A oftalmopatia tireoidiana (thyroid eye disease: TED) é uma doença autoimune na qual a disfunção imunológica associada à disfunção tireoidiana desencadeia inflamação dos tecidos intraorbitários, aumentando o volume da gordura orbitária e dos músculos extraoculares. O aumento da pressão retrobulbar causa proptose. Ocorre mais frequentemente com hipertireoidismo (doença de Graves/Basedow), mas também pode ocorrer com função tireoidiana normal (oftalmopatia eutireoidiana). A oftalmopatia tireoidiana progride independentemente dos hormônios tireoidianos e é uma das doenças autoimunes envolvendo autoanticorpos relacionados à tireoide.
Cerca de 40-50% dos pacientes com doença de Graves (Basedow) apresentam sintomas oculares. Lesões orbitárias graves são relativamente raras, ocorrendo em 5-10% de todos os pacientes com Graves.
A prevalência é de 16/100.000 pessoas-ano em mulheres e 2,9/100.000 pessoas-ano em homens1). A idade de início apresenta dois picos: entre 40-50 anos e 60-70 anos1). O tabagismo é o maior fator de risco para a oftalmopatia tireoidiana, aumentando significativamente o risco de desenvolvimento2). Observa-se um padrão etário: proptose é o principal sintoma em jovens, enquanto diplopia é o principal em idosos.
A história natural da oftalmopatia tireoidiana segue a curva de Rundle, transitando da fase ativa (inflamatória, geralmente 1-3 anos) para a fase estável (não inflamatória)3). O momento da intervenção terapêutica é determinado com base nessa curva.
Sintomas Palpebrais
Edema palpebral superior, retração palpebral superior e atraso palpebral superior são características.
Sinal de Dalrymple: Alargamento da fissura palpebral devido à retração palpebral superior.
Sinal de von Graefe: atraso na descida da pálpebra superior ao olhar para baixo (lid lag).
Protrusão ocular
Comum em jovens (fragilidade dos tecidos de suporte orbital).
Avaliado pelo exoftalmômetro de Hertel. O valor normal em japoneses é de 10 a 15 mm (média 13 mm). Diferença entre os olhos de até 2 mm é considerada normal.
Visão Dupla
Comum em idosos. Causado por estrabismo restritivo devido à inflamação e fibrose dos músculos extraoculares.
O músculo reto inferior é o mais afetado → a limitação da eleção é a mais comum. Seguida pela limitação da abdução devido ao envolvimento do reto medial.
Deficiência visual
Devido a ceratopatia (ceratopatia por lagoftalmo) ou neuropatia óptica compressiva (DON).
A DON ocorre em cerca de 5% de todos os casos1) e requer intervenção de emergência. Os sinais incluem RAPD positivo, diminuição da CFF e defeitos de campo visual.
Pode ocorrer mesmo com função tireoidiana normal, sendo chamada de oftalmopatia tireoidiana eutireoidiana. A oftalmopatia tireoidiana é uma doença autoimune que progride independentemente dos níveis de hormônios tireoidianos, e pode ocorrer se os autoanticorpos relacionados à tireoide (TRAb, TSAb) forem positivos. Se houver retração palpebral ou proptose, é necessário testar autoanticorpos relacionados à tireoide, mesmo com função tireoidiana normal.
No início, predominam sensação de ressecamento, irritação, lacrimejamento e fotofobia. Com a progressão da doença, surgem edema periorbital, proptose, diplopia e retração palpebral. Em casos graves, pode ocorrer úlcera de córnea e neuropatia óptica compressiva.
A seguir, são apresentados os sinais palpebrais característicos da oftalmopatia tireoidiana.
| Nome do sinal | Nome em inglês | Achado |
|---|---|---|
| Sinal de Dalrymple | Sinal de Dalrymple | Alargamento da fenda palpebral devido à retração da pálpebra superior, com exposição da esclera acima do limbo corneano superior |
| Sinal de von Graefe | Lid lag | Fenômeno de atraso no acompanhamento da pálpebra superior ao olhar para baixo |
| Sinal de Stellwag | Sinal de Stellwag | Diminuição do piscar e fechamento incompleto das pálpebras |
| Sinal de Gifford | Sinal de Gifford | Dificuldade de eversão da pálpebra superior |
A proptose é medida com o exoftalmômetro de Hertel. Os valores normais em japoneses são de 10 a 15 mm (média de 13 mm), e uma diferença entre os olhos de até 2 mm é considerada normal. Um valor de Hertel acima de 18 mm sugere proptose1).
