Tiroid göz hastalığı (TED), tiroid fonksiyon bozukluğuna bağlı immün fonksiyon bozukluğunun orbital iç dokularda inflamasyonu tetikleyerek orbital yağ dokusu ve ekstraoküler kasların hacmini artırdığı bir otoimmün hastalıktır. Retrobulber doku basıncının artmasıyla proptozis oluşur. En sık hipertiroidizm (Graves hastalığı/Basedow) ile birlikte görülür, ancak tiroid fonksiyonları normal olan ötiroid oftalmopati olarak da ortaya çıkabilir. Tiroid göz hastalığı, tiroid hormonundan bağımsız olarak ilerler ve tiroid ilişkili otoantikorların rol oynadığı otoimmün hastalıklardan biridir.
Graves hastalığı (Basedow) olan hastaların yaklaşık %40-50’sinde göz semptomları gelişir. Şiddetli orbital tutulum tüm Graves hastalarının %5-10’unda görülür ve nispeten nadirdir.
Prevalans kadınlarda 16/100.000 kişi-yıl, erkeklerde 2,9/100.000 kişi-yıl olarak bildirilmiştir1). Başlangıç yaşı 40-50’li ve 60-70’li yaşlarda bimodal bir tepe noktası gösterir1). Sigara içmek tiroid göz hastalığı için en büyük risk faktörüdür ve hastalık riskini anlamlı şekilde artırır2). Gençlerde ana bulgu göz küresinde ilerleme (proptozis) iken, yaşlılarda ana bulgu çift görmedir (diplopi).
Tiroid göz hastalığının doğal seyri Rundle eğrisini izler: aktif (inflamatuar) faz (genellikle 1-3 yıl) ve ardından stabil (non-inflamatuar) faza geçiş3). Tedavi müdahalesinin zamanlaması bu eğriye göre belirlenir.
Göz kapağı belirtileri
Üst göz kapağı şişliği, üst göz kapağı retraksiyonu ve üst göz kapağı gecikmesi karakteristiktir.
Dalrymple bulgusu: Üst göz kapağı retraksiyonuna bağlı palpebral fissür genişlemesi.
von Graefe belirtisi: Aşağıya bakarken üst göz kapağının yeterince inmemesi (lid lag).
Göz küresinde ileriye doğru çıkıklık (proptozis)
Gençlerde daha sık görülür (göz çukuru destek dokularının zayıflığı nedeniyle).
Hertel ekzoftalmometresi ile değerlendirilir. Japonlarda normal değer 10-15 mm (ortalama 13 mm)‘dir. İki göz arasında 2 mm’den az fark normal kabul edilir.
Çift görme (diplopi)
Yaşlılarda daha sık görülür. Nedeni, dış göz kaslarının iltihabı ve fibrozisine bağlı restriktif şaşılıktır.
En sık alt rektus kası tutulur → en sık yukarı bakma kısıtlılığı görülür. Ardından iç rektus kası tutulumuna bağlı dışa bakma kısıtlılığı gelir.
Görme Bozukluğu
Kornea hasarı (kapak kapanmamasına bağlı keratopati) veya basıya bağlı optik nöropati (DON) nedeniyle oluşur.
DON tüm vakaların yaklaşık %5’inde görülür1) ve acil müdahale gerektirir. RAPD pozitifliği, CFF düşüklüğü ve görme alanı defekti belirtilerdir.
Tiroid fonksiyonları normal olsa bile ötiroid oftalmopati olarak ortaya çıkabilir. Tiroid göz hastalığı, tiroid hormon düzeylerinden bağımsız olarak ilerleyen bir otoimmün hastalıktır ve tiroid ilişkili otoantikorlar (TRAb, TSAb) pozitifse gelişebilir. Göz kapağında retraksiyon veya proptozis bulguları varsa, tiroid fonksiyonları normal olsa bile tiroid ilişkili otoantikor testi yapılması gerekir.
Erken dönemde kuruluk, batma hissi, göz yaşarması ve ışık hassasiyeti baskındır. Hastalık ilerledikçe göz çevresinde şişlik, göz küresinde dışarı çıkma, çift görme ve göz kapağında geri çekilme belirginleşir; ağır vakalarda kornea ülseri ve basıya bağlı optik nöropati gelişir.
