Bệnh mắt do tuyến giáp (Tổn thương hốc mắt trong bệnh Basedow)

Bệnh mắt do tuyến giáp là bệnh tự miễn của mô hốc mắt do tự kháng thể liên quan đến tuyến giáp (TRAb, TSAb) gây ra và tiến triển độc lập với nồng độ hormone tuyến giáp.
Bốn triệu chứng chính là co rút mi, lồi mắt, song thị và bệnh thần kinh thị giác do chèn ép.
Cơ trực dưới là cơ ngoại nhãn thường bị ảnh hưởng nhất, dẫn đến rối loạn nhìn lên là phổ biến nhất.
Nếu điểm hoạt động lâm sàng (CAS) ≥3 trên 7 mục, bệnh được coi là ở giai đoạn hoạt động và chỉ định điều trị bằng liệu pháp xung steroid.
Phân tích tổng hợp từ 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (411 bệnh nhân) cho thấy teprotumumab (thuốc ức chế IGF-1R) cải thiện đáng kể tình trạng lồi mắt, song thị và điểm CAS.
Phẫu thuật được lên kế hoạch theo thứ tự: giải áp hốc mắt, phẫu thuật lác, sau đó phẫu thuật mi, thực hiện ở giai đoạn không viêm (giai đoạn ổn định).
Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép cần can thiệp khẩn cấp, với RAPD dương tính, giảm CFF và khiếm khuyết thị trường là dấu hiệu sớm.

1. Bệnh mắt tuyến giáp

Định nghĩa

Bệnh mắt tuyến giáp (thyroid eye disease: TED) là một bệnh tự miễn, trong đó rối loạn chức năng miễn dịch liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp gây viêm các mô trong hốc mắt, làm tăng thể tích mỡ hốc mắt và cơ ngoại nhãn. Áp lực sau nhãn cầu tăng dẫn đến lồi mắt. Thường xảy ra cùng với cường giáp (bệnh Graves/Basedow), nhưng cũng có thể xảy ra khi chức năng tuyến giáp bình thường (bệnh mắt tuyến giáp với chức năng tuyến giáp bình thường). Bệnh mắt tuyến giáp tiến triển độc lập với hormone tuyến giáp và là một trong những bệnh tự miễn liên quan đến tự kháng thể tuyến giáp.

Khoảng 40-50% bệnh nhân mắc bệnh Graves (Basedow) có triệu chứng mắt. Tổn thương hốc mắt nặng tương đối hiếm, xảy ra ở 5-10% tổng số bệnh nhân Graves.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh là 16/100.000 người-năm ở nữ và 2,9/100.000 người-năm ở nam¹⁾. Tuổi khởi phát có hai đỉnh: 40-50 tuổi và 60-70 tuổi¹⁾. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ lớn nhất của bệnh mắt tuyến giáp, làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh²⁾. Có một mô hình theo tuổi: lồi mắt là triệu chứng chính ở người trẻ, trong khi song thị là triệu chứng chính ở người cao tuổi.

Diễn tiến tự nhiên của bệnh mắt tuyến giáp tuân theo đường cong Rundle, chuyển từ giai đoạn hoạt động (viêm, thường 1-3 năm) sang giai đoạn ổn định (không viêm)³⁾. Thời điểm can thiệp điều trị được xác định dựa trên đường cong này.

Tổng quan về 4 triệu chứng chính

Triệu chứng mi mắt

Phù mi trên, co rút mi trên và chậm mi trên là các đặc điểm điển hình.

Dấu hiệu Dalrymple: Khe mi mở rộng do co rút mi trên.

Dấu hiệu von Graefe: chậm hạ mi mắt trên khi nhìn xuống (lid lag).

Lồi mắt

Thường gặp ở người trẻ (tổ chức nâng đỡ hốc mắt yếu).

Được đánh giá bằng thước đo nhãn cầu Hertel. Giá trị bình thường ở người Nhật là 10–15 mm (trung bình 13 mm). Chênh lệch hai mắt trong vòng 2 mm được coi là bình thường.

Song thị

Thường gặp ở người cao tuổi. Nguyên nhân do lác hạn chế vì viêm và xơ hóa cơ ngoại nhãn.

Cơ trực dưới bị ảnh hưởng nhiều nhất → hạn chế đưa mắt lên trên là phổ biến nhất. Tiếp theo là hạn chế đưa mắt ra ngoài do liên quan đến cơ trực trong.

