بیماری چشم تیروئیدی (TED) که به عنوان اوربیتوپاتی گریوز نیز شناخته میشود، یک بیماری خودایمنی است. شایعترین ارتباط آن با پرکاری تیروئید است، اما ۴٪ موارد با کمکاری تیروئید و ۶٪ با عملکرد طبیعی تیروئید رخ میدهد.
شیوع سالانه TED در زنان ۱۶ در ۱۰۰٬۰۰۰ و در مردان ۲٫۹ در ۱۰۰٬۰۰۰ گزارش شده است3). همه بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید به TED مبتلا نمیشوند، اما از میان مبتلایان، حدود ۱۵٪ اختلال حرکتی چشم همراه با علائم را نشان میدهند. ۳۰ تا ۵۰٪ از بیماران TED دچار میوپاتی محدودکننده میشوند1).
علت استرابیسم پایینرو در TED، استرابیسم محدودکننده ثانویه به فیبروز و کوتاه شدن عضله راست تحتانی پس از التهاب است. سیر بیماری شامل فاز فعال با التهاب و فاز غیرفعال فیبروزی است که پس از ۱ تا ۳ سال ایجاد میشود. علائم TED در ۲۰٪ بیماران ظرف ۶ ماه قبل از تشخیص بیماری تیروئید، در ۲۰٪ همزمان با تشخیص و در ۴۰٪ بیش از ۶ ماه پس از تشخیص ظاهر میشود. این بیماری معمولاً دوطرفه است اما اغلب نامتقارن است.
نوروپاتی فشاری بینایی به عنوان یک عارضه جدی در حدود ۵٪ از بیماران رخ میدهد3).
همه بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید به TED مبتلا نمیشوند. حتی در صورت بروز، تنها حدود ۱۵٪ اختلال حرکتی چشم علامتدار دارند. با این حال، در صورت وجود اختلال عملکرد تیروئید، پیگیری چشمپزشکی توصیه میشود.
تصویر بالینی TED در مرحله فعال و مرحله فیبروز متفاوت است.
مرحله فعال
ادم اطراف چشم: همراه با پرخونی و تورم پلک و ملتحمه.
عقبرفتگی پلک فوقانی: شایعترین علامت TED است. ناشی از افزایش تون سمپاتیک عضله مولر یا فیبروز کمپلکس بالابرنده پلک 3).
اگزوفتالمی: مقدار طبیعی کمتر از 18 میلیمتر است. در بیماران TED اغلب بیش از 21 میلیمتر است 3).
محدودیت حرکات چشم: محدودیت حرکتی گذرا به دلیل ادم التهابی.
مرحله فیبروز
استرابیسم محدودکننده: فیبروز و کوتاه شدن عضله راست تحتانی باعث محدودیت بالا نگاه کردن میشود. شایعترین الگوی انحراف چشم، هیپوتروپی و ازوتروپی است1).
فیکساسیون دورس (fixation duress): هنگام تلاش برای بالا نگاه کردن، بالا رفتن ابرو و عقبرفتگی پلک تشدید میشود1).
اکسوسایکلوتروپی: به دلیل افزایش تون عضله راست تحتانی، اکسوسایکلوتروپی رخ میدهد که ممکن است با فلج عضله مایل فوقانی اشتباه گرفته شود1).
آزمون کشش قویاً مثبت: یک یافته مهم معاینه برای تأیید محدودیت مکانیکی است.
شایعترین عضله خارج چشمی درگیر، عضله راست تحتانی است و به ترتیب عضلات راست داخلی، راست فوقانی و راست خارجی کمتر درگیر میشوند. بنابراین، اختلال در بالا بردن چشم شایعترین و سپس اختلال در ابداکشن (دور کردن چشم) دیده میشود. در موارد پیشرفته، چسبندگی بین عضلات خارج چشمی و بافت همبند دیواره مدار یا سپتوم مداری باعث اختلال بیشتر در حرکات چشم میشود.
برای طبقهبندی شدت TED از طبقهبندی VISA (Vision, Inflammation, Strabismus, Appearance) و NOSPECS استفاده میشود3).
TED یک بیماری خودایمنی است و تصور میشود گیرنده TSH به عنوان آنتیژن مشترک در تیروئید و حدقه چشم در پاتوژنز آن نقش دارد. مسیر سیگنالدهی از طریق گیرنده فاکتور رشد شبهانسولین 1 (IGF-1R) نیز نقش مهمی ایفا میکند2). فیبروبلاستهای داخل حدقه توسط سیتوکینهای مشتق از سلول T فعال شده و التهاب و فیبروز پیشرفت میکند.
تفاوتهای پاتولوژیک مرتبط با سن نیز مشاهده میشود. در افراد جوان، افزایش بافت چربی عامل اصلی بیرونزدگی چشم است، در حالی که در افراد میانسال و مسن، هیپرتروفی عضلات خارج چشمی بارزتر است.
