A oftalmopatia tireoidiana (Thyroid Eye Disease; TED), também chamada de orbitopatia de Graves, é uma doença autoimune. Está mais frequentemente associada ao hipertireoidismo, mas 4% ocorre com hipotireoidismo e 6% com função tireoidiana normal.
A prevalência anual de TED é relatada como 16 por 100.000 mulheres e 2,9 por 100.000 homens 3). Nem todos os pacientes com hipertireoidismo desenvolvem TED, e cerca de 15% dos que desenvolvem apresentam distúrbio de motilidade ocular sintomático. 30–50% dos pacientes com TED desenvolvem miopatia restritiva 1).
A causa do estrabismo inferior no TED é o estrabismo restritivo secundário à fibrose e encurtamento após inflamação do músculo reto inferior. O curso inclui uma fase ativa caracterizada por inflamação e uma fase fibrótica inativa que transiciona após 1–3 anos. Os sinais de TED aparecem dentro de 6 meses antes do diagnóstico da doença tireoidiana em 20% dos pacientes, no momento do diagnóstico em 20% e mais de 6 meses após o diagnóstico em 40%. A doença é geralmente bilateral, mas frequentemente assimétrica.
Uma complicação grave é a neuropatia óptica compressiva, que ocorre em cerca de 5% dos pacientes 3).
Nem todos os pacientes com hipertireoidismo desenvolvem TED. Quando ocorre, apenas cerca de 15% apresentam distúrbio de motilidade ocular sintomático. No entanto, o acompanhamento oftalmológico é recomendado se houver disfunção tireoidiana.
O quadro clínico da TED difere entre a fase ativa e a fase fibrótica.
Fase ativa
Edema periorbital: Acompanhado de congestão e inchaço das pálpebras e conjuntiva.
Retração da pálpebra superior: O sinal mais comum da TED. Causada por hipertonia simpática do músculo de Muller ou fibrose do complexo levantador 3).
Proptose: Valor normal inferior a 18 mm. Em pacientes com TED, frequentemente ultrapassa 21 mm 3).
Restrição dos movimentos oculares: Apresenta restrição temporária dos movimentos devido ao edema inflamatório.
Fase de fibrose
Estrabismo restritivo: A fibrose e o encurtamento do músculo reto inferior limitam a elevação. Hipotropia e esotropia são os padrões de desvio ocular mais comuns 1).
Fixação forçada: Ao tentar a elevação, ocorre aumento da elevação da sobrancelha e retração palpebral 1).
Exorrotamento: Com o aumento da tensão do reto inferior, ocorre exorrotamento que pode simular paralisia do oblíquo superior 1).
Teste de tração fortemente positivo: Achado importante do exame para confirmar a restrição mecânica.
A frequência de envolvimento dos músculos extraoculares é maior no reto inferior, seguido pelo reto medial, reto superior e reto lateral. Portanto, o distúrbio de elevação é o mais comum, seguido pelo distúrbio de abdução. Em casos avançados, a aderência entre os músculos extraoculares e o tecido conjuntivo da parede orbitária e o septo orbitário causa maior comprometimento dos movimentos oculares.
A classificação de gravidade da DTO utiliza as classificações VISA (Visão, Inflamação, Estrabismo, Aparência) e NOSPECS 3).
A DO é uma doença autoimune, e acredita-se que o receptor de TSH atue como um antígeno comum entre a tireoide e a órbita. A via de sinalização mediada pelo receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1R) também desempenha um papel importante 2). Os fibroblastos orbitais são ativados por citocinas derivadas de células T, levando à progressão da inflamação e fibrose.
Diferenças na patologia relacionadas à idade também são observadas. Em pacientes jovens, a proliferação do tecido adiposo é a principal causa de proptose, enquanto em pacientes de meia-idade e idosos, a hipertrofia dos músculos extraoculares é mais proeminente.
Os principais fatores de risco para DO são listados abaixo.
| Fatores de Risco | Observações |
|---|---|
| Tabagismo | Alteração da função das células T e hipóxia contribuem para a progressão da TED |
| Disfunção tireoidiana | Hipertireoidismo é o mais comum |
| Histórico familiar | Predisposição genética |
| Tratamento com iodo radioativo | Fator de risco independente1) |
| Título elevado de anticorpos antitireoidianos | Fator de risco independente1) |
| Deficiência de vitamina D | Fator de risco independente1) |
Para avaliação da função tireoidiana, mede-se o seguinte.
É necessário distinguir entre o diagnóstico diferencial geral da TED e o diagnóstico diferencial específico da hipotropia.
| Alvo | Diagnóstico diferencial |
|---|---|
| TED em geral | Fístula carótido-cavernosa, inflamação orbitária idiopática, miastenia gravis, tumor orbitário, vasculite, sarcoidose |
| Hipotropia | Deficiência de elevação monocular, paralisia do músculo oblíquo superior do olho contralateral, síndrome do olho caído, paralisia isolada do músculo reto superior |
Como alguns pacientes com TED apresentam miastenia gravis, a avaliação deve ser realizada se houver suspeita com base nos achados clínicos 1).
O estrabismo restritivo na TED caracteriza-se por teste de tração positivo e hipertrofia dos músculos extraoculares na imagem, com limitação fixa dos movimentos oculares. Já a miastenia gravis apresenta fenômeno de fadiga, teste de tração negativo e ausência de hipertrofia dos músculos extraoculares na imagem. Como ambas as doenças podem coexistir, considere a coexistência se os achados não forem típicos 1).
A normalização da função tireoidiana é pré-requisito para o tratamento, sendo essencial a colaboração com a clínica médica. No entanto, mesmo com a função tireoidiana normalizada, os sintomas oculares da TED frequentemente não melhoram.
