Die endokrine Orbitopathie (TED) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der eine mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung verbundene Immunfehlregulation eine Entzündung des Orbitagewebes auslöst und das Volumen des Orbitafetts und der äußeren Augenmuskeln vergrößert. Ein erhöhter retrobulbärer Druck führt zu einem Exophthalmus. Sie tritt am häufigsten bei Hyperthyreose (Morbus Basedow) auf, kann aber auch als euthyreote Orbitopathie bei normaler Schilddrüsenfunktion vorkommen. Die endokrine Orbitopathie verläuft unabhängig von Schilddrüsenhormonen und ist eine der Autoimmunerkrankungen, an denen schilddrüsenbezogene Autoantikörper beteiligt sind.
Etwa 40–50 % der Patienten mit Morbus Basedow entwickeln Augensymptome. Schwere Orbitopathien sind mit 5–10 % aller Morbus-Basedow-Patienten relativ selten.
Die Prävalenz beträgt 16/100.000 Personenjahre bei Frauen und 2,9/100.000 Personenjahre bei Männern1). Das Erkrankungsalter zeigt einen bimodalen Gipfel zwischen 40-50 und 60-70 Jahren1). Rauchen ist der größte Risikofaktor für die endokrine Orbitopathie und erhöht das Erkrankungsrisiko signifikant2). Bei jüngeren Patienten steht der Exophthalmus im Vordergrund, während bei älteren Patienten die Diplopie das Hauptsymptom ist, was ein altersabhängiges Muster zeigt.
Der natürliche Verlauf der endokrinen Orbitopathie folgt der Rundle-Kurve, mit einer aktiven (entzündlichen) Phase (in der Regel 1–3 Jahre) und anschließendem Übergang in eine stabile (nicht entzündliche) Phase 3). Der Zeitpunkt der Therapieintervention wird auf der Grundlage dieser Kurve festgelegt.
Lidsymptome
Schwellung des Oberlids, Zurückziehen des Oberlids und Verzögerung des Oberlids sind charakteristisch.
Dalrymple-Zeichen: Lidspaltenerweiterung durch Oberlidretraktion.
Von-Graefe-Zeichen: Verzögerung des Oberlids beim Blick nach unten (Lid-Lag).
Exophthalmus
Häufiger bei jungen Menschen (Schwäche des orbitalen Stützgewebes).
Beurteilung mit dem Hertel-Exophthalmometer. Japanischer Normalwert: 10–15 mm (Mittelwert 13 mm). Ein Seitenunterschied von bis zu 2 mm ist normal.
Doppelbilder
Häufiger bei älteren Menschen. Verursacht durch restriktiven Strabismus aufgrund von Entzündung und Fibrose der äußeren Augenmuskeln.
Der untere gerade Augenmuskel ist am häufigsten betroffen → die Aufwärtswendung ist am häufigsten eingeschränkt. Als nächstes führt eine Beteiligung des inneren geraden Augenmuskels zu einer Einschränkung der Abduktion.
Sehstörung
Verursacht durch Hornhautschädigung (Lagophthalmus-Keratopathie) oder kompressive Optikusneuropathie (DON).
DON tritt bei etwa 5% aller Fälle auf1) und erfordert einen dringenden Eingriff. Positiver RAPD, verminderte CFF und Gesichtsfeldausfälle sind Anzeichen.
Auch bei normaler Schilddrüsenfunktion kann eine euthyreote Ophthalmopathie auftreten. Die endokrine Orbitopathie ist eine Autoimmunerkrankung, die unabhängig vom Schilddrüsenhormonspiegel verläuft und bei Vorliegen von schilddrüsenassoziierten Autoantikörpern (TRAb, TSAb) auftreten kann. Bei Lidretraktion und Exophthalmus ist auch bei normaler Schilddrüsenfunktion eine Untersuchung auf schilddrüsenassoziierte Autoantikörper erforderlich.