عوامل خطر اصلی TED به شرح زیر است.
| عامل خطر | توضیحات |
|---|---|
| سیگار کشیدن | تغییر عملکرد سلولهای T و هیپوکسی در پیشرفت TED نقش دارند. |
| اختلال عملکرد تیروئید | پرکاری تیروئید شایعترین است |
| سابقه خانوادگی | استعداد ژنتیکی |
| درمان با ید رادیواکتیو | عامل خطر مستقل 1) |
| تیتر بالای آنتیبادی ضد تیروئید | عامل خطر مستقل 1) |
| کمبود ویتامین D | عامل خطر مستقل 1) |
برای ارزیابی عملکرد تیروئید موارد زیر اندازهگیری میشوند.
لازم است بین تشخیص افتراقی کلی TED و تشخیص افتراقی اختصاصی انحراف چشم به پایین (هیپوتروپی) تمایز قائل شد.
| موضوع | بیماریهای افتراقی |
|---|---|
| TED عمومی | فیستول کاروتید-کاورنوس، التهاب اربیت ایدیوپاتیک، میاستنی گراویس، تومور اربیت، واسکولیت، سارکوئیدوز |
| انحراف چشم به پایین | نارسایی بالابری تکچشمی، فلج مایل فوقانی چشم مقابل، سندرم چشم آویزان، فلج ایزوله عضله راست فوقانی |
از آنجایی که در برخی از بیماران TED میاستنی گراویس همراه وجود دارد، در صورت مشکوک بودن بر اساس یافتههای بالینی باید ارزیابی انجام شود1).
استرابیسموس محدودکننده در TED با تست کشش مثبت و هیپرتروفی عضلات خارج چشمی در تصویربرداری مشخص میشود و محدودیت حرکتی چشم ثابت است. در مقابل، میاستنی گراویس با پدیده خستگی همراه است، تست کشش منفی بوده و هیپرتروفی عضلات خارج چشمی در تصویربرداری دیده نمیشود. از آنجا که این دو بیماری میتوانند همزمان وجود داشته باشند، در صورت غیرمعمول بودن یافتهها، باید به همراهی آنها توجه کرد1).
عادیسازی عملکرد تیروئید پیشنیاز درمان است و همکاری با پزشک داخلی ضروری میباشد. با این حال، حتی پس از عادیسازی عملکرد تیروئید، علائم چشمی TED اغلب بهبود نمییابند.
جراحی TED معمولاً به ترتیب زیر انجام میشود.
ترتیب جراحی
مرحله اول: جراحی کاهش فشار کاسه چشم: برای نوروپاتی بینایی مقاوم به درمان دارویی یا بیرونزدگی شدید چشم انجام میشود.
مرحله دوم: جراحی استرابیسم: پس از ثابت شدن وضعیت چشم انجام میشود. به دلیل تغییر وضعیت چشم پس از جراحی کاهش فشار، حداقل ۳ ماه صبر میشود.
مرحله سوم: جراحی پلک: از آنجایی که جراحی استرابیسم ممکن است موقعیت پلک را تغییر دهد، این مرحله آخر انجام میشود.
اندیکاسیونهای جراحی استرابیسم
روش استاندارد جابجایی خلفی عضله راست تحتانی (recession) است. به طور سنتی از رزکسیون (resection) اجتناب میشود1).
عارضه اصلی، اصلاح بیش از حد (استرابیسم متوالی به سمت بالا) است و اقدامات زیر انجام میشود.
در موارد دوطرفه TED، با در نظر گرفتن محدودیت نگاه به بالا در چشم مقابل، جراحی عقبگذاری دوطرفه نامتقارن عضله راست تحتانی انتخاب میشود. در ژاپن، روش هارادا-ایتو و همچنین ترکیب عقبگذاری عضله راست تحتانی با جابجایی به سمت بینی انجام میشود.
موفقیت جراحی با دستیابی به دید دوچشمی تکی در وضعیت اولیه نگاه و وضعیت مطالعه ارزیابی میشود. میزان موفقیت در جراحی اول ۶۶ تا ۷۱٪ و با احتساب جراحیهای متعدد به ۸۹٪ میرسد1).
میزان موفقیت جراحی اولیه ۶۶ تا ۷۱٪ است و ممکن است دوبینی در خارج از وضعیت اولیه نگاه (بهویژه در دید محیطی) باقی بماند 1). گاهی پس از جراحی نیاز به استفاده از منشورهای کوچک وجود دارد. با توجه به ماهیت ناپایدار بیماری، باید احتمال نیاز به جراحی اضافی در آینده را نیز در نظر داشت.
پاتوفیزیولوژی TED بر اساس واکنش خودایمنی در داخل حدقه است. در نمونههای بیوپسی، نفوذ لنفوسیتی شبیه به بیماری عضلانی مشاهده میشود و سلولهای هدف اصلی فیبروبلاستهای داخل حدقه هستند.