Ocorre devido à compressão do nervo óptico no ápice orbitário (orbital apex) pelos músculos extraoculares espessados. Acomete cerca de 5% de todos os casos1) e é uma emergência. RAPD (defeito pupilar aferente relativo) positivo, redução da CFF (frequência crítica de fusão) e defeitos de campo visual são sinais precoces. Anormalidades na visão de cores também são achados importantes.
Dor, visão dupla e alterações na aparência são os principais fatores de redução da qualidade de vida. A prevalência de ansiedade e depressão em pacientes com oftalmopatia tireoidiana é de 36%, aproximadamente o dobro da população geral (18,9%) 5). 62% dos pacientes moderados e 89% dos graves apresentam comprometimento elevado da qualidade de vida (escore ≥4/7) 5). Foi relatada redução da qualidade de vida equivalente ou inferior à do diabetes, enfisema e insuficiência cardíaca.
Ocorre devido ao estrabismo restritivo causado por hipertrofia e contratura dos músculos extraoculares (especialmente o reto inferior) devido a inflamação e fibrose, limitando o movimento ocular normal. O reto inferior é o mais frequentemente afetado, portanto a limitação da elevação é a mais comum. A ordem de frequência de envolvimento dos músculos extraoculares é: reto inferior > reto medial > reto superior > reto lateral, sendo mais comum em idosos.
Anormalidades imunológicas associadas à disfunção tireoidiana desencadeiam inflamação dos tecidos intraorbitários. Autoanticorpos contra o receptor de TSH (TRAb) ativam o TSHR em fibroblastos orbitários, estimulando a produção de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β, etc.). Células T CD4+/CD8+ infiltram o tecido orbitário e amplificam a resposta inflamatória.
Fibroblastos ativados aumentam a síntese de glicosaminoglicanos e ácido hialurônico, causando edema tecidual e retenção de água. A diferenciação de fibroblastos em adipócitos e miofibroblastos leva à expansão da gordura orbitária e fibrose dos músculos extraoculares3).
O receptor de IGF-1 (IGF-1R) forma um complexo com o TSHR e está sinergicamente envolvido na ativação de fibroblastos orbitários 4). Esse mecanismo é o alvo terapêutico do teprotumumabe (inibidor de IGF-1R).
Tabagismo é o maior fator de risco, associado ao risco de desenvolvimento, gravidade e resistência ao tratamento 2). Além disso, instabilidade da função tireoidiana, fase aguda após terapia com iodo radioativo, idade avançada e sexo masculino também contribuem para o risco de gravidade.
Se a tríade de retração palpebral, proptose e diplopia estiver presente, isso sugere fortemente TED clinicamente. Mesmo que a função tireoidiana seja normal, o TED pode ser diagnosticado se os autoanticorpos relacionados à tireoide forem positivos.
Medem-se os hormônios tireoidianos (FT₄, FT₃), TSH e autoanticorpos tireoidianos. Os alvos de medição são TRAb (anticorpo do receptor de TSH), TSAb (anticorpo estimulante da tireoide), anticorpo anti-TG (anticorpo antitireoglobulina) e anticorpo anti-TPO (anticorpo antitireoperoxidase). Qualquer um deles pode ser positivo.
Ressonância magnética (primeira escolha): Avaliar a morfologia dos músculos extraoculares em imagens ponderadas em T1. O método STIR (short-TI inversion recovery) mostra áreas de inflamação como regiões de alto sinal, sendo útil para avaliar a atividade inflamatória. O corte coronal é essencial, pois permite avaliar todos os músculos extraoculares, exceto o oblíquo inferior, simultaneamente. O corte axial avalia os músculos retos medial e lateral.
TC: Mostra hipertrofia dos músculos extraoculares (padrão de hipertrofia do ventre muscular com preservação do tendão é característico da TED), e utiliza-se a janela óssea para avaliação da parede orbitária.