Suy giảm thị lực

Do bệnh lý giác mạc (bệnh lý giác mạc do hở mi) hoặc bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (DON).

DON xảy ra ở khoảng 5% tổng số ca¹⁾ và cần can thiệp khẩn cấp. Các dấu hiệu bao gồm RAPD dương tính, giảm CFF và khiếm khuyết thị trường.

Q Có thể mắc bệnh mắt do tuyến giáp ngay cả khi chỉ số tuyến giáp bình thường không?

Có thể xảy ra ngay cả khi chức năng tuyến giáp bình thường, được gọi là bệnh mắt do tuyến giáp thể euthyroid. Bệnh mắt do tuyến giáp là một bệnh tự miễn tiến triển độc lập với nồng độ hormone tuyến giáp và có thể xảy ra nếu tự kháng thể liên quan đến tuyến giáp (TRAb, TSAb) dương tính. Nếu có dấu hiệu co rút mi hoặc lồi mắt, cần xét nghiệm tự kháng thể liên quan đến tuyến giáp ngay cả khi chức năng tuyến giáp bình thường.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Tiến triển từ từ của triệu chứng chủ quan

Giai đoạn sớm, triệu chứng chính là khô mắt, kích ứng, chảy nước mắt và sợ ánh sáng. Khi bệnh tiến triển, xuất hiện phù quanh hốc mắt, lồi mắt, song thị và co rút mi. Trường hợp nặng có thể dẫn đến loét giác mạc và bệnh thần kinh thị giác do chèn ép.

Dấu hiệu đặc trưng

Dưới đây là các dấu hiệu mi mắt đặc trưng của bệnh mắt do tuyến giáp.

Tên dấu hiệu	Tên tiếng Anh	Dấu hiệu
Dấu hiệu Dalrymple	Dấu hiệu Dalrymple	Mở rộng khe mi do co rút mi trên, phần trắng của mắt lộ ra phía trên rìa giác mạc trên
Dấu hiệu von Graefe	Lid lag	Hiện tượng mi trên chậm theo kịp khi nhìn xuống
Dấu hiệu Stellwag	Dấu hiệu Stellwag	Giảm chớp mắt và nhắm mắt không hoàn toàn
Dấu hiệu Gifford	Dấu hiệu Gifford	Khó lật mí mắt trên

Đánh giá lồi mắt

Lồi mắt được đo bằng thước đo nhãn cầu Hertel. Giá trị bình thường ở người Nhật là 10–15 mm (trung bình 13 mm), chênh lệch giữa hai mắt ≤2 mm được coi là bình thường. Giá trị Hertel >18 mm gợi ý lồi mắt¹⁾.

Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (DON)

Xảy ra do các cơ ngoại nhãn dày lên chèn ép dây thần kinh thị giác tại đỉnh hốc mắt (orbital apex). Gặp ở khoảng 5% tổng số ca¹⁾ và là cấp cứu. RAPD (khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối) dương tính, giảm CFF (tần số hòa nhập tới hạn) và khiếm khuyết thị trường là các dấu hiệu sớm. Rối loạn sắc giác cũng là một dấu hiệu quan trọng.

Ảnh hưởng đến Chất lượng Cuộc sống

Đau, song thị và thay đổi ngoại hình là những yếu tố chính làm giảm chất lượng cuộc sống. Tỷ lệ lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân bệnh mắt do tuyến giáp là 36%, gần gấp đôi dân số chung (18,9%) ⁵⁾. 62% bệnh nhân trung bình và 89% bệnh nhân nặng có suy giảm chất lượng cuộc sống cao (điểm ≥4/7) ⁵⁾. Sự suy giảm chất lượng cuộc sống tương đương hoặc thấp hơn so với bệnh tiểu đường, khí phế thũng và suy tim đã được báo cáo.

Q Tại sao song thị xảy ra trong bệnh mắt do tuyến giáp?

