U hạt với viêm đa mạch (Granulomatosis with Polyangiitis; GPA) là một bệnh viêm mạch liên quan đến ANCA (kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính). Bộ ba đặc trưng bao gồm u hạt hoại tử đường hô hấp, viêm mạch hoại tử mạch nhỏ toàn thân và viêm cầu thận hoại tử ổ. Tên cũ là U hạt Wegener (Wegener Granulomatosis). Được báo cáo lần đầu bởi Klinger năm 1931 và được Wegener mô tả chính thức năm 1936.
Viêm mạch liên quan đến ANCA bao gồm ba bệnh: U hạt với viêm đa mạch, Viêm đa mạch vi thể (MPA) và U hạt tăng bạch cầu ái toan với viêm đa mạch (EGPA), trong đó GPA là phổ biến nhất. GPA được phân loại thành thể khu trú (không có tổn thương thận) và thể toàn thân (có tổn thương thận). Phụ nữ dễ mắc thể khu trú hơn.
Về dịch tễ học, tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 8-10 ca trên một triệu người, tỷ lệ hiện mắc khoảng 3 ca trên 100.000 người. Tuổi khởi phát thường gặp là 30-50 tuổi, không có khác biệt về giới tính, và có xu hướng phổ biến hơn ở người da trắng. Biểu hiện ở mắt gặp ở hơn 50% bệnh nhân, và trong 15% trường hợp, triệu chứng mắt là biểu hiện đầu tiên.
PR3-ANCA (c-ANCA) tương quan với hoạt động bệnh và dương tính ở hơn 80% bệnh nhân. Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm màng bồ đào, u hạt với viêm đa mạch (GPA) được phân loại là viêm màng bồ đào liên quan đến bệnh collagen và viêm mạch, và tầm quan trọng của tầm soát nhãn khoa được nhấn mạnh 3).
Trước khi áp dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, thời gian sống trung bình là 5 tháng và tỷ lệ tử vong trong 1 năm trên 80%. Sau khi áp dụng điều trị tiêu chuẩn hiện tại, tỷ lệ sống sót sau 5 năm được cải thiện lên 95% và sau 10 năm lên 80% 1). Nguyên nhân tử vong chính là nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm trùng huyết.
QBệnh u hạt với viêm đa mạch (GPA) có tần suất mắc như thế nào?
A
Tỷ lệ hiện mắc của u hạt với viêm đa mạch là khoảng 3 ca trên 100.000 người, tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 8-10 ca trên 1.000.000 người, được xếp vào bệnh hiếm gặp. Bệnh thường gặp ở độ tuổi 30-50 và phổ biến hơn ở người da trắng.
Các triệu chứng toàn thân khởi phát thường bao gồm sốt, mệt mỏi, sụt cân và đau cơ. Các triệu chứng mắt bao gồm đau mắt, song thị, giảm thị lực, khiếm khuyết thị trường và sung huyết. Thường kèm theo các triệu chứng toàn thân như viêm mũi, chảy máu cam, biến dạng mũi yên ngựa, giảm thính lực, ho ra máu, khó thở, đau khớp và rối loạn thần kinh.
Viêm củng mạc: Một trong những triệu chứng mắt phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân. Biểu hiện đau sâu dữ dội, sung huyết và ấn đau. Viêm củng mạc hoại tử có thể dẫn đến suy giảm thị lực nghiêm trọng.
Viêm loét giác mạc ngoại vi (PUK): Kèm theo thâm nhiễm nhu mô giác mạc và xâm nhập mạch máu từ rìa. Loét rìa giác mạc có thể gây suy giảm thị lực nghiêm trọng.
Tổn thương hốc mắt: Lồi mắt là triệu chứng phổ biến nhất. Kèm theo song thị, sưng và chảy nước mắt. Trong 20-50% trường hợp lồi mắt, xảy ra mất thị lực nghiêm trọng. Sự chèn ép thần kinh thị giác có thể dẫn đến bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước (AION).
Bệnh thần kinh thị giác: Biểu hiện dưới dạng bệnh thần kinh thị giác do chèn ép (do u hạt ổ mắt) hoặc bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ.
Tổn thương võng mạc và hắc mạc: Xảy ra ở 5-12%. Có thể xuất hiện đốm bông, xuất huyết nội võng mạc, tắc mạch võng mạc, xuất huyết dịch kính và glôcôm tân mạch.
Viêm màng bồ đào: Hiếm gặp (khoảng 3%). Chủ yếu là viêm màng bồ đào trước. Thường xuất hiện thứ phát sau viêm củng mạc hoại tử.