Ultrassom modo B: Usado de forma auxiliar para avaliar a hipertrofia dos músculos extraoculares.
Sistema de pontuação de 7 itens (0-7 pontos) para avaliação da atividade inflamatória proposto por Mourits et al. em 1989 6).
7 itens de avaliação: ① Dor retrobulbar espontânea, ② Dor ao movimento ocular, ③ Vermelhidão palpebral, ④ Edema palpebral, ⑤ Hiperemia conjuntival, ⑥ Quemose, ⑦ Edema da carúncula/prega semilunar.
CAS ≥ 3/7 indica fase ativa e é indicação para pulsoterapia com corticosteroide. CAS ≥ 4/7 é critério de inclusão nos ensaios clínicos randomizados de teprotumumabe.
| Gravidade | Critério | Plano de Tratamento |
|---|---|---|
| Leve | Impacto mínimo nas atividades diárias | Suplementação de selênio + acompanhamento |
| Moderado a grave | Retração palpebral ≥2 mm, proptose ≥3 mm acima do normal, diplopia | Pulso de esteroide, teprotumumabe |
| Ameaçador à visão | Neuropatia óptica compressiva, úlcera de córnea | Descompressão orbitária de emergência ou esteroides em altas doses |
Classificação de acordo com o EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy) com base nas diretrizes de prática clínica de 2021 1). As classificações NOSPECS (classes 0–6) e VISA (Visão, Inflamação, Estrabismo, Aparência) também são usadas para avaliação de gravidade.
| Doenças Diferenciais | Pontos de Diferenciação | Achados de Imagem |
|---|---|---|
| Doença Ocular Relacionada a IgG4 | Aumento da glândula lacrimal + aumento dos músculos extraoculares, IgG4 sérico elevado | Aumento difuso da glândula lacrimal e dos músculos extraoculares |
| Miosite extraocular (miosite orbitária) | Início agudo, dor intensa | Espessamento na região do tendão (na oftalmopatia tireoidiana, o espessamento é no ventre muscular com preservação do tendão) |
| Tumor orbitário, tumor metastático | Unilateral, progressivo | Formação de massa |
É um sistema de pontuação de 7 itens (0-7 pontos) para avaliar a atividade inflamatória da oftalmopatia tireoidiana. Os 7 itens avaliados são: ① dor retrobulbar espontânea, ② dor ao movimento ocular, ③ vermelhidão palpebral, ④ edema palpebral, ⑤ hiperemia conjuntival, ⑥ edema conjuntival, ⑦ edema da carúncula/prega semilunar. Uma pontuação ≥3 indica fase ativa. É um indicador importante para a escolha do tratamento, usado para determinar a adequação da pulsoterapia com corticosteroide ou teprotumumabe.
A normalização da função tireoidiana é um pré-requisito essencial, e a colaboração com o departamento de endocrinologia é indispensável. Orientação para cessação do tabagismo é realizada em todos os casos para eliminar o tabagismo, que é o maior fator de risco para exacerbação da doença e resistência ao tratamento.
Suplementação de selênio: A suplementação de selênio 200 μg/dia por 6 meses é benéfica e recomendada para melhorar a atividade da doença em TED leve10).
Proteção da córnea e superfície ocular: Uso frequente de lágrimas artificiais e colírios protetores da córnea, além de pomada oftálmica antes de dormir como base. Em lagoftalmo grave, considere a tarsorrafia lateral.
Terapia de pulso com esteroides (primeira escolha): Administração de metilprednisolona 500–1000 mg/semana por 6–12 semanas1). Esteroides intravenosos são mais eficazes que orais9). Dose cumulativa recomendada ≤8 g (para reduzir risco de lesão hepática).
Protocolo padrão: Um ciclo de metilprednisolona 1 g × 3 dias.
Prednisolona oral: Em casos moderados a graves com dificuldade de administração intravenosa, iniciar com 1 mg/kg/dia.
Injeção local de esteroide: Para edema palpebral superior e retração palpebral inflamatória, a injeção local de triancinolona acetonida (Kenacort-A® 1 ampola) é eficaz.