Xảy ra do lác hạn chế gây ra bởi phì đại và co rút các cơ ngoại nhãn (đặc biệt là cơ trực dưới) do viêm và xơ hóa, hạn chế chuyển động mắt bình thường. Cơ trực dưới thường bị ảnh hưởng nhất, do đó rối loạn nâng nhãn cầu là phổ biến nhất. Thứ tự tần suất liên quan của các cơ ngoại nhãn là: cơ trực dưới > cơ trực trong > cơ trực trên > cơ trực ngoài, và thường gặp ở người cao tuổi.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Cơ chế Miễn dịch

Các bất thường miễn dịch liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp kích hoạt viêm các mô trong hốc mắt. Các tự kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) kích hoạt TSHR trên nguyên bào sợi hốc mắt, kích thích sản xuất các cytokine viêm (TNF-α, IL-6, IL-1β, v.v.). Tế bào T CD4+/CD8+ xâm nhập mô hốc mắt và khuếch đại phản ứng viêm.

Các nguyên bào sợi được kích hoạt tăng tổng hợp glycosaminoglycan và axit hyaluronic, gây phù nề mô và giữ nước. Sự biệt hóa của nguyên bào sợi thành tế bào mỡ và nguyên bào sợi cơ dẫn đến mở rộng mỡ hốc mắt và xơ hóa cơ ngoại nhãn³⁾.

Thụ thể IGF-1 (IGF-1R) tạo phức hợp với TSHR và tham gia một cách hiệp đồng vào việc kích hoạt nguyên bào sợi hốc mắt ⁴⁾. Cơ chế này là mục tiêu điều trị của teprotumumab (thuốc ức chế IGF-1R).

Yếu tố nguy cơ

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ lớn nhất, liên quan đến nguy cơ khởi phát, mức độ nặng và kháng điều trị ²⁾. Ngoài ra, sự bất ổn định chức năng tuyến giáp, giai đoạn cấp sau điều trị i-ốt phóng xạ, tuổi cao và giới tính nam cũng góp phần vào nguy cơ nặng.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

MRI cản quang T1 mặt phẳng vành của bệnh mắt do tuyến giáp: dày cơ ngoại nhãn hai bên

Hutchings KR, Fritzhand SJ, Esmaeli B, et al. Graves’ Eye Disease: Clinical and Radiological Diagnosis. Biomedicines. 2023;11(2):312. Figure 2A. PMCID: PMC9953404. License: CC BY 4.0.

MRI cản quang T1 mặt phẳng vành cho thấy các cơ ngoại nhãn (mũi tên) ở cả hai hốc mắt phì đại rõ rệt, với cơ thẳng ngoài được bảo tồn tương đối, thể hiện kiểu phì đại bụng cơ không đối xứng đặc trưng của TED. Điều này tương ứng với phì đại cơ ngoại nhãn (bảo tồn gân, phì đại bụng cơ) được thảo luận trong phần “4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm”.

Cách tiếp cận chẩn đoán

Nếu có ba dấu hiệu: co rút mi mắt, lồi mắt và song thị, thì về mặt lâm sàng gợi ý mạnh mẽ bệnh mắt liên quan tuyến giáp (TED). Ngay cả khi chức năng tuyến giáp bình thường, vẫn có thể chẩn đoán TED nếu tự kháng thể liên quan đến tuyến giáp dương tính.

Xét nghiệm máu

Đo hormone tuyến giáp (FT₄, FT₃), TSH và tự kháng thể tuyến giáp. Các đối tượng đo bao gồm TRAb (kháng thể thụ thể TSH), TSAb (kháng thể kích thích tuyến giáp), kháng thể kháng TG (kháng thể kháng thyroglobulin) và kháng thể kháng TPO (kháng thể kháng peroxidase tuyến giáp). Một trong các kháng thể này sẽ dương tính.

Xét nghiệm hình ảnh

MRI (lựa chọn đầu tiên): Đánh giá hình thái cơ ngoài nhãn cầu trên hình ảnh T1-weighted. Phương pháp STIR (short-TI inversion recovery) mô tả vùng viêm là vùng tín hiệu cao, hữu ích để đánh giá hoạt động viêm. Mặt cắt vành là bắt buộc vì có thể đánh giá đồng thời tất cả các cơ ngoài nhãn cầu ngoại trừ cơ chéo dưới. Mặt cắt ngang đánh giá cơ trực trong và cơ trực ngoài.

CT: Cho thấy phì đại cơ ngoại nhãn (kiểu phì đại bụng cơ trong khi gân được bảo tồn là đặc trưng của TED), và sử dụng cửa sổ xương để đánh giá thành hốc mắt.

Siêu âm B-scan: Được sử dụng hỗ trợ để đánh giá phì đại cơ ngoại nhãn.