O princípio da cirurgia de TED é realizá-la na seguinte ordem.
Ordem da Cirurgia
1ª etapa: Descompressão Orbitária Realizada para neuropatia óptica refratária ao tratamento medicamentoso ou proptose acentuada.
2ª etapa: Cirurgia de Estrabismo Realizada após estabilização da posição ocular. Aguardar no mínimo 3 meses devido à variação posicional pós-descompressão.
3ª etapa: Cirurgia Palpebral Realizada por último, pois a cirurgia de estrabismo pode alterar a posição palpebral.
Indicações da Cirurgia de Estrabismo
A técnica padrão é o recuo do músculo reto inferior (recession). A ressecção (resection) é tradicionalmente evitada1).
A hipercorreção (estrabismo vertical contínuo) é a principal complicação, e as seguintes medidas são tomadas.
Quando a TED é bilateral, a recessão bilateral assimétrica do reto inferior pode ser escolhida, considerando a limitação da elevação no olho contralateral. No Japão, também são realizados o método de Harada-Ito ou a recessão do reto inferior com transposição nasal.
O sucesso cirúrgico é avaliado pela obtenção de campo visual único binocular na posição primária e na posição de leitura. A taxa de sucesso é de 66 a 71% na primeira cirurgia, chegando a 89% quando incluídas múltiplas cirurgias1).
A taxa de sucesso da primeira cirurgia é de 66 a 71%, e a diplopia pode persistir em posições oculares não primárias (especialmente na visão periférica) 1). Pode ser necessário o uso de um pequeno prisma após a cirurgia. Devido à natureza instável da doença, é necessário entender a possibilidade de necessidade de cirurgia adicional no futuro.
A fisiopatologia da TED baseia-se em uma reação autoimune dentro da órbita. Em biópsias teciduais, observa-se infiltração linfocítica semelhante a uma doença muscular, e as principais células-alvo são os fibroblastos orbitários.
O receptor de TSH é proposto como um autoantígeno comum entre a tireoide e a órbita. Autoanticorpos contra o receptor de TSH são detectados em pacientes com doenças tireoidianas e acredita-se que desencadeiem uma reação imunológica também no tecido orbitário.
A via de sinalização mediada pelo IGF-1R (receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) também é chave na patogênese. A ativação do IGF-1R promove a secreção de ácido hialurônico e fatores inflamatórios 2). O teprotumumabe liga-se ao complexo IGF-1R e inibe essa sinalização, exercendo efeito terapêutico 2).
As citocinas derivadas de células T ativam os fibroblastos, levando à seguinte cascata.
O músculo reto inferior é o mais frequentemente afetado entre os músculos extraoculares, seguido pelo reto medial, reto superior e reto lateral1). A fibrose do reto inferior causa limitação da elevação, levando diretamente ao estrabismo para baixo. Quando os músculos extraoculares hipertrofiados no funil orbitário comprimem o nervo óptico, ocorre neuropatia óptica compressiva.
O CAS possui versões de 7 e 10 itens2).
A versão de 7 itens consiste em hiperemia conjuntival, edema palpebral, eritema palpebral, quemose, edema da carúncula, dor ao olhar para frente e dor aos movimentos oculares. Pontuação ≥3 indica TED ativo e período eficaz para terapia anti-inflamatória. A eficácia do tratamento diminui significativamente com a progressão da fibrose2).
A versão de 10 itens adiciona aos 7 itens acima: aumento da proptose ≥2 mm, diminuição da acuidade visual e diminuição da motilidade ocular ≥8 graus (todos nos últimos 1-3 meses)2).
Teprotumumabe é um anticorpo monoclonal humano contra IGF-1R, e recebeu aprovação do FDA no exterior 3).
Cong et al. (2024) em uma metanálise de 5 artigos com 411 pacientes relataram que o grupo teprotumumabe foi significativamente superior ao grupo placebo na redução da proptose, melhora da diplopia e alcance de CAS (0 ou 1) na semana 24. Não houve diferença significativa no risco de eventos adversos e eventos adversos graves entre os grupos 2).
O teprotumumabe demonstrou eficácia superior na melhora da visão dupla em comparação ao rituximabe e ao tocilizumabe, sendo este considerado um benefício exclusivo do teprotumumabe2).
A eficácia do teprotumumabe na TED crônica também foi relatada. Em um estudo retrospectivo de Ugradar com 31 pacientes com duração da doença >2 anos e CAS ≥3, foram observadas melhoras na proptose, volume de tecidos moles orbitários, diplopia, inflamação e estrabismo 2). Além disso, 63% dos casos que não apresentaram melhora da proptose ≥2 mm na semana 12 mostraram melhora significativa na semana 24, sugerindo variação individual no tempo de início do efeito 2).
Como efeito direto nos músculos extraoculares, foi relatada correlação entre a redução da área de secção transversa dos músculos extraoculares e a melhora dos movimentos oculares e da diplopia após administração de teprotumumabe 1).
Os principais eventos adversos relatados incluem hiperglicemia, cãibras musculares, queda de cabelo, náusea, fadiga, cefaleia, pele seca, deficiência auditiva e tosse. A incidência de deficiência auditiva é de 7–10%, sendo na maioria reversível, mas o mecanismo e a reversibilidade necessitam de mais estudos 2). Os desafios incluem a avaliação de custo-efetividade considerando o alto preço do medicamento e o acúmulo de mais evidências por meio de ECRs grandes e de longo prazo 2).
O tocilizumabe (inibidor de IL-6) está sendo estudado em casos refratários de TED, mas sua eficácia na diplopia é considerada inferior à do teprotumumabe 3).