Tiroid göz hastalığına özgü göz kapağı bulguları aşağıda verilmiştir.
| Bulguların adı | İngilizce adı | Bulgular |
|---|---|---|
| Dalrymple bulgusu | Dalrymple sign | Üst göz kapağı retraksiyonuna bağlı palpebral fissür genişlemesi. Üst korneal limbusun üzerinde beyaz kısım görülür. |
| von Graefe bulgusu | lid lag | Aşağı bakarken üst göz kapağının gecikmeli takip etmesi olgusu. |
| Stellwag belirtisi | Stellwag sign | Göz kırpma azalması ve eksik kapak kapanması |
| Gifford belirtisi | Gifford sign | Üst göz kapağının ters çevrilmesinde zorluk |
Göz protrüzyonu Hertel ekzoftalmometresi ile ölçülür. Japonlarda normal değer 10-15 mm (ortalama 13 mm) olup, iki göz arasındaki farkın 2 mm’den az olması normaldir. Hertel değerinin 18 mm’nin üzerinde olması göz protrüzyonunu düşündürür1).
Kalınlaşmış ekstraoküler kasların orbital apeks bölgesinde optik sinire bası yapması sonucu oluşur. Tüm vakaların yaklaşık %5’inde görülür1) ve acil müdahale gerektirir. Pozitif RAPD, azalmış CFF ve görme alanı defektleri erken bulgulardır. Renk görme bozukluğu da önemli bir bulgudur.
Ağrı, çift görme ve görünüm değişiklikleri yaşam kalitesini düşüren başlıca faktörlerdir. Tiroid göz hastalığı olan hastalarda anksiyete ve depresyon birlikteliği oranı %36 olup, genel popülasyona (%18.9) göre yaklaşık iki katıdır5). Orta dereceli hastaların %62’si ve ağır hastaların %89’u yüksek yaşam kalitesi bozukluğuna (skor ≥4/7) sahiptir5). Diyabet, amfizem ve kalp yetmezliğine eşit veya daha düşük yaşam kalitesi bildirilmiştir.
Nedeni, ekstraoküler kasların (özellikle alt rektus kası) inflamasyon ve fibrozis nedeniyle hipertrofi ve kontraktür geliştirerek normal göz hareketlerini kısıtlaması sonucu oluşan restriktif şaşılıktır. Alt rektus kası en sık etkilendiğinden, yukarı bakış kısıtlılığı en yaygın bulgudur. Ekstraoküler kasların tutulum sıklığı alt rektus > iç rektus > üst rektus > dış rektus şeklindedir ve yaşlılarda daha sık görülür.
Tiroid fonksiyon bozukluğuna bağlı anormal immün yanıt, orbital dokularda inflamasyonu tetikler. TSH reseptörüne (TSHR) karşı otoantikorlar (TRAb), orbital fibroblastlardaki TSHR’yi aktive ederek inflamatuar sitokinlerin (TNF-α, IL-6, IL-1β vb.) üretimine yol açar. CD4+/CD8+ T hücreleri orbital dokuya infiltre olarak inflamatuar yanıtı amplifiye eder.
Aktive olan fibroblastlar, glikozaminoglikan (GAG) ve hyaluronik asit sentezini artırarak doku ödemi ve su tutulumuna neden olur. Fibroblastların adiposit ve miyofibroblastlara farklılaşması, orbital yağ hacminin artmasına ve ekstraoküler kaslarda fibrozisin ilerlemesine yol açar3).
IGF-1受容体（IGF-1R）はTSHRと複合体を形成し、眼窩線維芽細胞の活性化に相乗的に関与する4)。この機序がテプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）の治療標的となっている。
喫煙が最大のリスク因子であり、発症リスク・重症化・治療抵抗性のいずれとも関連する2)。そのほか甲状腺機能の不安定化、放射性ヨード治療後の急性期、高齢・男性も重症化リスクに関与する。
Göz kapağı retraksiyonu, proptozis ve çift görme üçlüsü bir arada olduğunda klinik olarak TED’i güçlü bir şekilde düşündürür. Tiroid fonksiyonları normal olsa bile, tiroid ilişkili otoantikorlar pozitifse TED tanısı konulabilir.
