L’oftalmopatia tiroidea (TED) è una malattia autoimmune in cui una disfunzione immunitaria associata a un’anomalia della funzione tiroidea induce infiammazione dei tessuti orbitari, aumentando il volume del grasso orbitario e dei muscoli extraoculari. L’aumento della pressione retrobulbare provoca esoftalmo. Si verifica più spesso in associazione con ipertiroidismo (morbo di Graves/Basedow), ma può anche presentarsi come oftalmopatia eutiroidea con funzione tiroidea normale. L’oftalmopatia tiroidea progredisce indipendentemente dagli ormoni tiroidei ed è una delle malattie autoimmuni che coinvolgono autoanticorpi correlati alla tiroide.
Circa il 40-50% dei pazienti con morbo di Graves (Basedow) sviluppa sintomi oculari. La malattia orbitaria grave è relativamente rara, verificandosi nel 5-10% di tutti i pazienti con morbo di Graves.
La prevalenza è di 16/100.000 persone-anno nelle donne e 2,9/100.000 persone-anno negli uomini1). L’età di insorgenza presenta un picco bimodale tra i 40-50 anni e i 60-70 anni1). Il fumo è il principale fattore di rischio per l’oftalmopatia tiroidea, aumentando significativamente il rischio di sviluppare la malattia2). Nei giovani, il sintomo principale è l’esoftalmo, mentre negli anziani predomina la diplopia, mostrando un pattern legato all’età.
Il decorso naturale dell’oftalmopatia tiroidea segue la curva di Rundle, passando attraverso una fase attiva (infiammatoria, di solito 1-3 anni) per poi entrare in una fase stabile (non infiammatoria) 3). Il momento dell’intervento terapeutico viene determinato in base a questa curva.
Sintomi palpebrali
Gonfiore della palpebra superiore, retrazione della palpebra superiore e ritardo della palpebra superiore sono caratteristici.
Segno di Dalrymple: allargamento della rima palpebrale dovuto a retrazione della palpebra superiore.
Segno di von Graefe: ritardo nell’abbassamento della palpebra superiore durante lo sguardo verso il basso (lid lag).
Es oftalmo
Più comune nei giovani (fragilità dei tessuti di supporto orbitario).
Valutato con l’esoftalmometro di Hertel. Valore normale giapponese: 10–15 mm (media 13 mm). Una differenza fino a 2 mm tra i due occhi è normale.
Diplopia
Più comune negli anziani. Causato da strabismo restrittivo dovuto a infiammazione e fibrosi dei muscoli extraoculari.
Il muscolo retto inferiore è il più colpito → la limitazione dell’elevazione è la più frequente. Successivamente, il coinvolgimento del muscolo retto mediale causa una limitazione dell’abduzione.
Disturbo visivo
Dovuto a cheratopatia (cheratopatia da lagoftalmo) o neuropatia ottica compressiva (DON).
La DON si verifica in circa il 5% di tutti i casi1) e richiede un intervento urgente. RAPD positivo, riduzione della CFF e difetti del campo visivo sono i segni.
Anche in presenza di funzione tiroidea normale, può manifestarsi come oftalmopatia eutiroidea. L’oftalmopatia tiroidea è una malattia autoimmune che progredisce indipendentemente dai livelli di ormone tiroideo e può insorgere se gli autoanticorpi correlati alla tiroide (TRAb, TSAb) sono positivi. In presenza di retrazione palpebrale ed esoftalmo, anche se la funzione tiroidea è normale, è necessario eseguire il test per gli autoanticorpi correlati alla tiroide.
Nelle fasi iniziali predominano secchezza, irritazione, lacrimazione e fotofobia. Con il progredire della malattia, diventano evidenti gonfiore periorbitale, esoftalmo, diplopia e retrazione palpebrale. Nei casi gravi, si può arrivare a ulcera corneale e neuropatia ottica compressiva.
