Tiroid Göz Hastalığı (TED), Graves Orbitopatisi olarak da bilinen bir otoimmün hastalıktır. En sık hipertiroidi ile ilişkilidir, ancak %4’ü hipotiroidi, %6’sı ise normal tiroid fonksiyonu ile ortaya çıkar.
TED’in yıllık prevalansı kadınlarda 16/100.000, erkeklerde 2.9/100.000 olarak bildirilmiştir3). Hipertiroidi hastalarının tümü TED geliştirmez; geliştirenlerin yaklaşık %15’inde semptomatik göz hareket bozukluğu görülür. TED hastalarının %30-50’si restriktif miyopati geliştirir1).
TED’de alt şaşılığın patogenezi, alt rektus kasının inflamasyon sonrası fibrozisi ve kısalmasına sekonder gelişen restriktif şaşılıktır. Seyir, inflamasyonla karakterize aktif faz ve 1-3 yıl içinde geçiş yapılan inaktif fibrotik fazdan oluşur. TED belirtileri, tiroid hastalığı tanısından 6 ay önce hastaların %20’sinde, tanı anında %20’sinde ve tanıdan 6 ay sonra %40’ında ortaya çıkar. Hastalık genellikle iki taraflıdır ancak sıklıkla asimetriktir.
Ciddi bir komplikasyon olarak kompresif optik nöropati, hastaların yaklaşık %5’inde görülür3).
Hipertiroidili tüm hastalarda TED gelişmez. Geliştiğinde bile semptomatik göz hareket bozukluğu yaklaşık %15’inde görülür. Ancak tiroid fonksiyon bozukluğu varsa oftalmolojik takip önerilir.
TED’in klinik tablosu aktif faz ve fibrozis fazında farklılık gösterir.
Aktif faz
Periorbital ödem: Göz kapakları ve konjonktivada kızarıklık ve şişlik eşlik eder.
Üst göz kapağı retraksiyonu: TED’in en yaygın bulgusudur. Müller kasının sempatik hipertonisi veya levator kompleksinin fibrozisine bağlıdır 3).
Proptozis (göz küresinin öne çıkması): Normal değer 18 mm’nin altındadır. TED hastalarında sıklıkla 21 mm’yi aşar 3).
Göz hareketlerinde kısıtlılık: Enflamatuar ödeme bağlı geçici hareket kısıtlılığı görülür.
Fibrozis evresi
Restriktif şaşılık: İnferior rektus kasının fibrozisi ve kısalması nedeniyle yukarı bakış kısıtlanır. En sık görülen kayma paterni hipotropya ve ezotropya kombinasyonudur1).
Fiksasyon zorluğu (fixation duress): Yukarı bakış denemesi sırasında kaş kaldırma ve göz kapağı retraksiyonu artar1).
Dış rotasyon: İnferior rektus kasındaki artmış gerilime bağlı olarak dış rotasyon görülür ve bu, superior oblik kas felcini taklit edebilir1).
Traction testi güçlü pozitif: Mekanik kısıtlılığı doğrulayan önemli bir muayene bulgusudur.
Ekstraoküler kasların en sık etkileneni alt rektus kasıdır, bunu sırasıyla iç rektus, üst rektus ve dış rektus izler. Bu nedenle en sık yukarı bakış kısıtlılığı, ardından dışa bakış kısıtlılığı görülür. İlerlemiş vakalarda ekstraoküler kasların orbital duvar bağ dokusu ve orbital septuma yapışması nedeniyle ek göz hareket kısıtlılıkları eklenir.
TED şiddet sınıflamasında VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) sınıflaması veya NOSPECS sınıflaması kullanılır3).
Alt rektus kası fibrozis ve kısalma gösterdiğinden aşağı bakış kısıtlanma eğiliminde değildir. Esas olarak yukarı bakış kısıtlandığından, karşıya bakış ve yukarı bakışta çift görme belirgindir; aşağı bakışta göz pozisyonundaki kayma azalır ve çift görme hafifler.
TED otoimmün bir hastalıktır ve TSH reseptörünün tiroid ve orbita için ortak bir antijen olarak patogenezde rol oynadığı düşünülmektedir. İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü (IGF-1R) aracılı sinyal yolu da önemli bir rol oynar2). Orbital fibroblastlar, T hücre kaynaklı sitokinler tarafından aktive edilir ve inflamasyon ile fibrozis ilerler.
Yaşa bağlı patoloji farklılıkları da gözlenir. Gençlerde yağ dokusu artışı göz küresi protrüzyonunun ana nedeni iken, orta yaş ve üzerinde dış göz kaslarının hipertrofisi daha belirgindir.