Tiroid hormonları (FT₄, FT₃), TSH ve tiroid otoantikorları ölçülür. Ölçülen parametreler: TRAb (TSH reseptör antikoru), TSAb (tiroid stimülan antikor), anti-TG antikoru (anti-tiroglobulin antikoru) ve anti-TPO antikoru (anti-tiroid peroksidaz antikoru). Bunlardan en az biri pozitif çıkar.
MRG (ilk tercih): T1 ağırlıklı görüntülerde ekstraoküler kasların morfolojisi değerlendirilir. STIR (short-TI inversion recovery) yönteminde inflamasyon alanı yüksek sinyal bölgesi olarak görülür ve inflamatuar aktivitenin değerlendirilmesinde faydalıdır. Koronal kesit, inferior oblik kas dışındaki tüm ekstraoküler kasların eş zamanlı değerlendirilmesine olanak sağladığı için zorunludur. Aksiyel kesitte medial ve lateral rektus kasları değerlendirilir.
BT: Ekstraoküler kas kalınlaşması (TED’e özgü olan tendonun korunup kas karnının büyüdüğü patern) doğrulanır ve orbital kemik duvarının değerlendirilmesinde kemik penceresi kullanılır.
B-scan ultrason: Ekstraoküler kas hipertrofisinin değerlendirilmesinde yardımcı olarak kullanılır.
Mourits ve ark. tarafından 1989’da önerilen, inflamatuar aktiviteyi değerlendiren 7 maddelik bir puanlama sistemidir (0-7 puan)6).
Değerlendirilen 7 madde: ① Kendiliğinden retrobulber ağrı, ② Göz hareketleriyle ağrı, ③ Göz kapağında kızarıklık, ④ Göz kapağında şişlik, ⑤ Konjonktival kızarıklık, ⑥ Konjonktival ödem, ⑦ Karunkül/plika semilunaris şişliği.
CAS≥3/7 aktif faz olarak kabul edilir ve steroid puls tedavisi endikasyonudur. CAS≥4/7, teprotumumabın randomize kontrollü çalışmasına dahil edilme kriteridir.
| Şiddet | Kriter | Tedavi Yaklaşımı |
|---|---|---|
| Hafif | Günlük yaşam üzerinde minimal etki | Selenyum takviyesi + izlem |
| Orta ila şiddetli | Göz kapağı retraksiyonu ≥2 mm, proptozis ≥3 mm normalin üzerinde, çift görme | Steroid puls, teprotumumab |
| Görme tehdit eden | Basıya bağlı optik nöropati, kornea ülseri | Acil orbital dekompresyon veya yüksek doz steroid |
Bu sınıflandırma, EUGOGO (Avrupa Graves Orbitopati Grubu) 2021 klinik uygulama kılavuzuna dayanmaktadır 1). NOSPECS sınıflandırması (0-6 sınıf) ve VISA sınıflandırması (Görme, Enflamasyon, Şaşılık, Görünüm) da şiddet değerlendirmesinde kullanılır.
| Ayırıcı Hastalık | Ayırıcı Noktalar | Görüntüleme Bulguları |
|---|---|---|
| IgG4 ile İlişkili Göz Hastalığı | Lakrimal bez büyümesi + ekstraoküler kas büyümesi, yüksek serum IgG4 | Lakrimal bez ve ekstraoküler kaslarda diffüz büyüme |
| Ekstraoküler miyozit (orbital miyozit) | Akut başlangıç, şiddetli ağrı | Tendon kısmından kalınlaşma (tiroid göz hastalığında kas karnı kalınlaşır, tendon korunur) |
| Orbital tümör ve metastatik tümör | Tek taraflı ve ilerleyici | Kitle oluşumu |
Tiroid göz hastalığının inflamatuar aktivitesini değerlendiren 7 maddelik bir puanlama sistemidir (0-7 puan). Yedi madde: ① spontan retrobulber ağrı, ② göz hareketlerinde ağrı, ③ göz kapağı kızarıklığı, ④ göz kapağı şişliği, ⑤ konjonktival kızarıklık, ⑥ konjonktival ödem, ⑦ karunkül/yarım ay kıvrımı şişliği değerlendirilir ve 3 puan ve üzeri aktif faz olarak kabul edilir. Tedavi seçiminde önemli bir göstergedir ve steroid puls tedavisi veya teprotumumab endikasyonu için kullanılır.