Tổn thương mi mắt: “Dấu hiệu mi mắt vàng” (đổi màu giống u vàng) là dấu hiệu đặc trưng của bệnh u hạt viêm đa mạch.
Đường hô hấp trên: Gặp ở tới 85%, và trong 81% các biểu hiện tai mũi họng là khởi phát đầu tiên. Viêm xoang mãn tính kháng trị và biến dạng mũi yên (phá hủy vách ngăn và sụn mũi) là đặc trưng.
Phổi: Hầu hết bệnh nhân cuối cùng đều mắc. Biểu hiện dưới dạng nốt, hang và thâm nhiễm.
Thận: Viêm cầu thận xảy ra ở 75%. 77% phát triển bệnh cầu thận trong vòng 2 năm.
Hệ cơ xương: Khoảng 60% có đau khớp và mệt mỏi.
Hệ thần kinh trung ương: Triệu chứng thần kinh xuất hiện ở 20-50%, và tổn thương trực tiếp hệ thần kinh trung ương gặp ở khoảng 10%2).
QTriệu chứng mắt nào thường gặp nhất trong bệnh u hạt viêm đa mạch?
A
Viêm củng mạc là triệu chứng mắt phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân. Trong tổn thương ổ mắt, lồi mắt là triệu chứng thường gặp nhất. Lồi mắt có thể dẫn đến mất thị lực nặng ở 20-50% trường hợp.
QViêm màng bồ đào xảy ra thường xuyên như thế nào trong GPA?
A
Viêm màng bồ đào hiếm gặp trong các tổn thương mắt của GPA, khoảng 3%. Hầu hết xuất hiện dưới dạng viêm màng bồ đào trước thứ phát sau viêm củng mạc hoại tử hoặc viêm ổ mắt. Trong hướng dẫn điều trị viêm màng bồ đào, GPA được phân loại là viêm màng bồ đào liên quan đến bệnh collagen và viêm mạch3).
Nguyên nhân của bệnh u hạt với viêm đa mạch chưa được biết rõ và được coi là bệnh tự miễn. Việc sản xuất tự kháng thể chống lại PR3-ANCA (c-ANCA) và MPO-ANCA (p-ANCA) đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh.
Sự bắt chước phân tử bởi tụ cầu vàng được cho là dẫn đến sự xuất hiện của PR3-ANCA, và việc mang tụ cầu trong mũi làm tăng nguy cơ tái phát. Các yếu tố môi trường như tiếp xúc với bụi, silica, hút thuốc và tiếp xúc với hóa chất có liên quan, và bệnh phổ biến hơn ở vùng khí hậu lạnh. Mối liên quan với thuốc (như hydralazine, propylthiouracil, levamisole, phenytoin, sulfasalazine, thuốc kháng giáp, allopurinol, v.v.) cũng đã được báo cáo.
Xét nghiệm ANCA đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán bệnh u hạt với viêm đa mạch. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng về Viêm mạch liên quan đến ANCA (2017) khuyến nghị đo định lượng PR3-ANCA để đánh giá hoạt động bệnh và dự đoán tái phát 5).
Xét nghiệm
Đặc điểm
c-ANCA (PR3-ANCA)
Dương tính ở 90% bệnh nhân u hạt với viêm đa mạch hoạt động. Có thể âm tính ở 40% trường hợp khu trú.
PR3-ANCA định lượng
Tương quan với hoạt động bệnh. Dương tính ở 80% trường hợp. Hữu ích để dự đoán tái phát 5)
Phân tích tổng hợp c-ANCA
Độ nhạy gộp 66%, độ đặc hiệu 98% (trong một phân tích tổng hợp khác: độ nhạy 91%, độ đặc hiệu 99%) 1)
Các kết quả xét nghiệm tham khảo bao gồm tăng bạch cầu, tăng CRP, tăng BUN, và tăng creatinine huyết thanh.
Các tiêu chuẩn phân loại chính được trình bày dưới đây.
Tiêu chuẩn phân loại ACR 1990: Viêm mũi/miệng, bất thường trên X-quang ngực, bất thường cặn nước tiểu, viêm u hạt trên sinh thiết. ≥2 trong 4 tiêu chuẩn: độ nhạy 88%, độ đặc hiệu 92%.
Tiêu chuẩn phân loại ACR/EULAR 2022: Sử dụng thang điểm 9 mục, điểm ≥5 phân loại là u hạt với viêm đa mạch 8).