Di seguito sono riportati i segni palpebrali caratteristici dell’oftalmopatia tiroidea.
| Nome del segno | Nome inglese | Rilievo |
|---|---|---|
| Segno di Dalrymple | Segno di Dalrymple | Allargamento della rima palpebrale per retrazione della palpebra superiore, con esposizione della sclera al di sopra del limbo corneale superiore. |
| Segno di von Graefe | Lid lag | Ritardo della palpebra superiore durante lo sguardo verso il basso. |
| Segno di Stellwag | Segno di Stellwag | Riduzione dell’ammiccamento e chiusura incompleta delle palpebre |
| Segno di Gifford | Segno di Gifford | Difficoltà a rovesciare la palpebra superiore |
L’esoftalmo viene misurato con l’esoftalmometro di Hertel. Il valore normale nei giapponesi è di 10-15 mm (media 13 mm) e una differenza tra i due occhi inferiore a 2 mm è normale. Un valore di Hertel superiore a 18 mm suggerisce esoftalmo1).
È causata dalla compressione del nervo ottico da parte dei muscoli extraoculari ispessiti all’apice orbitario. Si verifica in circa il 5% di tutti i casi1) ed è un’emergenza. Un RAPD (difetto pupillare afferente relativo) positivo, una riduzione della CFF (frequenza critica di fusione) e difetti del campo visivo sono segni precoci. Anche le anomalie della visione dei colori sono un reperto importante.
Dolore, diplopia e cambiamenti dell’aspetto sono i principali fattori di riduzione della qualità della vita. La prevalenza di ansia e depressione nei pazienti con oftalmopatia tiroidea è del 36%, circa il doppio rispetto alla popolazione generale (18,9%) 5). Il 62% dei pazienti moderati e l’89% dei pazienti gravi presentano un’elevata compromissione della qualità della vita (punteggio ≥ 4/7) 5). È stata riportata una riduzione della qualità della vita pari o inferiore a quella di diabete, enfisema polmonare e insufficienza cardiaca.
La causa è uno strabismo restrittivo dovuto a ipertrofia e contrattura dei muscoli extraoculari (in particolare il retto inferiore) per infiammazione e fibrosi, che limita i normali movimenti oculari. Poiché il retto inferiore è il più frequentemente colpito, il deficit di elevazione è il più comune. La frequenza di coinvolgimento dei muscoli extraoculari è: retto inferiore > retto mediale > retto superiore > retto laterale, ed è più frequente negli anziani.
Un’alterazione della funzione immunitaria associata a disfunzione tiroidea induce infiammazione dei tessuti orbitari. Gli autoanticorpi contro il recettore del TSH (TRAb) attivano il TSHR sui fibroblasti orbitari, innescando la produzione di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-1β, ecc.). I linfociti T CD4+/CD8+ infiltrano i tessuti orbitari e amplificano la reazione infiammatoria.
I fibroblasti attivati aumentano la sintesi di glicosaminoglicani (GAG) e acido ialuronico, causando edema tissutale e ritenzione idrica. La differenziazione dei fibroblasti in adipociti e miofibroblasti porta all’espansione del grasso orbitario e alla fibrosi dei muscoli extraoculari3).
IGF-1受容体（IGF-1R）はTSHRと複合体を形成し、眼窩線維芽細胞の活性化に相乗的に関与する4)。この機序がテプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）の治療標的となっている。
喫煙が最大のリスク因子であり、発症リスク・重症化・治療抵抗性のいずれとも関連する2)。そのほか甲状腺機能の不安定化、放射性ヨード治療後の急性期、高齢・男性も重症化リスクに関与する。
La triade retrazione palpebrale, esoftalmo e diplopia suggerisce fortemente una TED clinicamente. Anche se la funzione tiroidea è normale, la presenza di autoanticorpi tiroidei positivi consente di diagnosticare una TED.
Misurazione degli ormoni tiroidei (FT₄, FT₃), TSH e autoanticorpi tiroidei. Gli obiettivi sono TRAb (anticorpi anti-recettore TSH), TSAb (anticorpi stimolanti la tiroide), anti-TG (anticorpi anti-tireoglobulina) e anti-TPO (anticorpi anti-tireoperossidasi). Almeno uno di essi è positivo.
RMN (prima scelta): valutazione della morfologia dei muscoli extraoculari in sequenze T1-pesate. La sequenza STIR (short-TI inversion recovery) visualizza le aree di infiammazione come iperintensità, utile per valutare l’attività infiammatoria. La sezione coronale è obbligatoria perché consente di valutare simultaneamente tutti i muscoli extraoculari tranne l’obliquo inferiore. La sezione assiale valuta i muscoli retti mediale e laterale.
