IgG4-ассоциированное орбитальное воспаление

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• IgG4-ассоциированное заболевание глаз (IgG4-ROD) — это глазное проявление системного заболевания, характеризующегося фибровоспалительными поражениями глазницы, богатыми IgG4-положительными плазматическими клетками.
• Безболезненный отек слезной железы является наиболее частым поражением (62–88%) и часто бывает двусторонним.
• Впервые сообщено в Японии в 2001 году, было обнаружено, что 17–60% идиопатических орбитальных воспалений были IgG4-ROD.
• Для окончательного диагноза необходимо гистологическое подтверждение IgG4-положительных плазматических клеток, и особенно важна дифференциация от MALT-лимфомы.
• Терапией первой линии является пероральный прием стероидов с постепенным снижением дозы (преднизолон 0,6 мг/кг/сут), но частота рецидивов высока — до 70%.
• Ритуксимаб является наиболее эффективным болезнь-модифицирующим препаратом с частотой ответа 93% и частотой рецидивов 9%.
• Системное IgG4-RD наблюдается в 68% случаев, что требует мультидисциплинарного подхода.

1. Что такое IgG4-ассоциированное орбитальное воспаление?

IgG4-ассоциированное офтальмологическое заболевание (IgG4-related ophthalmic disease; IgG4-ROD) — это фибровоспалительное заболевание, богатое IgG4-положительными плазматическими клетками, возникающее в глазу и орбите, и представляет собой орбитальную локализацию системного IgG4-ассоциированного заболевания (IgG4-RD).

IgG4-RD впервые было описано в Японии в 2001 году как аутоиммунный панкреатит с повышенным уровнем сывороточного IgG4. Орбита была первым внепанкреатическим очагом, и IgG4-ассоциированная болезнь Микулича была впервые описана в 2004 году.

В Японии наиболее частыми первичными орбитальными опухолями являются лимфопролиферативные заболевания, которые включают злокачественные лимфомы, реактивную лимфоидную гиперплазию, IgG4-ROD и идиопатическое орбитальное воспаление. Только лимфопролиферативные заболевания составляют 50–60% всех орбитальных опухолей. Было выявлено, что 17–60% случаев, диагностированных как идиопатическое орбитальное воспаление, были IgG4-ROD.

IgG4-ROD не имеет половых различий, средний возраст составляет около 55–60 лет, случаи в возрасте до 20 лет редки.

Локализации IgG4-ROD

• Слезная железа: 62–88%. Наиболее часто.
• Орбитальный жир: 28,6–40%.
• Наружные глазные мышцы: 19–25%.
• Периневрально тройничного нерва: 9,5–39%.
• Веки: 12%.
• Носослезная система: 1,5–9,5%.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

• Отек век: вследствие увеличения слезной железы. Обычно безболезненный, медленно прогрессирующий. Часто двусторонний, сопровождается увеличением слюнных желез (болезнь Микулича).
• Экзофтальм: вследствие отека наружных глазных мышц или мягких тканей орбиты.
• Диплопия: может вызывать рестриктивное косоглазие из-за поражения наружных глазных мышц. Наиболее часто поражается нижняя прямая мышца.
• Снижение остроты зрения и дефекты поля зрения: вследствие компрессионной оптической нейропатии.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

• Увеличение слезной железы: отек век с S-образной деформацией. МРТ выявляет двустороннее увеличение слезных желез.
• Увеличение тройничного нерва: образование вокруг надглазничного и подглазничного нервов.
• Увеличение наружных глазных мышц: требует дифференциации с эндокринной офтальмопатией.
• Периоптические поражения: могут вызывать оптическую нейропатию. Сообщалось о снижении зрения вследствие оптической нейропатии при высоком уровне сывороточного IgG4 2090 мг/дл.

Системные поражения наблюдаются у 68% пациентов с IgG4-ROD. Наиболее частые сопутствующие локализации: слюнные железы (43%), лимфатические узлы (27%) и поджелудочная железа (20%).

Q Как отличить IgG4-ROD от эндокринной офтальмопатии?

A

Оба состояния могут проявляться увеличением наружных глазных мышц и экзофтальмом. Для дифференциальной диагностики важны уровень сывороточного IgG4, тесты функции щитовидной железы (T3, T4, ТТГ), данные МРТ (гипоинтенсивный сигнал на T2-ВИ при IgG4-ROD) и биопсия ткани. IgG4-ROD часто сопровождается увеличением слезных желез, тогда как при эндокринной офтальмопатии преобладает увеличение нижней и медиальной прямых мышц.