TED’in başlıca risk faktörleri aşağıda gösterilmiştir.
| Risk faktörü | Açıklama |
|---|---|
| Sigara içmek | T hücre fonksiyon değişikliği ve hipoksi, TED ilerlemesinde rol oynar. |
| Tiroid fonksiyon bozukluğu | En sık hipertiroidi |
| Aile öyküsü | Genetik yatkınlık |
| Radyoaktif iyot tedavisi | Bağımsız risk faktörü1) |
| Yüksek anti-tiroid antikor titresi | Bağımsız risk faktörü1) |
| D vitamini eksikliği | Bağımsız risk faktörü1) |
Tiroid fonksiyonunu değerlendirmek için aşağıdakiler ölçülür.
Genel TED ayırıcı tanısı ile alt şaşılığa özgü ayırıcı tanıyı birbirinden ayırmak gerekir.
| Hedef | Ayırıcı tanı |
|---|---|
| TED genel | Karotis-kavernöz fistül, idiyopatik orbital inflamasyon, miyastenia gravis, orbital tümör, vaskülit, sarkoidoz |
| Aşağıya bakışta kayma | Tek gözde yukarı kaldıramama, karşı gözde üst oblik kas felci, sarkık göz sendromu, izole üst rektus kas felci |
TED hastalarının bir kısmında miyastenia gravis eşlik ettiğinden, klinik bulgulardan şüpheleniliyorsa değerlendirme yapılmalıdır1).
TED’e bağlı restriktif şaşılık, pozitif traksiyon testi ve görüntülemede ekstraoküler kas hipertrofisi ile karakterizedir; göz hareket kısıtlılığı sabittir. Buna karşın, myastenia gravis yorgunluk fenomeni ile birliktedir, traksiyon testi negatiftir ve görüntülemede ekstraoküler kas hipertrofisi yoktur. Her iki hastalık birlikte görülebileceğinden, bulgular tipik değilse birliktelik düşünülmelidir 1).
Tiroid fonksiyonlarının normalleştirilmesi tedavinin ön koşuludur ve dahiliye ile iş birliği gereklidir. Ancak, tiroid fonksiyonları normale dönse bile TED’in göz bulguları sıklıkla düzelmez.
TED cerrahisi aşağıdaki sırayla yapılması prensiptir.
Cerrahi sırası
1. Aşama: Orbital dekompresyon cerrahisi: İlaç tedavisine yanıt vermeyen optik nöropati veya belirgin proptozis durumlarında yapılır.
2. Aşama: Şaşılık cerrahisi: Göz pozisyonu stabil hale geldikten sonra uygulanır. Dekompresyon sonrası göz pozisyonu değişiklikleri nedeniyle en az 3 ay beklenir.
3. Aşama: Göz kapağı cerrahisi: Şaşılık cerrahisi göz kapağı pozisyonunu değiştirebileceğinden en son yapılır.
Şaşılık Cerrahisi Endikasyonları
Tiroid fonksiyonu: Normal veya stabil olmalıdır.
Göz pozisyonu stabilitesi: En az 6 ay boyunca göz pozisyonu ölçümleri stabil olmalıdır1).
Enflamasyonun baskılanması: Aktif dönemdeki iltihabın yatışmış olması.
Kalıcı çift görme: Birinci bakış pozisyonunda veya okuma pozisyonunda çift görmenin devam etmesi.
Standart yöntem alt rektus kası geriletme ameliyatıdır (recession). Kısaltma ameliyatı (resection) geleneksel olarak kaçınılır1).
Ana komplikasyon aşırı düzeltmedir (sürekli yukarı bakış) ve aşağıdaki önlemler alınır.
TED iki taraflı olduğunda, karşı gözdeki yukarı bakış kısıtlılığı da dikkate alınarak bilateral asimetrik inferior rektus geriletme ameliyatı tercih edilebilir. Japonya’da Harada-Ito yöntemi veya inferior rektus geriletmesine nazal kaydırma eklenmesi gibi teknikler de uygulanmaktadır.
Ameliyatın başarısı, primer pozisyon ve okuma pozisyonunda binoküler tek görme alanı elde edilmesiyle değerlendirilir. Başarı oranı ilk ameliyatta %66-71, birden fazla ameliyat dahil edildiğinde %89’a ulaşır1).
İlk cerrahinin başarı oranı %66-71 olup, birincil bakış pozisyonu dışında (özellikle periferik bakışta) çift görme kalıcı olabilir 1). Ameliyat sonrası küçük prizmaların kullanılması gerekebilir. Hastalığın kararsız doğası nedeniyle gelecekte ek cerrahi gerekebileceği de anlaşılmalıdır.