Tiroid fonksiyonunun normalleştirilmesi zorunludur ve endokrinoloji ile iş birliği esastır. Sigara bırakma danışmanlığı, hastalığın kötüleşmesi ve tedavi direnci için en büyük risk faktörü olan sigarayı ortadan kaldırmak için tüm vakalarda uygulanır.
Selenyum takviyesi: Hafif TED’de, 6 ay boyunca günde 200 μg selenyum takviyesi hastalık aktivitesini iyileştirmede faydalıdır ve önerilir10).
Kornea ve göz yüzeyi koruması: Yapay gözyaşı ve kornea koruyucu damlaların sık kullanımı ve yatmadan önce göz merhemi uygulanması temeldir. Şiddetli lagoftalmusta lateral tarsorafi (lateral tarsorrhaphy) düşünülür.
Steroid puls tedavisi (birinci seçenek): Metilprednizolon 500-1000 mg/hafta, 6-12 hafta süreyle uygulanır1). İntravenöz steroid, oral steroidden daha etkilidir9). Kümülatif dozun 8 g’ın altında tutulması önerilir (karaciğer hasarı riskini azaltmak için).
Standart protokol: Metilprednizolon 1 g × 3 gün, bir kür olarak uygulanır.
Oral prednizolon: İntravenöz uygulamanın zor olduğu orta-şiddetli vakalarda 1 mg/kg/gün dozunda başlanır.
Lokal steroid enjeksiyonu: Üst göz kapağı ödemi ve inflamatuar kapak retraksiyonunda, triamsinolon asetonid (Kenacort-A® 1 ampul) lokal enjeksiyonu etkilidir.
Teprotumumab (IGF-1R inhibitörü): Aktif orta-şiddetli TED’de göz küresinde belirginleşme ve çift görmede iyileşme sağlayabilen bir tedavidir. 5 randomize kontrollü çalışmanın (toplam 411 hasta) meta-analizinde, göz küresinde belirgin azalma, 24. haftada CAS 0-1’e ulaşma oranında anlamlı iyileşme ve çift görme düzelme oranında anlamlı artış doğrulanmıştır4) ve ciddi yan etkilerde anlamlı artış görülmemiştir. Smith ve ark. (2017, 42 vs 45 hasta)7) ile Douglas ve ark. (2020, 41 vs 42 hasta)8) tarafından yapılan iki ana randomize kontrollü çalışma kanıt oluşturmuştur.
Rituksimab (anti-CD20 monoklonal antikor): Dirençli orta-şiddetli TED’de hastalık aktivitesini azaltma potansiyeli çok merkezli randomize bir çalışmada gösterilmiştir12).
Tosilizumab (IL-6 reseptör inhibitörü): Steroid ve rituksimaba dirençli vakalarda kullanımı değerlendirilmektedir.
Orta-şiddetli TED’de immünosupresif tedavi ile birlikte uygulanır. Genellikle 2 hafta boyunca 20 Gy/10 fraksiyon şeklinde ışınlanır. Steroid ile kombinasyon, tek başına tedaviden daha etkilidir.
Cerrahi prensip olarak Rundle eğrisinin stabil dönemine girildikten ve inflamasyon yatıştıktan sonra planlanır. Uygulama sırasına kesinlikle uyulmalıdır; önceki cerrahinin sonucu, sonraki cerrahi planını doğrudan etkiler.
Adım 1: Orbita Dekompresyon Cerrahisi
Endikasyon: Şiddetli proptozis, kompresif optik nöropati (acil endikasyon)
Cerrahi yöntem ve etki: İç duvar, taban, dış duvar ve yağ kombinasyonları ile beş farklı cerrahi yöntem vardır. Tek duvar dekompresyonu ile -1.4 ila -2.3 mm, üç duvar + yağ dekompresyonu ile -4.6 ila -5.0 mm proptozis düzelmesi sağlanır.
633 göz üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, aynı cerrahi yöntem için cerrahlar arasında anlamlı fark olmaksızın stabil tekrarlanabilirlik doğrulanmıştır11).
Adım 2: Şaşılık Cerrahisi
Endikasyon: Noninflamatuar faz stabilizasyonu sonrası çift görme ve göz hareket bozukluğu
Temel cerrahi yöntem: En sık uygulanan yöntem alt rektus geriletmesidir. Cerrahi miktar, restriktif şaşılığın derecesine göre belirlenir.