3. Причины и факторы риска

Этиология IgG4-ROD неизвестна, но предполагается участие нарушений гуморального и клеточного иммунитета.

• Аномалии B-клеток: Эффективность ритуксимаба (анти-CD20) указывает на вовлечение B-клеток.
• Цитокины Th2: Сообщается о повышенной продукции IL-4, IL-5 и IL-13, сопровождающейся эозинофилией и повышением IgE.
• Антигенная стимуляция: Соматическая гипермутация в слезной железе указывает на локальный иммунный ответ.

К факторам риска относятся пожилой мужской пол (системная форма), атопический диатез, астма и аллергический ринит. Пациенты с IgG4-ROD могут иметь повышенный риск неходжкинской лимфомы.

Специализированное дополнение

Сообщалось о случаях развития IgG4-ROD после инфекции SARS-CoV-2 или вакцинации, что позволяет предположить, что нарушение иммунной регуляции может быть триггером заболевания²⁾.

4. Диагностика и методы обследования

Пересмотренные диагностические критерии IgG4-ROD 2023 г.¹⁾

Диагноз устанавливается на основании следующих трех пунктов.

1. Визуализация: Увеличение слезной железы, тройничного нерва или наружных глазных мышц. Или объемное образование или утолщение ткани орбиты.
2. Гистопатология: Выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Соотношение IgG4/IgG-положительных клеток ≥ 40% или количество IgG4-положительных клеток > 50/HPF¹⁾.
3. Сывороточный IgG4: ≥ 135 мг/дл.

Случаи, удовлетворяющие всем трем критериям, классифицируются как «определенные», удовлетворяющие 1 и 2 — как «вероятные», а удовлетворяющие 1 и 3 — как «подозрительные»¹⁾.

Визуализация

• МРТ: изоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ, гипоинтенсивный на Т2-ВИ. Однородное усиление после введения гадолиния.
• ПЭТ/КТ с ФДГ: полезно для выявления отдаленных и бессимптомных поражений.

Лабораторные исследования

Уровень сывороточного IgG4 является маркером ответа на лечение, но у 40% пациентов с подтвержденным IgG4-RD уровень сывороточного IgG4 находится в норме. Повышение уровня IgG4 может также наблюдаться при раке поджелудочной железы, лимфоме и ANCA-ассоциированном васкулите, поэтому его специфичность ограничена.

Дифференциальная диагностика

Особенно важно дифференцировать с MALT-лимфомой. При MALT-лимфоме окрашивание на IgG4 обычно отрицательное, но в некоторых случаях может быть положительным. Исследование реаранжировки гена IgH полезно для дифференциальной диагностики.

Дифференцируемое заболевание	Ключевой момент дифференциации
MALT-лимфома	Исследование реаранжировки гена IgH
Синдром Шегрена	Антитела к Ro/La
Саркоидоз	Уровень АПФ, рентгенография грудной клетки
Гранулематоз с полиангиитом	Серология ANCA
Тиреоидная офтальмопатия	Исследования функции щитовидной железы

5. Стандартное лечение

Перед лечением необходимо провести тканевую диагностику для исключения злокачественной опухоли.

Пероральная стероидная терапия с постепенным снижением дозы (первая линия)

Преднизолон 0,6 мг/кг/сут (или 30 мг/сут) в течение 2–4 недель индукции, затем снижение на 10% каждые 2 недели. Поддерживающая доза 10 мг/сут в течение минимум 3 месяцев.

Первичный ответ очень хороший (89–100%), но частота рецидивов во время и после лечения достигает 70%. Продолжение поддерживающей дозы 5 мг/сут снижает частоту рецидивов с 92% до 23% за 3 года.

Пульс-терапия стероидами

Показана при значительном снижении зрения или дефектах поля зрения вследствие оптической нейропатии. Солу-Кортеф 500 мг/сут × 3 дня за один курс, 1–3 курса.

Ритуксимаб

Ритуксимаб (анти-CD20 антитело) является наиболее эффективным болезнь-модифицирующим препаратом с частотой ответа 93% и частотой рецидивов 9%. Рекомендуются две инфузии по 1 г с интервалом 14 дней. В Японии не покрывается страховкой.

Другие иммуносупрессоры

Метотрексат, азатиоприн и микофенолата мофетил используются, но доказательства ограничены.

