore delle palpebre e della congiuntiva.
Retrazione della palpebra superiore : il segno più comune della TED. Dovuta a iperattività simpatica del muscolo di Müller o fibrosi del complesso elevatore 3).
Es oftalmo : valore normale inferiore a 18 mm. Nei pazienti con TED spesso supera i 21 mm 3).
Limitazione dei movimenti oculari : restrizione motoria transitoria dovuta a edema infiammatorio.
Fase fibrotica
Strabismo restrittivo: la fibrosi e l’accorciamento del muscolo retto inferiore limitano l’elevazione. L’ipotropia e l’esotropia sono i pattern di deviazione oculare più frequenti1).
Fixation duress: durante il tentativo di elevazione, si accentuano l’innalzamento del sopracciglio e la retrazione palpebrale1).
Excyclotorsione: associata all’aumento della tensione del muscolo retto inferiore, può simulare una paralisi del muscolo obliquo superiore1).
Test di duzione forzata positivo: importante segno clinico che conferma una restrizione meccanica.
Il muscolo retto inferiore è il più frequentemente colpito, seguito dal retto mediale, dal retto superiore e dal retto laterale. Pertanto, il deficit di elevazione è il più comune, seguito dal deficit di abduzione. Nei casi avanzati, le aderenze tra i muscoli extraoculari e il tessuto connettivo della parete orbitaria o il setto orbitario aggravano ulteriormente i disturbi della motilità oculare.
Per la classificazione della gravità della TED vengono utilizzate la classificazione VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) e la classificazione NOSPECS3).
La TED è una malattia autoimmune in cui il recettore del TSH, antigene comune alla tiroide e all’orbita, è coinvolto nella patogenesi. Anche la via di segnalazione attraverso il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) svolge un ruolo importante2). I fibroblasti orbitali vengono attivati da citochine derivate dai linfociti T, portando a infiammazione e fibrosi progressiva.
Si osservano anche differenze patologiche legate all’età. Nei giovani, l’aumento del tessuto adiposo è la causa principale dell’esoftalmo, mentre negli adulti di mezza età e anziani l’ipertrofia dei muscoli extraoculari è più marcata.
I principali fattori di rischio della TED sono elencati di seguito.
| Fattore di rischio | Note |
|---|---|
| Fumo | Alterazione della funzione delle cellule T e ipossia coinvolte nella progressione della TED |
| Disfunzione tiroidea | Ipertiroidismo più comune |
| Anamnesi familiare | Predisposizione genetica |
| Terapia con iodio radioattivo | Fattore di rischio indipendente1) |
| Titolo elevato di anticorpi anti-tiroide | Fattore di rischio indipendente1) |
| Carenza di vitamina D | Fattore di rischio indipendente1) |
Per valutare la funzione tiroidea, vengono misurati i seguenti parametri.
È necessario distinguere tra la diagnosi differenziale generale della TED e quella specifica dell’ipotropia.
| Oggetto | Diagnosi differenziale |
|---|---|
| TED generale | Fistola carotido-cavernosa, infiammazione orbitaria idiopatica, miastenia gravis, tumore orbitario, vasculite, sarcoidosi |
| Ipotropia | Deficit di elevazione monoculare, paralisi controlaterale dell’obliquo superiore, sindrome dell’occhio cadente, paralisi isolata del retto superiore |
Poiché alcuni pazienti con TED presentano miastenia grave, se sospettata in base ai reperti clinici, deve essere eseguita una valutazione1).
Lo strabismo restrittivo della TED è caratterizzato da test di trazione positivo e ipertrofia dei muscoli extraoculari all’imaging, con limitazione fissa dei movimenti oculari. La miastenia gravis, invece, presenta fenomeno di affaticamento, test di trazione negativo e assenza di ipertrofia dei muscoli extraoculari all’imaging. Poiché le due malattie possono coesistere, in caso di reperti non tipici si deve considerare la loro compresenza1).
La normalizzazione della funzione tiroidea è un prerequisito per il trattamento ed è indispensabile la collaborazione con l’internista. Tuttavia, anche dopo la normalizzazione della funzione tiroidea, i sintomi oculari della TED spesso non migliorano.
La chirurgia della TED viene generalmente eseguita nel seguente ordine.
Ordine dell'intervento
Fase 1: Decompressione orbitaria : Eseguita per neuropatia ottica non responsiva alla terapia medica o per esoftalmo marcato.
Fase 2: Chirurgia dello strabismo : Eseguita dopo la stabilizzazione della posizione oculare. Attendere almeno 3 mesi a causa delle variazioni di posizione dopo la decompressione.
Fase 3: Chirurgia palpebrale : Eseguita per ultima poiché la posizione delle palpebre può cambiare dopo la chirurgia dello strabismo.
Indicazioni per la chirurgia dello strabismo
La tecnica standard è il recesso del muscolo retto inferiore (recession). La resezione è tradizionalmente evitata1).
La sovracorrezione (strabismo verticale consecutivo) è la principale complicanza e vengono adottate le seguenti misure.