Teprotumumabe (inibidor de IGF-1R): É um medicamento que pode melhorar a proptose e a diplopia em pacientes com TED ativa moderada a grave. Uma metanálise de 5 ECRs (total de 411 casos) mostrou redução significativa da proptose, melhora significativa na taxa de atingir CAS 0–1 na semana 24 e melhora significativa na taxa de resolução da diplopia 4), sem aumento significativo de eventos adversos graves. As evidências foram construídas a partir de dois ECRs principais: Smith et al. (2017, 42 vs 45 casos) 7) e Douglas et al. (2020, 41 vs 42 casos) 8).
Rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20): Um ensaio randomizado multicêntrico mostrou potencial para reduzir a atividade da doença em TED moderada a grave refratária12).
Tocilizumabe (inibidor do receptor de IL-6): Seu uso é considerado em casos refratários a esteroides e rituximabe.
Na TED moderada a grave, a radioterapia orbital é realizada em combinação com terapia imunossupressora. Geralmente, 20 Gy/10 frações são irradiados ao longo de 2 semanas. A combinação com esteroides é considerada mais eficaz do que a monoterapia.
A cirurgia é planejada, em princípio, após entrar na fase estável da curva de Rundle e a inflamação ter diminuído. A ordem de execução deve ser rigorosamente seguida, pois o resultado da cirurgia anterior afeta diretamente o plano cirúrgico subsequente.
Etapa 1: Descompressão Orbitária
Indicações: Proptose grave, neuropatia óptica compressiva (indicação de emergência)
Técnica e Resultados: Existem 5 técnicas baseadas na combinação de parede medial, assoalho, parede lateral e gordura. A descompressão de uma parede resulta em melhora da proptose de -1,4 a -2,3 mm, e a descompressão de três paredes com gordura resulta em -4,6 a -5,0 mm.
Um estudo multicêntrico de 633 olhos confirmou estabilidade e reprodutibilidade sem diferenças significativas entre cirurgiões para a mesma técnica11).
Etapa 2: Cirurgia de Estrabismo
Indicação: Diplopia e distúrbios de motilidade ocular após estabilização da fase não inflamatória
Técnica Básica: A recessão do reto inferior é o procedimento mais comum. A quantidade cirúrgica é determinada pelo grau de estrabismo restritivo.
Também é realizada para tratar nova diplopia (cerca de 30%) após cirurgia de descompressão orbitária.
Etapa 3: Cirurgia Palpebral
Indicação: Retração palpebral na fase não inflamatória estável, problemas funcionais ou estéticos
Técnica cirúrgica: Para retração da pálpebra superior, opta-se por miectomia de Müller ou recessão do elevador da pálpebra superior. A combinação de miectomia de Müller com recessão do elevador tem demonstrado bons resultados.
Planejar após a estabilização das alterações pós-operatórias da descompressão orbitária e da cirurgia de estrabismo.
A cirurgia é realizada na seguinte ordem: descompressão orbitária → cirurgia de estrabismo → cirurgia palpebral. É importante seguir essa ordem porque os resultados da cirurgia anterior afetam o planejamento da cirurgia subsequente. Qualquer cirurgia é planejada, em princípio, após entrar na fase não inflamatória (fase estável da curva de Rundle). Realizar cirurgia na fase inflamatória aumenta o risco de flutuações pós-operatórias e recorrência.
É um anticorpo monoclonal que inibe o receptor de IGF-1 (IGF-1R). Bloqueia a sinalização do complexo IGF-1R e TSHR em fibroblastos orbitários, suprimindo inflamação e expansão tecidual. Uma meta-análise de 5 ECRs (total de 411 casos) confirmou melhora significativa na proptose, diplopia e CAS. Não há aumento significativo de eventos adversos graves, mas a segurança a longo prazo (distúrbios auditivos, hiperglicemia, etc.) ainda está sendo avaliada.
A disfunção imunológica associada à disfunção tireoidiana desencadeia inflamação dos tecidos intraorbitários, aumentando o volume do tecido adiposo orbitário e dos músculos extraoculares. O aumento da pressão retrobulbar causa proptose.
Patologia do tecido adiposo orbitário: Ocorre hipertrofia dos adipócitos e infiltração linfocítica intersticial, com edema e formação de cicatriz devido à inflamação crônica. O aumento da síntese de glicosaminoglicanos (GAG) e ácido hialurônico leva à retenção de líquidos e inchaço tecidual.