TED’in patolojisi, orbital bölgedeki otoimmün reaksiyona dayanır. Biyopsi dokularında miyozit benzeri lenfosit infiltrasyonu görülür ve ana hedef hücreler orbital fibroblastlardır.
TSH reseptörü, tiroid ve göz yuvası için ortak bir otoantijen olarak öne sürülmüştür. Tiroid hastalığı olan hastalarda TSH reseptörüne karşı otoantikorlar tespit edilmiştir ve bunların göz yuvası dokusunda da immün yanıtı tetiklediği düşünülmektedir.
IGF-1R (insülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü) aracılı sinyal yolu da hastalığın patogenezinde anahtar rol oynar. IGF-1R aktivasyonu, hyaluronik asit ve inflamatuar faktörlerin salgılanmasını uyarır2). Teprotumumab, IGF-1R kompleksine bağlanarak bu sinyali inhibe eder ve tedavi edici etki gösterir2).
T hücresi kaynaklı sitokinler fibroblastları aktive eder ve aşağıdaki zincirleme reaksiyon meydana gelir.
Ekstraoküler kasların en sık etkilenme sırası alt rektus, ardından medial rektus, üst rektus ve lateral rektustur1). Alt rektusun fibrozisi yukarı bakış kısıtlılığına yol açar ve bu da hipotropyanın doğrudan nedenidir. Orbital hunide hipertrofik ekstraoküler kaslar optik siniri sıkıştırdığında kompresif optik nöropati gelişir.
CAS’ın 7 maddeli ve 10 maddeli versiyonları bulunmaktadır2).
7 maddeli versiyon; konjonktival hiperemi, göz kapağı ödemi, göz kapağı kızarıklığı, konjonktival kemozis, lakrimal karunkül şişliği, ileri bakışta ağrı ve göz hareketlerinde ağrıdan oluşur. 3 puan ve üzeri aktif TED olarak kabul edilir ve antiinflamatuar tedavinin etkili olduğu dönemdir. Fibrozis ilerledikçe tedavi yanıtı belirgin şekilde azalır2).
10 maddeli versiyonda yukarıdaki 7 maddeye ek olarak, proptozda 2 mm veya daha fazla artış, görme keskinliğinde azalma ve göz hareketlerinde 8 derece veya daha fazla kısıtlılık (son 1-3 ayda) eklenir2).
Teprotumumab, IGF-1R’ye karşı bir insan monoklonal antikorudur ve yurtdışında FDA onayı almıştır 3).
Cong ve ark. (2024), 5 makale ve toplam 411 vaka içeren bir meta-analizde, teprotumumab grubunun plasebo grubuna kıyasla 24. haftada proptozis azalması, diplopi iyileşme oranı ve CAS (0 veya 1) başarı oranı açısından anlamlı derecede üstün olduğunu bildirmiştir. Advers olaylar ve ciddi advers olay riski açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır 2).
Teprotumumabın diplopi üzerindeki iyileştirici etkisinin rituksimab ve tosilizumabdan daha üstün olduğu öne sürülmüştür ve bu durum teprotumumaba özgü bir avantaj olarak kabul edilmektedir 2).
Kronik TED’de etkinliği de rapor edilmiştir. Ugradar’ın, hastalık süresi 2 yıldan uzun ve CAS ≥3 olan 31 hastayı içeren retrospektif çalışmasında, proptozis, orbital yumuşak doku hacmi, diplopi, inflamasyon ve şaşılıkta iyileşme gösterilmiştir2). Ayrıca, 12. haftada proptoziste ≥2 mm iyileşme olmayan hastaların %63’ünde 24. haftada anlamlı iyileşme görülmüş ve etki başlangıcında bireysel farklılıklar olabileceği öne sürülmüştür2).
Ekstraoküler kaslara doğrudan etki olarak, teprotumumab uygulaması sonrası ekstraoküler kas kesit alanında azalma ile göz hareketleri ve diplopide iyileşme arasında korelasyon olduğu da bildirilmiştir1).
Başlıca advers olaylar arasında hiperglisemi, kas krampları, saç dökülmesi, bulantı, yorgunluk, baş ağrısı, cilt kuruluğu, işitme bozukluğu ve öksürük yer almaktadır. İşitme bozukluğu insidansı %7-10 olup çoğu geri dönüşümlüdür, ancak mekanizma ve geri dönüşümlülük hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır2). Yüksek ilaç maliyeti göz önüne alındığında maliyet-etkililik analizleri ve büyük ölçekli uzun dönemli randomize kontrollü çalışmalarla daha fazla kanıt birikimi gereklidir2).
Tosilizumab (IL-6 inhibitörü) dirençli TED vakalarında araştırılmaktadır, ancak çift görme üzerindeki etkisi teprotumumabtan daha düşük olduğu bildirilmiştir3).