Im Frühstadium stehen Trockenheitsgefühl, Reizung, Tränenfluss und Lichtscheu im Vordergrund. Mit Fortschreiten der Erkrankung treten periorbitale Schwellung, Exophthalmus, Doppelbilder und Lidretraktion auf. In schweren Fällen kann es zu Hornhautgeschwüren und einer kompressiven Optikusneuropathie kommen.
Die für die thyreoideale Orbitopathie charakteristischen Lidbefunde sind im Folgenden aufgeführt.
| Name des Zeichens | Englischer Name | Befund |
|---|---|---|
| Dalrymple-Zeichen | Dalrymple-Zeichen | Erweiterung der Lidspalte durch Retraktion des Oberlids, wodurch die Sklera oberhalb des oberen Hornhautlimbus sichtbar wird. |
| von-Graefe-Zeichen | Lid-Lag | Verzögerung des Oberlids beim Blick nach unten. |
| Stellwag-Zeichen | Stellwag-Zeichen | Verminderter Lidschlag und unvollständiger Lidschluss |
| Gifford-Zeichen | Gifford-Zeichen | Schwierigkeit, das Oberlid zu stülpen |
Der Exophthalmus wird mit dem Hertel-Exophthalmometer gemessen. Der Normalwert bei Japanern beträgt 10–15 mm (Mittelwert 13 mm), und ein Seitenunterschied von weniger als 2 mm ist normal. Ein Hertel-Wert über 18 mm deutet auf einen Exophthalmus hin1).
Sie entsteht durch Kompression des Sehnervs durch verdickte äußere Augenmuskeln an der Orbitaspitze. Sie tritt bei etwa 5 % aller Fälle auf1) und ist dringend. Ein positiver RAPD (relativer afferenter Pupillendefekt), verminderte CFF (kritische Flimmerfrequenz) und Gesichtsfeldausfälle sind frühe Anzeichen. Auch Farbsehstörungen sind ein wichtiger Befund.
Schmerzen, Doppelbilder und Veränderungen des Aussehens sind die Hauptfaktoren für eine verminderte Lebensqualität. Die Prävalenz von Angstzuständen und Depressionen bei Patienten mit endokriner Orbitopathie beträgt 36 %, etwa das Doppelte der Allgemeinbevölkerung (18,9 %) 5). 62 % der Patienten mit mittelschwerer und 89 % mit schwerer Erkrankung weisen eine hohe Beeinträchtigung der Lebensqualität auf (Score ≥ 4/7) 5). Es wurde eine mit Diabetes, Lungenemphysem und Herzinsuffizienz vergleichbare oder geringere Lebensqualität berichtet.
Ursache ist ein restriktiver Strabismus, der durch Entzündung und Fibrose der äußeren Augenmuskeln (insbesondere des Musculus rectus inferior) mit Hypertrophie und Kontraktur entsteht und die normale Augenbewegung einschränkt. Da der Musculus rectus inferior am häufigsten betroffen ist, ist die Hebungseinschränkung am häufigsten. Die Häufigkeit des Befalls der äußeren Augenmuskeln ist: Rectus inferior > Rectus medialis > Rectus superior > Rectus lateralis, und tritt häufiger bei älteren Menschen auf.
Eine mit Schilddrüsenfunktionsstörungen einhergehende Immunfunktionsstörung löst eine Entzündung des orbitalen Bindegewebes aus. Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAb) aktivieren den TSHR auf orbitalen Fibroblasten und lösen die Produktion von Entzündungszytokinen (TNF-α, IL-6, IL-1β usw.) aus. CD4+/CD8+ T-Zellen infiltrieren das orbitale Gewebe und verstärken die Entzündungsreaktion.
Aktivierte Fibroblasten steigern die Synthese von Glykosaminoglykanen (GAG) und Hyaluronsäure, was zu Gewebeödem und Wasserretention führt. Die Differenzierung von Fibroblasten zu Adipozyten und Myofibroblasten führt zur Expansion des orbitalen Fettgewebes und zur Fibrose der äußeren Augenmuskeln3).