Хирургическая биопсия и декомпрессия

Noda и соавт. (2021) сообщили о случае IgG4-ROD с внутриглазным давлением 31 мм рт. ст. и снижением зрения, при котором была выполнена биопсия транскраниальным доступом и декомпрессия наружной стенки орбиты, с драматическим улучшением зрения через 3 дня после операции ⁴⁾. При симптомах, угрожающих зрению, хирургическая декомпрессия до введения стероидов также является вариантом.

Меры предосторожности при лечении

При поражении, ограниченном слезной железой, или когда системное введение нежелательно, вариантами являются удаление слезной железы или местное введение стероидов. Однако если слезную железу не лечить, необратимое повреждение может привести к пожизненной сухости глаз. При уровне IgG4 выше 500 мг/дл следует особенно обращать внимание на сопутствующие системные поражения.

Q Что делать при рецидиве после стероидной терапии?

A

Рецидивы часто возникают во время снижения дозы (при уменьшении преднизолона до менее 10 мг/сут) или после отмены стероидов. Лечение рецидивов включает повторное назначение пероральных стероидов (6–10 недель) или добавление болезнь-модифицирующих препаратов, таких как ритуксимаб. Ритуксимаб имеет самую низкую частоту рецидивов — 9%.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Три основных патологических признака IgG4-RD следующие:

1. Плотная лимфоплазмоцитарная инфильтрация
2. Сториформный фиброз
3. Облитерирующий флебит

Если присутствуют два из этих признаков (чаще всего комбинация 1 и 2), диагностируется IgG4-RD. При IgG4-ROD обнаруживаются T-лимфоциты, а в поражениях слезной железы сториформный фиброз может отсутствовать.

При иммуногистохимии требуется не менее 10 IgG4-положительных плазматических клеток в поле зрения большого увеличения (при заболевании слезной железы — 100/HPF) и соотношение IgG4/IgG-положительных клеток не менее 40% ¹⁾.

В основе патологии лежит аномалия B-клеток, при которой избыточная продукция цитокинов Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) приводит к повышению IgG4 и IgE, а также эозинофилии. Данные о соматических гипермутациях в слезной железе указывают на наличие локального антигенного ответа.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчёты на стадии исследований)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Нижеприведённое содержание в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

IgG4-ROD после вакцинации против SARS-CoV-2

Zhang и соавт. (2024) сообщили о случаях развития IgG4-ROD после вакцинации против SARS-CoV-2. В обзоре литературы было собрано 9 случаев, из которых 5 возникли после вакцинации и 4 после инфекции ²⁾. Было высказано предположение, что нарушение иммунной регуляции может быть вовлечено в патогенез IgG4-RD.

Сочетание с синдромом SAPHO

Liu и соавт. (2025) сообщили о случае сочетания IgG4-ROD с синдромом SAPHO. Было предложено, что модуляция пути TNF-α может быть полезна для лечения обоих заболеваний ³⁾.

Орбитальная декомпрессия транскраниальным доступом

Noda и соавт. (2021) выполнили транскраниальную биопсию через крыловидный отросток и наружную орбитальную декомпрессию у 63-летнего мужчины с уровнем сывороточного IgG4 1 255 мг/дл. Через 3 дня после операции острота зрения улучшилась с 0,7 LogMAR до -0,1 LogMAR, а внутриглазное давление нормализовалось с 31 мм рт. ст. до 15 мм рт. ст. ⁴⁾. Этот метод рассматривается как новый хирургический вариант для случаев с высоким риском стероидной терапии.

Пересмотренные диагностические критерии 2023 года

Takahira и соавт. (2023) пересмотрели диагностические критерии IgG4-ROD, предложив систему классификации по трём осям (визуализация, гистопатология, уровень сывороточного IgG4) на определённый, вероятный и возможный ¹⁾. Для поражений слёзной железы принят строгий критерий: не менее 100 IgG4-положительных клеток на поле зрения большого увеличения (HPF).

---

8. Список литературы

1. Takahira M, Goto H, Azumi A. The 2023 revised diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol. 2024;68:572-576.
2. Zhang P, Wu Q, Xu X, et al. A case of IgG4-related ophthalmic disease after SARS-CoV-2 vaccination: case report and literature review. Front Immunol. 2024;15:1303589.
3. Liu C, Chen T, Wang Y, et al. SAPHO syndrome complicated by IgG4-related ophthalmic disease: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;16:1563542.
4. Noda R, Inoue T, Tsunoda S, et al. Surgical management for IgG4-related ophthalmic disease by a transcranial biopsy combined with extraorbital decompression: illustrative case. J Neurosurg Case Lessons. 2021;1(8):CASE20170.