Patologia dos músculos extraoculares: Há infiltração inflamatória predominantemente linfocítica entre as fibras musculares estriadas, causando degeneração e necrose das fibras. Ocorre edema e espessamento intersticial devido à inflamação, e o tecido conjuntivo prolifera entre as fibras musculares, resultando em hipertrofia dos músculos extraoculares. O músculo reto inferior é o mais frequentemente afetado, seguido pelo reto medial, superior e lateral. Portanto, o distúrbio de elevação é o mais comum, seguido pelo distúrbio de abdução.
Ocorre por dois mecanismos combinados.
① Patologia do músculo levantador da pálpebra superior: Edema das células musculares devido à inflamação causa edema palpebral. O tecido adiposo infiltra-se entre as fibras musculares, e as células musculares sofrem necrose e cicatrização, alterando a função do músculo levantador.
②Patologia do músculo de Müller: O músculo de Müller, um músculo liso inervado pelo sistema nervoso simpático, contrai-se continuamente devido à hiperatividade simpática associada ao hipertireoidismo, elevando o tarso e alargando a fissura palpebral.
Autoanticorpos contra o receptor de TSH (TRAb) ativam o TSHR em fibroblastos orbitários, que, por meio de sinalização downstream, produzem citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β). Células T CD4+/CD8+ infiltram o tecido orbitário e amplificam a resposta inflamatória. Fibroblastos ativados diferenciam-se em adipócitos e miofibroblastos, causando expansão da gordura orbitária e fibrose dos músculos extraoculares, respectivamente3).
O IGF-1R (receptor de IGF-1) forma um complexo com o TSHR e participa sinergicamente na ativação de fibroblastos orbitários4). O bloqueio da sinalização desse complexo é o mecanismo de ação do teprotumumabe.
A transição natural da fase inflamatória ativa (geralmente 1-3 anos) para a fase estável (não inflamatória) foi conceituada como a curva de Rundle13). A intervenção terapêutica real é escolhida após avaliar a atividade e a gravidade1). Na fase ativa, a terapia de supressão inflamatória é priorizada, e a cirurgia é planejada na fase estável não inflamatória.
Após a aprovação da FDA, os dados continuam sendo acumulados. Uma metanálise de 5 ECRs (total de 411 casos) 4) confirmou eficácia e segurança, mas os resultados do estudo de Fase IV para segurança a longo prazo (como perda auditiva, hiperglicemia) são aguardados. A possibilidade de expansão da indicação para TED em fase inativa também está sendo considerada.
Um estudo multicêntrico com 7 centros, 7 cirurgiões e 633 olhos 11) confirmou que não há diferença significativa entre cirurgiões ao realizar o mesmo procedimento. Esta é uma descoberta importante que apoia a validade estatística de ECRs multicêntricos. A descompressão endoscópica da parede medial relatou melhora significativamente maior da proptose em comparação com a cirurgia aberta na descompressão da parede medial + assoalho (-3,67 mm vs -2,97 mm, p=0,008). Também foi demonstrado que o grau de proptose pré-operatório está estatisticamente associado à mudança na proptose pós-operatória (p<0,001), reafirmando a importância da avaliação pré-operatória.
Acredita-se que as flutuações de TRAb e TSAb na fase ativa se correlacionam com o CAS, e pesquisas sobre a seleção de tratamento baseada em biomarcadores estão em andamento. Ensaios clínicos randomizados em larga escala com tocilizumabe (inibidor de IL-6) para casos refratários também são aguardados.
Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;103(18):e38059.
Wang Y, Sharma A, Padnick-Silver L, et al. Physician-perceived impact of thyroid eye disease on patient quality of life in the United States. Ophthalmol Ther. 2021;10(1):75-87.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi:10.1056/NEJMoa1012985.
Hong A, Shoji MK, Villatoro GA, et al. Intersurgeon variability in proptosis reduction after orbital decompression for thyroid eye disease: a multicenter analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3).
Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Rituximab treatment in active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy: an international, multicenter, single-blind, randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):422-431.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5(3-4):177-194. PMID: 21011937.