IGF-1受容体（IGF-1R）はTSHRと複合体を形成し、眼窩線維芽細胞の活性化に相乗的に関与する4)。この機序がテプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）の治療標的となっている。
喫煙が最大のリスク因子であり、発症リスク・重症化・治療抵抗性のいずれとも関連する2)。そのほか甲状腺機能の不安定化、放射性ヨード治療後の急性期、高齢・男性も重症化リスクに関与する。
Die Trias aus Lidretraktion, Exophthalmus und Doppelbildern spricht klinisch stark für eine TED. Auch bei normaler Schilddrüsenfunktion kann eine TED diagnostiziert werden, wenn schilddrüsenassoziierte Autoantikörper positiv sind.
Bestimmung der Schilddrüsenhormone (FT₄, FT₃), TSH und Schilddrüsenautoantikörper. Gemessen werden TRAb (TSH-Rezeptor-Antikörper), TSAb (Thyreoidea-stimulierende Antikörper), Anti-TG-Antikörper (Anti-Thyreoglobulin-Antikörper) und Anti-TPO-Antikörper (Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper). Mindestens einer davon ist positiv.
MRT (erste Wahl): Beurteilung der Morphologie der äußeren Augenmuskeln in T1-gewichteten Aufnahmen. Die STIR-Sequenz (Short-TI Inversion Recovery) stellt Entzündungsareale als hyperintense Signale dar und ist nützlich zur Beurteilung der Entzündungsaktivität. Die koronare Schnittführung ist obligat, da sie alle äußeren Augenmuskeln mit Ausnahme des Musculus obliquus inferior gleichzeitig beurteilt. In axialer Schnittführung werden der Musculus rectus medialis und lateralis beurteilt.
CT : Verdickung der äußeren Augenmuskeln (Sehnenaussparung mit Muskelbauchhypertrophie, typisch für TED); Knochenfenster zur Beurteilung der Orbitawände verwenden.
B-Scan-Ultraschall : ergänzend zur Beurteilung der Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln.
Von Mourits et al. 1989 vorgeschlagenes 7-Punkte-Scoring-System (0–7 Punkte) zur Bewertung der Entzündungsaktivität 6).
7 Bewertungspunkte: ① spontaner retrobulbärer Schmerz, ② Schmerz bei Augenbewegungen, ③ Lidrötung, ④ Lidschwellung, ⑤ Bindehautrötung, ⑥ Chemosis, ⑦ Schwellung der Tränenkarunkel/Plica semilunaris.
CAS ≥ 3/7 gilt als aktive Phase und indiziert eine Steroid-Pulstherapie. CAS ≥ 4/7 ist das Einschlusskriterium für die RCT von Teprotumumab.
| Schweregrad | Kriterien | Behandlungsstrategie |
|---|---|---|
| Leicht | Geringe Auswirkung auf den Alltag | Selenergänzung + Beobachtung |
| Mäßig bis schwer | Lidretraktion ≥2 mm, Protrusio ≥3 mm über Normal, Doppelbilder vorhanden | Steroidpuls, Teprotumumab |
| Sehbedrohlich | Kompressive Optikusneuropathie, Hornhautulkus | Notfallmäßige Orbitadekompression oder hochdosierte Steroide |
Klassifikation gemäß den klinischen Leitlinien 2021 der EUGOGO (European Group on Graves‘ Orbitopathy) 1). Die NOSPECS-Klassifikation (Klassen 0–6) und die VISA-Klassifikation (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) werden ebenfalls zur Schweregradbeurteilung verwendet.
