Тиреоидная офтальмопатия (Thyroid Eye Disease; TED), также называемая эндокринной офтальмопатией (Graves’ Orbitopathy), является аутоиммунным заболеванием. Чаще всего она связана с гипертиреозом, но в 4% случаев развивается при гипотиреозе, а в 6% — при нормальной функции щитовидной железы.
Годовая распространенность TED составляет 16/100 000 у женщин и 2,9/100 000 у мужчин3). Не у всех пациентов с гипертиреозом развивается TED, и среди тех, у кого она развивается, примерно у 15% наблюдаются симптоматические нарушения подвижности глаз. У 30–50% пациентов с TED развивается рестриктивная миопатия1).
Этиология гипотропии при TED — рестриктивное косоглазие, вторичное по отношению к фиброзу и укорочению нижней прямой мышцы после воспаления. Течение включает активную фазу с воспалением и неактивную фибротическую фазу, которая наступает через 1–3 года. Признаки TED появляются в течение 6 месяцев до диагностики заболевания щитовидной железы у 20% пациентов, одновременно с диагностикой у 20% и более чем через 6 месяцев после диагностики у 40%. Заболевание обычно двустороннее, но часто асимметричное.
Серьезным осложнением является компрессионная оптическая нейропатия, которая возникает примерно у 5% пациентов3).
Не у всех пациентов с гипертиреозом развивается TED. Даже при развитии только примерно у 15% наблюдаются симптоматические нарушения подвижности глаз. Однако при дисфункции щитовидной железы рекомендуется офтальмологическое наблюдение.
Клиническая картина TED различается в активной фазе и фазе фиброза.
Активная фаза
Периорбитальный отек : сопровождается покраснением и отеком век и конъюнктивы.
Ретракция верхнего века : наиболее частый признак TED. Обусловлена симпатической гиперактивностью мышцы Мюллера или фиброзом леваторного комплекса 3).
Экзофтальм : нормальное значение менее 18 мм. У пациентов с TED часто превышает 21 мм 3).
Ограничение подвижности глаз : временное ограничение движений из-за воспалительного отека.
Фибротическая фаза
Рестриктивное косоглазие: фиброз и укорочение нижней прямой мышцы ограничивают подъем глаза. Наиболее частыми паттернами отклонения глаз являются гипотропия и эзотропия1).
Фиксационная дуресса: при попытке подъема глаза усиливаются подъем брови и ретракция века1).
Наружная ротация: в связи с повышенным напряжением нижней прямой мышцы возникает наружная ротация, что может имитировать паралич верхней косой мышцы1).
Положительный форсированный дукционный тест: важный диагностический признак, подтверждающий механическое ограничение.
Наиболее часто поражается нижняя прямая мышца, затем медиальная прямая, верхняя прямая и латеральная прямая мышцы. Таким образом, нарушение подъема глаза встречается чаще всего, за ним следует нарушение отведения. В запущенных случаях сращения между экстраокулярными мышцами и соединительной тканью стенки орбиты или орбитальной перегородкой усугубляют нарушения подвижности глаз.
Для классификации тяжести TED используются классификации VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) и NOSPECS3).
Поскольку нижняя прямая мышца фиброзирована и укорочена, взгляд вниз ограничен меньше. В основном ограничен взгляд вверх, поэтому двоение сильнее при взгляде прямо или вверх, а при взгляде вниз смещение глаз уменьшается и двоение ослабевает.
TED — это аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого участвует рецептор ТТГ как общий антиген щитовидной железы и орбиты. Сигнальный путь через рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) также играет важную роль2). Фибробласты орбиты активируются цитокинами, выделяемыми Т-клетками, что приводит к прогрессирующему воспалению и фиброзу.
Также наблюдаются возрастные различия в патологии. У молодых людей основной причиной экзофтальма является разрастание жировой ткани, тогда как у людей среднего и пожилого возраста более выражена гипертрофия наружных глазных мышц.
Основные факторы риска TED перечислены ниже.
| Фактор риска | Примечания |
|---|---|
| Курение | Изменение функции Т-клеток и гипоксия участвуют в прогрессировании TED |
| Дисфункция щитовидной железы | Гипертиреоз наиболее частый |
| Семейный анамнез | Генетическая предрасположенность |
| Радиоактивный йод | Независимый фактор риска1) |
| Высокий титр антитиреоидных антител | Независимый фактор риска1) |
| Дефицит витамина D | Независимый фактор риска1) |
Для оценки функции щитовидной железы измеряются следующие показатели.
Необходимо различать общий дифференциальный диагноз TED и специфический дифференциальный диагноз гипотропии.
| Объект | Дифференциальный диагноз |
|---|---|
| TED общий | Каротидно-кавернозная фистула, идиопатическое воспаление орбиты, миастения гравис, опухоль орбиты, васкулит, саркоидоз |
| Гипотропия | Монокулярная недостаточность подъема, контралатеральный паралич верхней косой мышцы, синдром провисающего глаза, изолированный паралич верхней прямой мышцы |
Поскольку у некоторых пациентов с TED наблюдается миастения гравис, при подозрении на основании клинических данных следует провести оценку1).
Рестриктивное косоглазие при TED характеризуется положительным тракционным тестом и гипертрофией экстраокулярных мышц на визуализации, при этом ограничение движений глаз является фиксированным. С другой стороны, миастения гравис сопровождается феноменом утомляемости, тракционный тест отрицательный, а гипертрофия экстраокулярных мышц на визуализации отсутствует. Оба заболевания могут сочетаться, поэтому при нетипичных признаках следует рассмотреть возможность их сосуществования1).
Нормализация функции щитовидной железы является предпосылкой лечения, и сотрудничество с терапевтом обязательно. Однако даже после нормализации функции щитовидной железы глазные симптомы TED часто не улучшаются.