Orbital dekompresyon cerrahisi sonrası yeni ortaya çıkan çift görme (yaklaşık %30) yönetiminde de uygulanır.
Adım 3: Göz Kapağı Cerrahisi
Endikasyon: Noninflamatuar stabil dönemde kapak retraksiyonu, fonksiyonel ve kozmetik sorunlar
Cerrahi yöntem: Üst göz kapağı retraksiyonu için Müller kası rezeksiyonu veya levator kası geriletme ameliyatı seçilir. Müller kası rezeksiyonu ve levator geriletmenin kombinasyonu ile iyi sonuçlar bildirilmiştir.
Cerrahi, orbital dekompresyon ve şaşılık cerrahisi sonrası değişiklikler stabilize olduktan sonra planlanır.
Ameliyat sırası: Orbital dekompresyon → şaşılık cerrahisi → göz kapağı cerrahisi şeklindedir. Bu sıraya uymak önemlidir çünkü önceki ameliyatın sonucu sonraki ameliyat planını etkiler. Her ameliyat prensip olarak noninflamatuar döneme (Rundle eğrisinin stabil fazı) girildikten sonra planlanır. İnflamatuar dönemde ameliyat yapılırsa postoperatif dalgalanma ve nüks riski artar.
IGF-1 reseptörünü (IGF-1R) inhibe eden monoklonal bir antikordur. Orbital fibroblastlardaki IGF-1R ve TSHR kompleks sinyalini bloke ederek inflamasyonu ve doku şişmesini baskılar. 5 randomize kontrollü çalışmanın (toplam 411 vaka) meta-analizi, proptoz, diplopi ve CAS’da anlamlı iyileşme olduğunu doğrulamıştır. Ciddi advers olaylarda anlamlı artış yoktur, ancak uzun dönem güvenlik (işitme kaybı, hiperglisemi vb.) halen değerlendirilmektedir.
Tiroid fonksiyon bozukluğuna bağlı immün fonksiyon bozukluğu, orbital iç dokularda iltihaplanmayı tetikler ve orbital yağ dokusu ile ekstraoküler kasların hacmini artırır. Retrobulber doku basıncının yükselmesiyle proptozis (göz küresinin öne doğru çıkması) oluşur.
Orbital yağ dokusunun patolojisi: Yağ hücrelerinde büyüme ve interstisyumda lenfosit infiltrasyonu meydana gelir; kronik inflamasyona bağlı ödem ve skar oluşumu görülür. Glikozaminoglikan (GAG) ve hyaluronik asit sentezindeki artış, dokuda sıvı birikimi ve şişmeye yol açar.
Ekstraoküler kasların patolojisi: Çizgili kas lifleri arasında lenfosit ağırlıklı inflamatuar hücre infiltrasyonu görülür ve kas liflerinde dejenerasyon ve nekroz oluşur. İnterstisyumda inflamasyona bağlı ödem ve kalınlaşma meydana gelir; kas lifleri arasında bağ dokusu artarak ekstraoküler kas hipertrofisi oluşur. En sık etkilenen kas alt rektus kasıdır, bunu sırasıyla iç rektus, üst rektus ve dış rektus takip eder. Bu nedenle en sık yukarı bakış kısıtlılığı, ardından dışa bakış kısıtlılığı görülür.
İki mekanizmanın birleşmesiyle oluşur.
① Üst göz kapağı levator kasının patolojisi: İnflamasyon nedeniyle kas hücrelerinde ödem oluşur ve göz kapağı ödemi meydana gelir. Kas lifleri arasına yağ dokusu girer, kas hücreleri nekroz ve skarlaşmaya uğrayarak levator fonksiyonu değişir.
②Müller kasının patolojisi: Sempatik sinir sistemi tarafından innerve edilen düz kas olan Müller kası, hipertiroidiye bağlı sempatik aktivite artışı nedeniyle sürekli kasılır, tarsal plağı yukarı kaldırarak palpebral fissürü genişletir.