| Differenzialdiagnose | Differenzialdiagnostischer Punkt | Bildgebungsbefund |
|---|---|---|
| IgG4-assoziierte Augenerkrankung | Tränendrüsenvergrößerung + extraokulare Muskelvergrößerung, erhöhtes Serum-IgG4 | Diffuse Vergrößerung der Tränendrüsen und extraokularen Muskeln |
| Äußere Augenmuskelentzündung (Orbitalmyositis) | Akuter Beginn, starke Schmerzen | Verdickung im Sehnenbereich (bei der endokrinen Orbitopathie ist der Muskelbauch verdickt, die Sehne bleibt ausgespart) |
| Orbitaltumor / metastatischer Tumor | Einseitig, fortschreitend | Raumforderung |
Es handelt sich um ein 7-Punkte-Bewertungssystem (0–7 Punkte) zur Beurteilung der entzündlichen Aktivität der endokrinen Orbitopathie. Bewertet werden: ① spontaner retrobulbärer Schmerz, ② Schmerz bei Augenbewegungen, ③ Lidrötung, ④ Lidschwellung, ⑤ Bindehautrötung, ⑥ Bindehautödem, ⑦ Schwellung der Tränenkarunkel/semilunaren Falte. Ein Score ≥3 zeigt die aktive Phase an. Er ist ein wichtiger Indikator für die Therapiewahl und wird zur Entscheidung über eine Steroid-Pulstherapie oder Teprotumumab verwendet.
Die Normalisierung der Schilddrüsenfunktion ist zwingend erforderlich, und die Zusammenarbeit mit der Endokrinologie ist unerlässlich. Raucherentwöhnung wird bei allen Patienten durchgeführt, da Rauchen der größte Risikofaktor für eine Verschlechterung und Therapieresistenz ist.
Selenergänzung: Bei leichter TED wird eine Selenergänzung von 200 μg/Tag über 6 Monate empfohlen, da sie die Krankheitsaktivität verbessert10).
Schutz von Hornhaut und Augenoberfläche: Häufige Anwendung von künstlichen Tränen und hornhautschützenden Augentropfen sowie Auftragen einer Augensalbe vor dem Schlafengehen sind die Grundlage. Bei schwerem Lagophthalmus ist eine laterale Tarsorrhaphie in Betracht zu ziehen.
Steroid-Pulstherapie (First-Line): Methylprednisolon 500–1000 mg/Woche für 6–12 Wochen1). Intravenöse Steroide sind wirksamer als orale Steroide9). Eine kumulative Dosis von weniger als 8 g wird empfohlen (zur Reduzierung des Risikos von Leberschäden).
Standardprotokoll: Ein Kurs mit Methylprednisolon 1 g × 3 Tage.
Orale Prednisolon: Beginn mit 1 mg/kg/Tag bei mittelschweren bis schweren Fällen, bei denen eine intravenöse Gabe schwierig ist.
Lokale Steroidinjektion: Bei Oberlidödem und entzündlicher Lidretraktion ist die lokale Injektion von Triamcinolonacetonid (Kenacort-A® 1 Ampulle) wirksam.
テプロツムマブ（IGF-1R阻害薬）：活動性中等症〜重症TEDに対し、眼球突出・複視の改善が期待できる治療薬である。5つのRCT（計411例）のメタ解析では、眼球突出の有意な減少・24週時CAS 0〜1の達成率の有意な改善・複視改善率の有意な向上が確認されており4)、重篤な有害事象の有意な増加はなかった。Smith et al.（2017年、42例vs45例）7)およびDouglas et al.（2020年、41例vs42例）8)の2つの主要RCTでエビデンスが構築されている。
リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）：難治性の中等症〜重症TEDで疾患活動性を低下させる可能性が多施設無作為化試験で示されている12)。
トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）：ステロイド・リツキシマブ難治例への使用が検討されている。
中等症〜重症TEDでは免疫抑制療法との併用として施行する。通常20Gy/10回を2週間かけて照射する。ステロイドとの併用が単独投与より有効とされる。
Die Operation wird in der Regel nach Eintritt in die stabile Phase der Rundle-Kurve und Abklingen der Entzündung geplant. Die Reihenfolge der Eingriffe ist strikt einzuhalten, da das Ergebnis des vorherigen Eingriffs die Planung des folgenden direkt beeinflusst.