Điểm Hoạt động Lâm sàng (CAS)

Hệ thống tính điểm 7 mục (0-7 điểm) để đánh giá hoạt động viêm do Mourits và cộng sự đề xuất năm 1989 ⁶⁾.

7 mục đánh giá: ① Đau sau nhãn cầu tự phát, ② Đau khi cử động mắt, ③ Đỏ mi mắt, ④ Sưng mi mắt, ⑤ Đỏ kết mạc, ⑥ Phù kết mạc, ⑦ Sưng lệ đạo/nếp bán nguyệt.

CAS ≥ 3/7 được coi là giai đoạn hoạt động và là chỉ định điều trị xung steroid. CAS ≥ 4/7 là tiêu chuẩn đưa vào thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của teprotumumab.

Phân loại mức độ nặng EUGOGO và hướng điều trị

Mức độ nặng	Tiêu chí	Hướng điều trị
Nhẹ	Ảnh hưởng nhẹ đến sinh hoạt hàng ngày	Bổ sung selen + theo dõi
Trung bình đến nặng	Co mi mắt ≥2 mm, lồi mắt ≥3 mm so với bình thường, song thị	Liệu pháp xung steroid, teprotumumab
Đe dọa thị lực	Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, loét giác mạc	Phẫu thuật giảm áp hốc mắt khẩn cấp hoặc steroid liều cao

Phân loại theo EUGOGO (Nhóm Bệnh mắt Graves châu Âu) dựa trên hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2021 ¹⁾. Phân loại NOSPECS (lớp 0–6) và VISA (Thị lực, Viêm, Lác, Diện mạo) cũng được sử dụng để đánh giá mức độ nặng.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt	Điểm phân biệt	Hình ảnh học
Bệnh mắt liên quan đến IgG4	Phì đại tuyến lệ + phì đại cơ ngoại nhãn, IgG4 huyết thanh cao	Phì đại lan tỏa tuyến lệ và cơ ngoại nhãn
Viêm cơ ngoài nhãn cầu (viêm cơ hốc mắt)	Khởi phát cấp tính, đau dữ dội	Dày lên ở vùng gân (trong bệnh mắt do tuyến giáp, dày lên ở bụng cơ và gân được bảo tồn)
U hốc mắt, u di căn	Một bên, tiến triển	Hình thành khối

Q Điểm hoạt động lâm sàng (CAS) là gì?

Đây là hệ thống tính điểm 7 mục (0-7 điểm) để đánh giá hoạt động viêm của bệnh mắt tuyến giáp. Bảy mục được đánh giá bao gồm: ① đau sau nhãn cầu tự phát, ② đau khi cử động mắt, ③ đỏ mi mắt, ④ sưng mi mắt, ⑤ đỏ kết mạc, ⑥ phù kết mạc, ⑦ sưng lệ đạo/nếp bán nguyệt. Điểm ≥3 được coi là giai đoạn hoạt động. Đây là chỉ số quan trọng để lựa chọn điều trị, được sử dụng để xác định chỉ định điều trị bằng steroid xung hoặc teprotumumab.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

5-1. Quản lý chung

Bình thường hóa chức năng tuyến giáp là điều kiện tiên quyết, và sự phối hợp với khoa nội tiết là không thể thiếu. Tư vấn cai thuốc lá được thực hiện ở tất cả các trường hợp để loại bỏ hút thuốc, yếu tố nguy cơ lớn nhất gây bệnh nặng hơn và kháng điều trị.

Bổ sung selen: Bổ sung selen 200 μg/ngày trong 6 tháng có lợi và được khuyến cáo để cải thiện hoạt động bệnh ở TED nhẹ¹⁰⁾.

Bảo vệ giác mạc và bề mặt mắt: Sử dụng thường xuyên nước mắt nhân tạo và thuốc nhỏ bảo vệ giác mạc, đồng thời bôi thuốc mỡ mắt trước khi ngủ là cơ bản. Trong trường hợp mắt hở nặng, cân nhắc khâu mi ngoài (lateral tarsorrhaphy).

5-2. Liệu pháp Steroid (Điều trị chuẩn giai đoạn hoạt động)

Liệu pháp xung steroid (lựa chọn đầu tiên): Tiêm methylprednisolone 500–1000 mg/tuần trong 6–12 tuần¹⁾. Steroid đường tĩnh mạch hiệu quả hơn đường uống⁹⁾. Liều tích lũy khuyến cáo ≤8 g (để giảm nguy cơ tổn thương gan).