TC : ispessimento dei muscoli extraoculari (risparmio tendineo con ipertrofia del ventre muscolare, caratteristico della TED); utilizzare la finestra ossea per la valutazione delle pareti orbitali.
Ecografia B-scan : utilizzata in modo complementare per la valutazione dell’ipertrofia dei muscoli extraoculari.
Sistema di punteggio a 7 item (0-7 punti) proposto da Mourits et al. nel 1989 per la valutazione dell’attività infiammatoria 6).
7 item di valutazione: ① dolore retrobulbare spontaneo, ② dolore ai movimenti oculari, ③ arrossamento palpebrale, ④ gonfiore palpebrale, ⑤ arrossamento congiuntivale, ⑥ chemosi, ⑦ gonfiore della caruncola lacrimale/plica semilunare.
CAS ≥ 3/7 indica fase attiva ed è indicazione per terapia pulsata con steroidi. CAS ≥ 4/7 è il criterio di inclusione per gli RCT di teprotumumab.
| Gravità | Criteri | Strategia terapeutica |
|---|---|---|
| Lieve | Impatto minimo sulla vita quotidiana | Integrazione di selenio + osservazione |
| Moderato-grave | Retrazione palpebrale ≥2 mm, protrusione ≥3 mm sopra il normale, diplopia presente | Pulse di steroidi, teprotumumab |
| Pericolo per la vista | Neuropatia ottica compressiva, ulcera corneale | Decompressione orbitaria d’urgenza o steroidi ad alto dosaggio |
Classificazione secondo le linee guida cliniche 2021 dell’EUGOGO (European Group on Graves‘ Orbitopathy) 1). Le classificazioni NOSPECS (classi 0-6) e VISA (Visione, Infiammazione, Strabismo, Aspetto) sono utilizzate anche per la valutazione della gravità.
| Malattia differenziale | Punto di diagnosi differenziale | Reperti di imaging |
|---|---|---|
| Malattia oculare correlata a IgG4 | Ingrossamento delle ghiandole lacrimali + ingrossamento dei muscoli extraoculari, IgG4 sierica elevata | Ingrossamento diffuso delle ghiandole lacrimali e dei muscoli extraoculari |
| Miosite extraoculare (miosite orbitaria) | Esordio acuto, dolore intenso | Ispessimento a livello del tendine (nell’oftalmopatia tiroidea l’ispessimento è a livello del ventre muscolare, il tendine è risparmiato) |
| Tumore orbitario / tumore metastatico | Unilaterale, progressivo | Formazione di massa |
È un sistema di punteggio a 7 item (0-7 punti) per valutare l’attività infiammatoria dell’oftalmopatia tiroidea. Gli item sono: ① dolore retrobulbare spontaneo, ② dolore durante i movimenti oculari, ③ arrossamento palpebrale, ④ gonfiore palpebrale, ⑤ arrossamento congiuntivale, ⑥ edema congiuntivale, ⑦ gonfiore della caruncola/plica semilunare. Un punteggio ≥3 indica la fase attiva. È un indicatore importante per la scelta terapeutica, utilizzato per decidere la terapia con steroidi in bolo o teprotumumab.
La normalizzazione della funzione tiroidea è essenziale, e la collaborazione con l’endocrinologo è indispensabile. La cessazione del fumo è raccomandata in tutti i casi poiché il fumo è il principale fattore di rischio per il peggioramento e la resistenza al trattamento.
Integrazione di selenio: Per la TED lieve, l’integrazione di selenio 200 μg/die per 6 mesi è benefica per migliorare l’attività di malattia ed è raccomandata10).
Protezione della cornea e della superficie oculare: uso frequente di lacrime artificiali e colliri protettivi per la cornea, e applicazione di unguento oftalmico prima di dormire. In caso di lagoftalmo grave, considerare la tarsorrafia laterale.
Terapia pulsata con steroidi (prima linea): metilprednisolone 500–1000 mg/settimana per 6–12 settimane1). Gli steroidi per via endovenosa sono più efficaci di quelli orali9). Si raccomanda una dose cumulativa inferiore a 8 g (per ridurre il rischio di danno epatico).
Protocollo standard: un ciclo di metilprednisolone 1 g × 3 giorni.