گیرنده TSH به عنوان یک آنتیژن خودایمن مشترک بین تیروئید و حدقه چشم مطرح شده است. آنتیبادیهای ضد گیرنده TSH در بیماران مبتلا به بیماری تیروئید یافت شده و تصور میشود که این آنتیبادیها واکنش ایمنی را در بافت حدقه نیز تحریک میکنند.
مسیر سیگنالدهی از طریق گیرنده فاکتور رشد شبهانسولین ۱ (IGF-1R) نیز کلید پاتوژنز است. فعال شدن IGF-1R ترشح هیالورونیک اسید و فاکتورهای التهابی را افزایش میدهد2). تپروتوموماب با اتصال به کمپلکس IGF-1R از این سیگنالدهی جلوگیری کرده و اثر درمانی خود را اعمال میکند2).
سیتوکینهای مشتق از سلول T، فیبروبلاستها را فعال کرده و زنجیره زیر رخ میدهد:
شایعترین ترتیب درگیری عضلات خارج چشمی به ترتیب عضله راست تحتانی، راست داخلی، راست فوقانی و راست خارجی است1). فیبروز عضله راست تحتانی باعث محدودیت بالا بردن چشم شده و علت مستقیم انحراف چشم به پایین (هیپوتروپی) است. هنگامی که عضلات خارج چشمی هیپرتروفی شده در ناحیه قیف حدقه، عصب بینایی را فشرده کنند، نوروپاتی فشاری عصب بینایی ایجاد میشود.
CAS دارای نسخه ۷ موردی و نسخه ۱۰ موردی است2).
نسخه ۷ موردی شامل پرخونی ملتحمه، تورم پلک، قرمزی پلک، ادم ملتحمه، تورم کارونکل، درد در نگاه مستقیم و درد در حین حرکات چشم است. نمره ۳ یا بالاتر به عنوان TED فعال در نظر گرفته میشود و دورهای است که درمان ضدالتهابی مؤثر است. با پیشرفت فیبروز، اثربخشی درمان به طور قابل توجهی کاهش مییابد2).
در نسخه ۱۰ موردی، به ۷ مورد فوق، افزایش پروپتوز به میزان ۲ میلیمتر یا بیشتر، کاهش بینایی و کاهش حرکات چشم به میزان ۸ درجه یا بیشتر (هر یک در ۱ تا ۳ ماه گذشته) اضافه میشود2).
تپروتوموماب یک آنتیبادی مونوکلونال انسانی علیه IGF-1R است که در خارج از کشور تأیید FDA را دریافت کرده است 3).
کنگ و همکاران (2024) در یک متاآنالیز روی 5 مقاله و مجموعاً 411 مورد گزارش کردند که گروه تپروتوموماب در کاهش پروپتوز در هفته 24، بهبود دوبینی و نرخ دستیابی به CAS (0 یا 1) به طور معنیداری بهتر از گروه دارونما بود. خطر عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی بین دو گروه تفاوت معنیداری نداشت 2).
اثر بهبودبخش تپروتوموماب بر دوبینی از ریتوکسیماب و توسیلیزوماب بیشتر است و این ویژگی به عنوان مزیت منحصربهفرد تپروتوموماب در نظر گرفته میشود 2).
اثربخشی در TED مزمن نیز گزارش شده است. در یک مطالعه گذشتهنگر توسط Ugradar بر روی 31 بیمار با مدت بیماری بیش از 2 سال و CAS ≥3، بهبود در پروپتوز، حجم بافت نرم مداری، دوبینی، التهاب و استرابیسم مشاهده شد2). همچنین، 63% از بیمارانی که در هفته 12 بهبود پروپتوز کمتر از 2 میلیمتر داشتند، در هفته 24 بهبود قابل توجهی نشان دادند که نشاندهنده تفاوتهای فردی در زمان بروز اثر است2).
به عنوان اثر مستقیم بر عضلات خارج چشمی، کاهش سطح مقطع عضلات خارج چشمی و بهبود حرکت چشم و دوبینی پس از تجویز تپروتوموماب همبستگی داشته است1).
عوارض جانبی اصلی شامل هیپرگلیسمی، اسپاسم عضلانی، ریزش مو، تهوع، خستگی، سردرد، خشکی پوست، کاهش شنوایی و سرفه گزارش شده است. بروز کاهش شنوایی 7-10% است که اغلب برگشتپذیر است، اما مکانیسم و برگشتپذیری آن نیاز به بررسی بیشتر دارد2). بررسی هزینه-اثربخشی با توجه به قیمت بالای دارو و جمعآوری شواهد بیشتر از طریق کارآزماییهای تصادفی کنترلشده بزرگ و طولانیمدت از چالشها هستند2).
توسیلیزوماب (مهارکننده IL-6) برای موارد مقاوم به درمان TED بررسی شده است، اما اثربخشی آن بر دوبینی نسبت به تپروتوموماب کمتر است 3).