Schritt 1: Orbitadekompression
Indikationen: Schwerer Exophthalmus, kompressive Optikusneuropathie (Notfallindikation)
Techniken und Ergebnisse: Es gibt 5 Techniken, die mediale Wand, Boden, laterale Wand und Fett kombinieren. Eine einwandige Dekompression reduziert den Exophthalmus um -1,4 bis -2,3 mm, eine dreiwandige Dekompression mit Fett um -4,6 bis -5,0 mm.
Eine multizentrische Studie an 633 Augen bestätigte eine stabile Reproduzierbarkeit ohne signifikante Unterschiede zwischen Operateuren bei derselben Technik11).
Schritt 2: Schieloperation
Indikationen: Doppelbilder und Augenbewegungsstörungen nach Stabilisierung der nicht-entzündlichen Phase
Grundlegende Operationsmethode: Die Rücklagerung des Musculus rectus inferior ist die häufigste Operation. Das Operationsausmaß wird je nach Schweregrad des restriktiven Schielens bestimmt.
Sie wird auch zur Behandlung des neu auftretenden Doppelsehens (ca. 30 %) nach einer orbitalen Dekompression durchgeführt.
Schritt 3: Lidchirurgie
Indikationen: Lidretraktion in der nicht-entzündlichen stabilen Phase, funktionelle und kosmetische Probleme
Operationsverfahren: Bei Oberlidretraktion wird eine Müller-Muskelresektion oder eine Levator-palpebrae-superioris-Rücklagerung gewählt. Gute Ergebnisse wurden mit der Kombination von Müller-Muskelresektion und Levatorrücklagerung berichtet.
Planung erst nach Stabilisierung der postoperativen Veränderungen nach Orbitadekompression und Schieloperation.
Die Reihenfolge ist: Orbitadekompression → Schieloperation → Lidoperation. Es ist wichtig, diese Reihenfolge einzuhalten, da das Ergebnis der vorherigen Operation die Planung der nachfolgenden beeinflusst. Alle Operationen werden grundsätzlich nach Eintritt in die nicht-entzündliche Phase (stabile Phase der Rundle-Kurve) geplant. Eine Operation in der entzündlichen Phase erhöht das Risiko postoperativer Schwankungen und eines Rezidivs.
Es ist ein monoklonaler Antikörper, der den IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) hemmt. Er blockiert die Komplexsignale von IGF-1R und TSHR auf orbitalen Fibroblasten und reduziert Entzündung und Gewebeexpansion. Eine Metaanalyse von 5 RCTs (insgesamt 411 Patienten) zeigte eine signifikante Verbesserung von Exophthalmus, Diplopie und CAS. Es gab keine signifikante Zunahme schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, aber die Langzeitsicherheit (Hörstörungen, Hyperglykämie usw.) wird noch bewertet.
Eine mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung einhergehende Immunfunktionsstörung löst eine Entzündung des orbitalen Gewebes aus und vergrößert das Volumen des orbitalen Fettgewebes und der äußeren Augenmuskeln. Der erhöhte retrobulbäre Gewebedruck führt zu einem Exophthalmus.
Pathologie des orbitalen Fettgewebes: Vergrößerung der Fettzellen und lymphozytäre Infiltration des Interstitiums, mit Ödem und Narbenbildung durch chronische Entzündung. Eine gesteigerte Synthese von Glykosaminoglykanen (GAG) und Hyaluronsäure verursacht Flüssigkeitsretention und Schwellung des Gewebes.
Pathologie der äußeren Augenmuskeln: Zwischen den quergestreiften Muskelfasern findet sich eine überwiegend lymphozytäre Infiltration von Entzündungszellen, die zu degenerativen Veränderungen und Nekrose der Muskelfasern führt. Im Interstitium kommt es zu entzündungsbedingtem Ödem und Verdickung, und zwischen den Muskelfasern vermehrt sich Bindegewebe, was zu einer Hypertrophie der äußeren Augenmuskeln führt. Der am häufigsten betroffene äußere Augenmuskel ist der Musculus rectus inferior, gefolgt von Musculus rectus medialis, Musculus rectus superior und Musculus rectus lateralis in abnehmender Häufigkeit. Daher tritt am häufigsten eine Hebeschwäche (Supraduktionsstörung) auf, gefolgt von einer Abduktionsstörung.