Quando la TED è bilaterale, considerando la limitazione dello sguardo verso l’alto dell’occhio controlaterale, si può scegliere una recessione bilaterale asimmetrica del muscolo retto inferiore. In Giappone si esegue anche il metodo di Harada-Ito o la recessione del retto inferiore con trasposizione nasale.
Il successo chirurgico è valutato dall’ottenimento di un campo visivo binoculare singolo in posizione primaria e in posizione di lettura. Il tasso di successo è del 66-71% al primo intervento e raggiunge l’89% includendo interventi multipli 1).
Il tasso di successo del primo intervento chirurgico è del 66-71% e la diplopia può persistere al di fuori della posizione primaria dello sguardo (soprattutto nella visione periferica) 1). Dopo l’intervento può essere necessario l’uso di piccoli prismi. A causa della natura instabile della malattia, è importante comprendere la possibilità di un ulteriore intervento chirurgico in futuro.
La patologia della TED si basa su una reazione autoimmune all’interno dell’orbita. Le biopsie mostrano un’infiltrazione linfocitaria simile a una miosite, e le principali cellule bersaglio sono i fibroblasti orbitali.
Il recettore del TSH è proposto come autoantigene comune alla tiroide e all’orbita. Nei pazienti con malattie tiroidee vengono rilevati autoanticorpi contro il recettore del TSH, che si ritiene inneschino una reazione immunitaria anche nei tessuti orbitali.
Anche la via di trasduzione del segnale mediata da IGF-1R (recettore del fattore di crescita insulino-simile 1) è chiave nella patologia. L’attivazione di IGF-1R promuove la secrezione di acido ialuronico e fattori infiammatori 2). Il teprotumumab si lega al complesso IGF-1R e inibisce questa segnalazione, esercitando il suo effetto terapeutico 2).
Le citochine derivate dai linfociti T attivano i fibroblasti, innescando la seguente cascata.
L’ordine di coinvolgimento dei muscoli extraoculari è più frequentemente il retto inferiore, seguito dal retto mediale, dal retto superiore e dal retto laterale1). La fibrosi del retto inferiore causa una limitazione dell’elevazione, che è la causa diretta dello strabismo verso il basso. Quando i muscoli extraoculari ipertrofici comprimono il nervo ottico all’apice orbitario, si sviluppa una neuropatia ottica compressiva.
Il CAS esiste in versione a 7 item e a 10 item2).
La versione a 7 item comprende iperemia congiuntivale, edema palpebrale, arrossamento palpebrale, chemosi, edema della caruncola, dolore in posizione primaria e dolore ai movimenti oculari. Un punteggio ≥3 indica TED attivo, periodo in cui il trattamento antinfiammatorio è efficace. Con la progressione della fibrosi, l’efficacia del trattamento diminuisce notevolmente2).
La versione a 10 item aggiunge ai 7 item precedenti un aumento dell’esoftalmo ≥2 mm, una riduzione dell’acuità visiva e una riduzione dei movimenti oculari ≥8° (tutti negli ultimi 1-3 mesi)2).
Il teprotumumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro il recettore IGF-1, approvato dalla FDA all’estero3).
Cong et al. (2024) hanno riportato, in una meta-analisi di 5 articoli per un totale di 411 casi, che il gruppo teprotumumab era significativamente superiore al gruppo placebo nella riduzione dell’esoftalmo a 24 settimane, nel miglioramento della diplopia e nel raggiungimento di un CAS (0 o 1). Il rischio di eventi avversi e di eventi avversi gravi non differiva significativamente tra i due gruppi2).
L’effetto migliorativo del teprotumumab sulla diplopia sembra superiore a quello di rituximab e tocilizumab, e questo è considerato un vantaggio specifico del teprotumumab2).
L’efficacia nella TED cronica è stata riportata. In uno studio retrospettivo di Ugradar su 31 pazienti con durata della malattia >2 anni e CAS ≥3, sono stati osservati miglioramenti nell’esoftalmo, nel volume dei tessuti molli orbitali, nella diplopia, nell’infiammazione e nello strabismo 2). Inoltre, il 63% dei casi che non avevano mostrato un miglioramento dell’esoftalmo ≥2 mm alla settimana 12 ha mostrato un miglioramento significativo alla settimana 24, suggerendo differenze individuali nel tempo di insorgenza dell’effetto 2).
Come effetto diretto sui muscoli extraoculari, è stata riportata anche una correlazione tra la riduzione dell’area della sezione trasversale dei muscoli extraoculari e il miglioramento dei movimenti oculari e della diplopia dopo la somministrazione di teprotumumab 1).
I principali eventi avversi riportati includono iperglicemia, crampi muscolari, perdita di capelli, nausea, affaticamento, mal di testa, secchezza cutanea, disturbi dell’udito e tosse. L’incidenza dei disturbi dell’udito è del 7-10%, per lo più reversibili, ma il meccanismo e la reversibilità richiedono ulteriori studi 2). Le sfide includono la valutazione del rapporto costo-efficacia considerando l’alto prezzo del farmaco e l’accumulo di ulteriori evidenze attraverso RCT su larga scala e a lungo termine 2).
Il tocilizumab (inibitore dell’IL-6) è studiato nei casi di TED refrattaria, ma il suo effetto sulla diplopia è considerato inferiore a quello del teprotumumab 3).