Prednisolone orale: iniziare con 1 mg/kg/die nei casi da moderati a gravi in cui la via endovenosa è difficile.
Iniezione locale di steroidi: per l’edema palpebrale superiore e la retrazione palpebrale infiammatoria, è efficace l’iniezione locale di triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 1 fiala).
テプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）：活動性中等症〜重症TEDに対し、眼球突出・複視の改善が期待できる治療薬である。5つのRCT（計411例）のメタ解析では、眼球突出の有意な減少・24週時CAS 0〜1の達成率の有意な改善・複視改善率の有意な向上が確認されており4)、重篤な有害事象の有意な増加はなかった。Smith et al.（2017年、42例vs45例）7)およびDouglas et al.（2020年、41例vs42例）8)の2つの主要RCTでエビデンスが構築されている。
リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）：難治性の中等症〜重症TEDで疾患活動性を低下させる可能性が多施設無作為化試験で示されている12)。
トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）：ステロイド・リツキシマブ難治例への使用が検討されている。
中等症〜重症TEDでは免疫抑制療法との併用として施行する。通常20Gy/10回を2週間かけて照射する。ステロイドとの併用が単独投与より有効とされる。
L’intervento chirurgico viene generalmente pianificato dopo l’ingresso nella fase stabile della curva di Rundle e la risoluzione dell’infiammazione. L’ordine degli interventi deve essere rigorosamente rispettato, poiché il risultato dell’intervento precedente influenza direttamente la pianificazione di quello successivo.
Passo 1: Decompressione orbitaria
Indicazioni: Esorbitismo grave, neuropatia ottica compressiva (indicazione d’urgenza)
Tecniche e risultati: Esistono 5 tecniche che combinano parete mediale, pavimento, parete laterale e grasso. La decompressione di una parete riduce l’esorbitismo di -1,4–2,3 mm, mentre la decompressione di tre pareti con grasso lo riduce di -4,6–5,0 mm.
Uno studio multicentrico su 633 occhi ha confermato una riproducibilità stabile senza differenze significative tra chirurghi per la stessa tecnica11).
Passaggio 2: Chirurgia dello strabismo
Indicazioni: Diplopia e disturbi della motilità oculare dopo la stabilizzazione della fase non infiammatoria
Procedura di base: La recessione del muscolo retto inferiore è la procedura più comune. La quantità di chirurgia è determinata in base al grado di strabismo restrittivo.
Viene eseguita anche per gestire la comparsa di nuova diplopia (circa il 30%) dopo decompressione orbitaria.
Passaggio 3: Chirurgia palpebrale
Indicazioni: retrazione palpebrale in fase stabile non infiammatoria, problemi funzionali ed estetici
Tecnica chirurgica: Per la retrazione della palpebra superiore si sceglie la resezione del muscolo di Müller o la recessione del muscolo elevatore della palpebra superiore. Buoni risultati sono stati riportati con la combinazione di resezione del muscolo di Müller e recessione dell’elevatore.
Pianificare dopo che i cambiamenti postoperatori della decompressione orbitaria e della chirurgia dello strabismo si sono stabilizzati.
L’ordine è: decompressione orbitaria → chirurgia dello strabismo → chirurgia palpebrale. È importante seguire questo ordine perché il risultato dell’intervento precedente influenza la pianificazione di quello successivo. Tutti gli interventi vengono programmati in linea di principio dopo l’ingresso nella fase non infiammatoria (fase stabile della curva di Rundle). Operare nella fase infiammatoria aumenta il rischio di fluttuazioni postoperatorie e recidiva.
È un anticorpo monoclonale che inibisce il recettore IGF-1 (IGF-1R). Blocca i segnali del complesso IGF-1R e TSHR sui fibroblasti orbitali, riducendo l’infiammazione e l’espansione tissutale. Una meta-analisi di 5 RCT (411 pazienti totali) ha mostrato un miglioramento significativo di esoftalmo, diplopia e CAS. Non c’è stato un aumento significativo di eventi avversi gravi, ma la sicurezza a lungo termine (disturbi dell’udito, iperglicemia, ecc.) è ancora in fase di valutazione.