TSH reseptörüne (TSHR) karşı otoantikorlar (TRAb), orbital fibroblastlardaki TSHR’yi aktive eder ve aşağı akış sinyalleri yoluyla inflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-6, IL-1β) üretilir. CD4+/CD8+ T hücreleri orbital dokuya infiltre olarak inflamatuar yanıtı amplifiye eder. Aktive olan fibroblastlar, adipositlere ve miyofibroblastlara farklılaşarak sırasıyla orbital yağın genişlemesine ve ekstraoküler kasların fibrozisine neden olur3).
IGF-1R (IGF-1 reseptörü), TSHR ile kompleks oluşturur ve orbital fibroblast aktivasyonunda sinerjistik rol oynar4). Bu kompleks sinyalinin bloke edilmesi, teprotumumabın etki mekanizmasıdır.
İnflamatuar aktif evreden (genellikle 1-3 yıl) stabil evreye (non-inflamatuar) geçişin doğal seyri, Rundle eğrisi olarak kavramsallaştırılmıştır13). Gerçek tedavi müdahalesi, aktivite ve şiddet değerlendirilerek seçilir1). Aktif evrede inflamasyon baskılayıcı tedavi önceliklidir ve non-inflamatuar stabil evrede cerrahi planlama yapılır.
FDA onayından sonra veriler sürekli olarak birikmektedir. Beş randomize kontrollü çalışmanın (toplam 411 vaka) meta-analizi4) etkinlik ve güvenliliği doğrulamıştır, ancak uzun dönem güvenlilik (işitme kaybı, hiperglisemi gibi uzun vadeli sonuçlar) açısından Faz IV çalışmasının sonuçları dikkat çekmektedir. İnaktif TED için endikasyon genişletme olasılığı da değerlendirilmektedir.
7 merkez, 7 cerrah ve 633 gözü içeren çok merkezli bir çalışmada 11), aynı cerrahi yöntem uygulandığında cerrahlar arasında anlamlı bir fark olmadığı doğrulanmıştır. Bu bulgu, çok merkezli randomize kontrollü çalışmaların istatistiksel geçerliliğini destekleyen önemli bir bilgidir. Endoskopik medial duvar dekompresyonunun, açık cerrahiye kıyasla medial duvar + taban dekompresyonunda anlamlı derecede daha büyük proptoz iyileşmesi sağladığı bildirilmiştir (-3.67 mm’ye karşı -2.97 mm, p=0.008). Ameliyat öncesi proptoz derecesinin, ameliyat sonrası proptoz değişimi ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkili olduğu da gösterilmiştir (p<0.001), bu da ameliyat öncesi değerlendirmenin önemini yeniden teyit etmektedir.
TRAb ve TSAb’nin aktif dönemdeki değişimlerinin CAS ile korelasyon gösterdiği düşünülmekte ve biyobelirteçlere dayalı tedavi seçimi üzerine araştırmalar devam etmektedir. Tosilizumab (IL-6 inhibitörü) için de dirençli vakalarda büyük ölçekli randomize kontrollü çalışmalar beklenmektedir.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67. doi:10.1530/EJE-21-0479. PMID:34297684.
Mark F. Prummel. Smoking and Risk of Graves’ Disease. JAMA. 1993;269(4):479. doi:10.1001/jama.1993.03500040045034.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;103(18):e38059.
Wang Y, Sharma A, Padnick-Silver L, Francis-Sedlak M, Holt RJ, Foley C, et al. Physician-Perceived Impact of Thyroid Eye Disease on Patient Quality of Life in the United States. Ophthalmology and therapy. 2021;10(1):75-87. doi:10.1007/s40123-020-00318-x. PMID:33196932; PMCID:PMC7886952.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Berghout A, van der Gaag R. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. The British journal of ophthalmology. 1989;73(8):639-44. doi:10.1136/bjo.73.8.639. PMID:2765444; PMCID:PMC1041835.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761. doi:10.1056/nejmoa1614949.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352. doi:10.1056/nejmoa1910434.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005;90(9):5234-40. doi:10.1210/jc.2005-0148. PMID:15998777.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi:10.1056/NEJMoa1012985.
Hong A, Shoji MK, Villatoro GA, et al. Intersurgeon variability in proptosis reduction after orbital decompression for thyroid eye disease: a multicenter analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3). doi:10.1097/iop.0000000000003090.
Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Rituximab treatment in active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy: an international, multicenter, single-blind, randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):422-431.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5(3-4):177-194. PMID: 21011937.