Phác đồ chuẩn: Một đợt methylprednisolone 1 g × 3 ngày.

Prednisolone đường uống: Trong trường hợp trung bình đến nặng khó tiêm tĩnh mạch, bắt đầu với 1 mg/kg/ngày.

Tiêm steroid tại chỗ: Đối với phù mi trên và co rút mi viêm, tiêm tại chỗ triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 1 ống) có hiệu quả.

5-3. Thuốc sinh học và liệu pháp điều hòa miễn dịch

Teprotumumab (thuốc ức chế IGF-1R): Là thuốc điều trị có thể cải thiện lồi mắt và song thị ở bệnh nhân TED hoạt động mức độ trung bình đến nặng. Phân tích gộp từ 5 RCT (tổng cộng 411 ca) cho thấy giảm lồi mắt đáng kể, cải thiện tỷ lệ đạt CAS 0–1 ở tuần 24 và cải thiện song thị đáng kể ⁴⁾, mà không tăng đáng kể các tác dụng phụ nghiêm trọng. Bằng chứng được xây dựng từ hai RCT chính: Smith et al. (2017, 42 ca so với 45 ca) ⁷⁾ và Douglas et al. (2020, 41 ca so với 42 ca) ⁸⁾.

Rituximab (kháng thể đơn dòng kháng CD20): Một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm đã chỉ ra khả năng làm giảm hoạt động bệnh ở TED mức độ trung bình đến nặng kháng trị¹²⁾.

Tocilizumab (thuốc ức chế thụ thể IL-6): Được xem xét sử dụng trong các trường hợp kháng steroid và rituximab.

5-4. Xạ trị ổ mắt

Trong TED từ trung bình đến nặng, xạ trị hốc mắt được thực hiện kết hợp với liệu pháp ức chế miễn dịch. Thông thường, chiếu 20 Gy/10 phân đoạn trong 2 tuần. Kết hợp với steroid được cho là hiệu quả hơn so với đơn trị liệu.

5-5. Điều trị Phẫu thuật (Giai đoạn không viêm)

Phẫu thuật về nguyên tắc được lên kế hoạch sau khi bước vào giai đoạn ổn định của đường cong Rundle và tình trạng viêm đã lắng dịu. Trình tự thực hiện phải được tuân thủ nghiêm ngặt, vì kết quả của phẫu thuật trước ảnh hưởng trực tiếp đến kế hoạch phẫu thuật sau.

Bước 1: Giảm áp Ổ mắt

Chỉ định: Lồi mắt nặng, bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (chỉ định cấp cứu)

Kỹ thuật và Kết quả: Có 5 kỹ thuật dựa trên sự kết hợp của thành trong, sàn, thành ngoài và mỡ. Giảm áp một thành giúp cải thiện lồi mắt -1,4 đến -2,3 mm, giảm áp ba thành kèm mỡ giúp cải thiện -4,6 đến -5,0 mm.

Một nghiên cứu đa trung tâm trên 633 mắt xác nhận tính ổn định và khả năng tái lập mà không có sự khác biệt đáng kể giữa các phẫu thuật viên cho cùng một kỹ thuật¹¹⁾.

Bước 2: Phẫu thuật lác

Chỉ định: Song thị và rối loạn vận động nhãn cầu sau khi giai đoạn không viêm ổn định

Kỹ thuật cơ bản: Phẫu thuật lùi cơ thẳng dưới là phổ biến nhất. Lượng phẫu thuật được xác định dựa trên mức độ lác hạn chế.

Cũng được thực hiện để điều trị song thị mới xuất hiện (khoảng 30%) sau phẫu thuật giảm áp hốc mắt.

Bước 3: Phẫu thuật mí mắt

Chỉ định: Co rút mí mắt ở giai đoạn không viêm ổn định, vấn đề chức năng hoặc thẩm mỹ

Kỹ thuật phẫu thuật: Đối với co rút mi trên, lựa chọn cắt cơ Müller hoặc đẩy lùi cơ nâng mi trên. Sự kết hợp giữa cắt cơ Müller và đẩy lùi cơ nâng mi đã được báo cáo cho kết quả tốt.

Lên kế hoạch sau khi các thay đổi sau phẫu thuật giảm áp hốc mắt và phẫu thuật lác đã ổn định.