Una disfunzione immunitaria associata a una disfunzione tiroidea induce un’infiammazione dei tessuti orbitari, aumentando il volume del grasso orbitario e dei muscoli extraoculari. L’aumento della pressione retrobulbare provoca esoftalmo.
Patologia del grasso orbitario: Ipertrofia degli adipociti e infiltrazione linfocitaria dell’interstizio, con edema e formazione di cicatrici dovuti a infiammazione cronica. Un’aumentata sintesi di glicosaminoglicani (GAG) e acido ialuronico causa ritenzione di liquidi e gonfiore dei tessuti.
Patologia dei muscoli extraoculari: Infiltrazione di cellule infiammatorie, prevalentemente linfociti, tra le fibre muscolari striate, con degenerazione e necrosi delle fibre. Nell’interstizio si verificano edema e ispessimento infiammatori, con proliferazione di tessuto connettivo tra le fibre, portando a ipertrofia dei muscoli extraoculari. Il muscolo retto inferiore è il più frequentemente colpito, seguito in ordine decrescente dal retto mediale, retto superiore e retto laterale. Pertanto, il deficit di elevazione è il più comune, seguito dal deficit di abduzione.
Due meccanismi si combinano.
① Patologia del muscolo elevatore della palpebra superiore: L’infiammazione causa edema delle cellule muscolari, portando a edema palpebrale. Il grasso si infiltra tra le fibre muscolari e le cellule muscolari vanno incontro a necrosi e cicatrizzazione, alterando la funzione dell’elevatore.
② Patologia del muscolo di Müller: Il muscolo di Müller, un muscolo liscio innervato dal sistema simpatico, si contrae persistentemente a causa dell’iperattività simpatica associata all’ipertiroidismo, sollevando il tarso e allargando la rima palpebrale.
Gli autoanticorpi contro il recettore del TSH (TRAb) attivano il TSHR sui fibroblasti orbitali, portando alla produzione di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-1β) attraverso vie di segnalazione a valle. I linfociti T CD4+/CD8+ infiltrano il tessuto orbitario e amplificano la risposta infiammatoria. I fibroblasti attivati si differenziano in adipociti e miofibroblasti, causando rispettivamente l’espansione del grasso orbitario e la fibrosi dei muscoli extraoculari3).
L’IGF-1R (recettore dell’IGF-1) forma un complesso con il TSHR e partecipa sinergicamente all’attivazione dei fibroblasti orbitali 4). Il blocco di questo segnale del complesso è il meccanismo d’azione del teprotumumab.
Il decorso naturale dalla fase infiammatoria attiva (di solito 1-3 anni) alla fase stabile (non infiammatoria) è stato concettualizzato come curva di Rundle13). L’intervento terapeutico effettivo viene scelto dopo aver valutato l’attività e la gravità1). Nella fase attiva si dà priorità al trattamento antinfiammatorio, mentre nella fase stabile non infiammatoria si pianifica l’intervento chirurgico.
Dopo l’approvazione della FDA, i dati continuano ad accumularsi. Una meta-analisi di 5 RCT (411 casi totali)4) ha confermato efficacia e sicurezza, ma i risultati degli studi di fase IV sono attesi per la sicurezza a lungo termine (esiti a lungo termine come disturbi dell’udito e iperglicemia). È in fase di valutazione anche la possibilità di estendere l’indicazione alla TED inattiva.
Uno studio multicentrico su 7 strutture, 7 chirurghi e 633 occhi 11) ha confermato che non ci sono differenze significative tra i chirurghi quando eseguono la stessa procedura. Questa è un’importante scoperta che supporta la validità statistica degli RCT multicentrici. La decompressione endoscopica della parete mediale ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore della protrusione (-3,67 mm vs -2,97 mm, p=0,008) rispetto alla chirurgia aperta per la decompressione della parete mediale e del pavimento. È stato anche dimostrato che la protrusione preoperatoria è statisticamente significativamente associata al cambiamento postoperatorio della protrusione (p<0,001), ribadendo l’importanza della valutazione preoperatoria.
Le fluttuazioni di TRAb e TSAb nella fase attiva sono correlate al CAS e la ricerca sulla selezione del trattamento basata sui biomarcatori è in corso. È atteso un ampio RCT sul tocilizumab (inibitore dell’IL-6) per i casi refrattari.
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