Операции при TED обычно проводятся в следующем порядке.
Порядок операций
Этап 1: Орбитальная декомпрессия : Выполняется при оптической нейропатии, не поддающейся медикаментозному лечению, или выраженном экзофтальме.
Этап 2: Операция по поводу косоглазия : Проводится после стабилизации положения глаз. Ожидать не менее 3 месяцев из-за изменений положения после декомпрессии.
Этап 3: Операция на веках : Выполняется в последнюю очередь, так как положение век может измениться после операции по поводу косоглазия.
Показания к операции по поводу косоглазия
Функция щитовидной железы : нормальная или стабильная.
Стабильность положения глаз : стабильные показатели положения глаз в течение минимум 6 месяцев1).
Успокоение воспаления : воспаление активной фазы должно быть купировано.
Стойкая диплопия : сохраняющееся двоение в первичном положении или положении для чтения.
Стандартным методом является рецессия нижней прямой мышцы (recession). Резекция традиционно избегается1).
Основным осложнением является гиперкоррекция (последовательное косоглазие вверх), и принимаются следующие меры.
При двустороннем TED с учетом ограничения взгляда вверх на противоположном глазу может быть выбрана двусторонняя асимметричная рецессия нижней прямой мышцы. В Японии также применяются метод Харады-Ито или рецессия нижней прямой мышцы с носовой транспозицией.
Успех операции оценивается по достижению бинокулярного единого поля зрения в первичном положении и положении для чтения. Частота успеха составляет 66–71% при первой операции и достигает 89% при включении повторных операций 1).
Успешность первой операции составляет 66–71%, и диплопия может сохраняться вне первичного положения взора (особенно в периферическом зрении) 1). После операции может потребоваться использование небольших призм. Из-за нестабильного характера заболевания необходимо понимать возможность дополнительной операции в будущем.
Патогенез TED основан на аутоиммунной реакции в глазнице. В биоптатах наблюдается лимфоцитарная инфильтрация, напоминающая миозит, а основными клетками-мишенями являются орбитальные фибробласты.
Рецептор ТТГ предложен в качестве общего аутоантигена для щитовидной железы и глазницы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы обнаруживаются аутоантитела к рецептору ТТГ, которые, как полагают, вызывают иммунную реакцию и в орбитальных тканях.
Сигнальный путь через IGF-1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1) также является ключевым в патогенезе. Активация IGF-1R стимулирует секрецию гиалуроновой кислоты и воспалительных факторов 2). Тепротумумаб связывается с комплексом IGF-1R и ингибирует эту передачу сигнала, обеспечивая терапевтический эффект 2).
Цитокины, происходящие из Т-клеток, активируют фибробласты, что приводит к следующему каскаду.
Порядок поражения экстраокулярных мышц чаще всего: нижняя прямая мышца, затем медиальная прямая, верхняя прямая и латеральная прямая1). Фиброз нижней прямой мышцы приводит к ограничению подъема, что является прямой причиной нижнего косоглазия. Когда гипертрофированные экстраокулярные мышцы сдавливают зрительный нерв в орбитальной воронке, развивается компрессионная оптическая нейропатия.
CAS существует в версии из 7 пунктов и из 10 пунктов2).
Версия из 7 пунктов включает инъекцию конъюнктивы, отек век, покраснение век, хемоз, отек слезного мясца, боль при взгляде прямо и боль при движениях глаз. Оценка ≥3 указывает на активную TED, когда эффективно противовоспалительное лечение. При прогрессировании фиброза эффективность лечения значительно снижается2).
Версия из 10 пунктов добавляет к 7 пунктам увеличение экзофтальма ≥2 мм, снижение остроты зрения и снижение подвижности глаз ≥8° (все за последние 1–3 месяца)2).
Тепротумумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к IGF-1R, одобренное FDA за рубежом3).
Cong и соавт. (2024) в метаанализе 5 статей с участием 411 пациентов сообщили, что группа тепротумумаба была значительно лучше группы плацебо по всем показателям: уменьшению экзофтальма через 24 недели, улучшению диплопии и достижению CAS (0 или 1). Риск нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений не различался между группами2).
Предполагается, что эффект тепротумумаба в улучшении диплопии превосходит эффект ритуксимаба и тоцилизумаба, что считается уникальным преимуществом тепротумумаба2).
Эффективность при хронической TED также была зарегистрирована. В ретроспективном исследовании Ugradar с участием 31 пациента с длительностью заболевания >2 лет и CAS ≥3 было показано улучшение экзофтальма, объема орбитальных мягких тканей, диплопии, воспаления и косоглазия 2). Кроме того, 63% случаев, не показавших улучшения экзофтальма ≥2 мм на 12-й неделе, продемонстрировали значительное улучшение на 24-й неделе, что указывает на индивидуальные различия во времени наступления эффекта 2).
В качестве прямого эффекта на экстраокулярные мышцы также сообщалось о корреляции между уменьшением площади поперечного сечения экстраокулярных мышц и улучшением движений глаз и диплопии после введения тепротумумаба 1).
Основные нежелательные явления включают гипергликемию, мышечные спазмы, выпадение волос, тошноту, утомляемость, головную боль, сухость кожи, нарушения слуха и кашель. Частота нарушений слуха составляет 7–10%, большинство из них обратимы, но механизм и обратимость требуют дальнейшего изучения 2). Проблемами являются оценка экономической эффективности с учетом высокой стоимости препарата и накопление дополнительных доказательств с помощью крупномасштабных долгосрочных РКИ 2).
Тоцилизумаб (ингибитор ИЛ-6) изучается при рефрактерных случаях TED, но его эффективность в отношении диплопии считается ниже, чем у тепротумумаба 3).