Biến chứng của phẫu thuật giảm áp hốc mắt: Xuất hiện song thị mới (khoảng 30%), chỉnh thiếu, và khí thũng dưới da. Tuân thủ thứ tự phẫu thuật (giảm áp hốc mắt → phẫu thuật lác → phẫu thuật mi).

Lưu ý về điều trị steroid: Tăng cường quản lý nội khoa ở bệnh nhân đái tháo đường, loãng xương và tăng huyết áp. Chú ý tổn thương gan cấp trong liệu pháp xung steroid (khuyến cáo liều tích lũy dưới 8 g).

Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép: Nếu xuất hiện RAPD dương tính, giảm CFF, hoặc khiếm khuyết thị trường, cần phẫu thuật giảm áp hốc mắt khẩn cấp hoặc tiêm tĩnh mạch steroid liều cao.

Q Phẫu thuật bệnh mắt do tuyến giáp được thực hiện theo thứ tự nào?

Phẫu thuật được thực hiện theo thứ tự: giảm áp hốc mắt → phẫu thuật lác → phẫu thuật mí mắt. Điều quan trọng là phải tuân theo thứ tự này vì kết quả của phẫu thuật trước ảnh hưởng đến kế hoạch phẫu thuật sau. Về nguyên tắc, tất cả các phẫu thuật đều được lên kế hoạch sau khi bước vào giai đoạn không viêm (giai đoạn ổn định của đường cong Rundle). Thực hiện phẫu thuật trong giai đoạn viêm làm tăng nguy cơ biến động sau phẫu thuật và tái phát.

Q Thuốc Teprotumumab là gì?

Đây là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể IGF-1 (IGF-1R). Nó ngăn chặn tín hiệu phức hợp IGF-1R và TSHR trên nguyên bào sợi hốc mắt, ức chế viêm và phù nề mô. Một phân tích tổng hợp từ 5 RCT (tổng cộng 411 ca) đã xác nhận cải thiện đáng kể về lồi mắt, song thị và CAS. Không có sự gia tăng đáng kể các tác dụng phụ nghiêm trọng, nhưng độ an toàn lâu dài (rối loạn thính giác, tăng đường huyết, v.v.) vẫn đang được đánh giá.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Bệnh lý mô hốc mắt

Rối loạn chức năng miễn dịch liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp gây viêm các mô trong hốc mắt, làm tăng thể tích mô mỡ hốc mắt và cơ ngoại nhãn. Áp lực sau nhãn cầu tăng dẫn đến lồi mắt.

Bệnh lý mô mỡ hốc mắt: Tế bào mỡ phì đại và thâm nhiễm tế bào lympho ở mô kẽ, kèm phù nề và hình thành sẹo do viêm mạn tính. Tăng tổng hợp glycosaminoglycan (GAG) và axit hyaluronic gây ứ dịch và sưng mô.

Bệnh lý cơ ngoại nhãn: Có thâm nhiễm tế bào viêm chủ yếu là tế bào lympho giữa các sợi cơ vân, gây thoái hóa và hoại tử sợi cơ. Phù nề và dày mô kẽ xảy ra do viêm, và mô liên kết tăng sinh giữa các sợi cơ, dẫn đến phì đại cơ ngoại nhãn. Cơ trực dưới thường bị ảnh hưởng nhất, tiếp theo là cơ trực trong, cơ trực trên và cơ trực ngoài. Do đó, rối loạn vận nhãn lên trên thường gặp nhất, tiếp theo là rối loạn dạng.

Cơ chế hình thành co rút mi trên

Xảy ra do hai cơ chế kết hợp.

① Bệnh lý cơ nâng mi trên: Phù nề tế bào cơ do viêm gây phù mi. Mô mỡ xâm nhập giữa các sợi cơ, và tế bào cơ bị hoại tử và sẹo hóa, làm thay đổi chức năng cơ nâng mi.

②Bệnh lý cơ Müller: Cơ Müller, một cơ trơn được chi phối bởi hệ thần kinh giao cảm, co thắt liên tục do tăng hoạt động giao cảm kèm theo cường giáp, nâng sụn mi và mở rộng khe mi.

Đường dẫn tín hiệu miễn dịch

Tự kháng thể thụ thể TSH (TRAb) kích hoạt TSHR trên nguyên bào sợi hốc mắt, thông qua tín hiệu xuôi dòng tạo ra các cytokine viêm (TNF-α, IL-6, IL-1β). Tế bào T CD4+/CD8+ xâm nhập mô hốc mắt và khuếch đại phản ứng viêm. Nguyên bào sợi được kích hoạt biệt hóa thành tế bào mỡ và nguyên bào sợi cơ, lần lượt gây giãn mỡ hốc mắt và xơ hóa cơ ngoại nhãn³⁾.