Zwei Mechanismen wirken zusammen.
① Pathologie des Musculus levator palpebrae superioris: Die Entzündung verursacht ein Ödem der Muskelzellen, was zu einem Lidödem führt. Zwischen die Muskelfasern dringt Fettgewebe ein, und die Muskelzellen werden nekrotisch und vernarben, wodurch sich die Levatorfunktion verändert.
② Pathologie des M. tarsalis superior (Müller-Muskel): Der M. tarsalis superior, ein sympathisch innervierter glatter Muskel, kontrahiert sich aufgrund der mit der Hyperthyreose einhergehenden sympathischen Überaktivität anhaltend, hebt die Tarsalplatte an und erweitert die Lidspalte.
Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAb) aktivieren den TSHR auf orbitalen Fibroblasten, was über nachgeschaltete Signalwege zur Produktion von entzündlichen Zytokinen (TNF-α, IL-6, IL-1β) führt. CD4+/CD8+ T-Zellen infiltrieren das orbitale Gewebe und verstärken die Entzündungsreaktion. Aktivierte Fibroblasten differenzieren sich zu Adipozyten und Myofibroblasten, was zu einer Ausdehnung des orbitalen Fettgewebes bzw. einer Fibrose der äußeren Augenmuskeln führt3).
Der IGF-1R (IGF-1-Rezeptor) bildet einen Komplex mit dem TSHR und ist synergistisch an der Aktivierung orbitaler Fibroblasten beteiligt 4). Die Blockade dieses Komplexsignals ist der Wirkmechanismus von Teprotumumab.
Der natürliche Verlauf von der aktiven Entzündungsphase (in der Regel 1–3 Jahre) zur stabilen Phase (nicht-entzündlich) wurde als Rundle-Kurve konzeptualisiert13). Die tatsächliche Behandlungsintervention wird nach Beurteilung der Aktivität und Schwere ausgewählt1). In der aktiven Phase steht die entzündungshemmende Behandlung im Vordergrund, und in der nicht-entzündlichen stabilen Phase wird die Operation geplant.
Auch nach der FDA-Zulassung werden kontinuierlich Daten gesammelt. Eine Metaanalyse von 5 RCTs (insgesamt 411 Fälle)4) bestätigte Wirksamkeit und Sicherheit, jedoch sind die Ergebnisse der Phase-IV-Studien für die Langzeitsicherheit (Langzeitergebnisse wie Hörstörungen und Hyperglykämie) von Interesse. Eine mögliche Ausweitung der Indikation auf inaktive TED wird ebenfalls untersucht.
Eine multizentrische Studie mit 7 Einrichtungen, 7 Chirurgen und 633 Augen 11) bestätigte, dass es bei Durchführung desselben Verfahrens keine signifikanten Unterschiede zwischen den Chirurgen gibt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, die die statistische Validität multizentrischer RCTs unterstützt. Die endoskopische mediale Wanddekompression zeigte im Vergleich zur offenen Chirurgie eine signifikant größere Protrusionsverbesserung (-3,67 mm vs. -2,97 mm, p=0,008) bei der Dekompression der medialen Wand und des Bodens. Es wurde auch gezeigt, dass die präoperative Protrusion statistisch signifikant mit der postoperativen Protrusionsänderung assoziiert ist (p<0,001), was die Bedeutung der präoperativen Bewertung unterstreicht.
Schwankungen von TRAb und TSAb in der aktiven Phase korrelieren mit dem CAS, und die Forschung zur behandlungsauswahl auf Basis von Biomarkern ist im Gange. Eine große RCT zu Tocilizumab (IL-6-Inhibitor) für refraktäre Fälle steht noch aus.
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