IGF-1R (thụ thể IGF-1) tạo phức hợp với TSHR và tham gia hiệp đồng trong việc kích hoạt nguyên bào sợi hốc mắt⁴⁾. Sự phong tỏa tín hiệu phức hợp này là cơ chế tác dụng của teprotumumab.

Đường cong Rundle và giai đoạn bệnh

Quá trình chuyển đổi tự nhiên từ giai đoạn viêm hoạt động (thường 1-3 năm) sang giai đoạn ổn định (không viêm) đã được khái niệm hóa thành đường cong Rundle¹³⁾. Can thiệp điều trị thực tế được lựa chọn sau khi đánh giá hoạt động và mức độ nghiêm trọng¹⁾. Trong giai đoạn hoạt động, ưu tiên điều trị ức chế viêm, và phẫu thuật được lên kế hoạch ở giai đoạn ổn định không viêm.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Bằng chứng dài hạn về Teprotumumab

Sau khi được FDA phê duyệt, dữ liệu tiếp tục được tích lũy. Một phân tích tổng hợp từ 5 RCT (tổng cộng 411 ca) ⁴⁾ đã xác nhận hiệu quả và độ an toàn, nhưng kết quả của thử nghiệm Giai đoạn IV về độ an toàn lâu dài (như suy giảm thính lực, tăng đường huyết) đang được chú ý. Khả năng mở rộng chỉ định cho TED giai đoạn không hoạt động cũng đang được xem xét.

Cải thiện độ chính xác của phẫu thuật giảm áp hốc mắt

Một nghiên cứu đa trung tâm với 7 cơ sở, 7 phẫu thuật viên và 633 mắt ¹¹⁾ xác nhận rằng không có sự khác biệt đáng kể giữa các phẫu thuật viên khi thực hiện cùng một quy trình. Đây là phát hiện quan trọng hỗ trợ tính hợp lệ thống kê của các RCT đa trung tâm. Giảm áp thành trong nội soi được báo cáo cải thiện độ lồi mắt lớn hơn đáng kể so với phẫu thuật mở trong giảm áp thành trong + sàn (-3,67 mm so với -2,97 mm, p=0,008). Mức độ lồi mắt trước phẫu thuật cũng được chứng minh có liên quan có ý nghĩa thống kê với sự thay đổi độ lồi mắt sau phẫu thuật (p<0,001), khẳng định lại tầm quan trọng của đánh giá trước phẫu thuật.

Dấu ấn sinh học và Điều trị Cá nhân hóa

Sự biến động của TRAb và TSAb trong giai đoạn hoạt động được cho là tương quan với CAS, và nghiên cứu về lựa chọn điều trị dựa trên dấu ấn sinh học đang được tiến hành. Các RCT quy mô lớn về tocilizumab (thuốc ức chế IL-6) cho các trường hợp kháng trị cũng đang được chờ đợi.

8. Tài liệu tham khảo

Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;184(4):G43-G67.
Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves’ disease. JAMA. 1993;269(4):479-482.
Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.
Cong X, Pei L, Hu H. Teprotumumab for treating active thyroid eye disease: a meta-analysis. Medicine. 2024;103(18):e38059.
Wang Y, Sharma A, Padnick-Silver L, et al. Physician-perceived impact of thyroid eye disease on patient quality of life in the United States. Ophthalmol Ther. 2021;10(1):75-87.
Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves’ ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol. 1989;73(8):639-644.
Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761.
Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.
Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240.
Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi:10.1056/NEJMoa1012985.
Hong A, Shoji MK, Villatoro GA, et al. Intersurgeon variability in proptosis reduction after orbital decompression for thyroid eye disease: a multicenter analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2024;40(3).
Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Rituximab treatment in active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy: an international, multicenter, single-blind, randomized placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):422-431.
Rundle FF, Wilson CW. Development and course of exophthalmos and ophthalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci. 1945;5(3-4):177-194. PMID: 21011937.

甲状腺眼症における下斜視甲状腺眼症に関連した下斜視（低位斜視）の診断と治療

甲状腺眼症における斜視甲状腺眼症に関連した拘束性斜視の病態・診断・手術治療