Tiêu chuẩn chẩn đoán Nhật Bản (Nhóm nghiên cứu Bộ Y tế 2017): Chẩn đoán dựa trên kết hợp các triệu chứng chính (đường hô hấp trên, phổi, thận, viêm mạch), kết quả mô bệnh học chính và kết quả xét nghiệm chính (PR3-ANCA dương tính) 5).
Việc phân biệt với sarcoidosis, các hội chứng viêm mạch khác, bệnh liên quan đến IgG4, u lympho ác tính và nhiễm trùng là rất quan trọng.
QLiệu có thể mắc bệnh u hạt với viêm đa mạch (Wegener) ngay cả khi ANCA âm tính không?
A
Không thể loại trừ bệnh u hạt với viêm đa mạch ngay cả khi ANCA âm tính. Trong bệnh u hạt với viêm đa mạch thể khu trú, tỷ lệ c-ANCA âm tính lên tới khoảng 40%. Ngay cả khi ANCA âm tính, cần chẩn đoán dựa trên các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh học và kết quả sinh thiết.
Kháng thể đơn dòng kháng CD20 rituximab cho thấy hiệu quả điều trị tương đương với CYC. Trong thử nghiệm RAVE (Stone 2010), liều 375 mg/m² mỗi tuần một lần × 4 lần cho thấy hiệu quả cảm ứng lui bệnh tương đương với CYC 4). Tại Nhật Bản, thuốc được bảo hiểm chi trả cho các trường hợp mới mắc, bệnh nhân có hoạt động bệnh cao và các trường hợp kháng trị với liệu pháp hiện tại 5).
Đối với tổn thương hốc mắt kèm đau nặng hoặc lồi mắt, giải áp hốc mắt được xem xét.
QU hạt với viêm đa mạch có thể tái phát sau khi thuyên giảm không?
A
U hạt với viêm đa mạch có diễn tiến điển hình là thuyên giảm và tái phát. Ngay cả khi triệu chứng toàn thân thuyên giảm, các biến chứng mắt (bệnh thần kinh thị giác, viêm củng mạc hoại tử, loét giác mạc rìa) có thể tồn tại. Tăng PR3-ANCA trở lại là dấu hiệu dự báo tái phát, do đó xét nghiệm định kỳ rất quan trọng.
Sự hoạt hóa bất thường của bạch cầu trung tính và sản xuất tự kháng thể đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học của u hạt với viêm đa mạch. Sản xuất tự kháng thể chống PR3-ANCA và MPO-ANCA là chìa khóa, và sản xuất IL-17, IL-23 bởi tế bào T CD4+ góp phần gây tổn thương cơ quan (đặc biệt thận). Sự bắt chước phân tử của tụ cầu vàng được cho là thúc đẩy sản xuất PR3-ANCA, cùng với kích thích siêu kháng nguyên tế bào B và T.
Về mặt bệnh lý, bộ ba viêm mạch, viêm u hạt (có hoặc không có tế bào khổng lồ) và hoại tử mô là đặc trưng. U hạt hình thành từ các ổ áp xe nhỏ bạch cầu trung tính và cuối cùng tiến triển thành hoại tử. Khác với lao và sarcoidosis, u hạt có ranh giới không rõ ràng, và có các tế bào khổng lồ được bao quanh bởi tế bào lympho, tương bào và tế bào đuôi gai. Bệnh thận biểu hiện dưới dạng viêm cầu thận hoại tử có liềm (type pauci-immune) không có lắng đọng immunoglobulin.
Về mặt mô học, thấy các tổn thương u hạt hoại tử kèm thâm nhiễm bạch cầu trung tính, và các tổn thương u hạt, hoại tử và viêm mạch hỗn hợp. Trên sinh thiết hốc mắt, thấy hoại tử mỡ, đại thực bào thực bào lipid và tế bào khổng lồ, nhưng thường khó phát hiện hình ảnh mô bệnh học thích hợp trong các xét nghiệm mô ở lĩnh vực nhãn khoa.
Vì mô củng mạc và hốc mắt giàu mô liên kết, chúng dễ trở thành mục tiêu của viêm mạch u hạt. PR3-ANCA cũng gây tổn thương trực tiếp tế bào nội mô mạch máu, dẫn đến hoại tử mạch ở củng mạc và vùng rìa giác mạc.
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Avacopan (Tavneos®) đã được phê duyệt tại Nhật Bản vào năm 2022 như một liệu pháp giảm steroid cho viêm mạch liên quan đến ANCA. Trong thử nghiệm ADVOCATE, nhóm avacopan cho thấy tỷ lệ cảm ứng thuyên giảm không thua kém so với nhóm prednisolone, đồng thời giảm các tác dụng phụ liên quan đến steroid7). Dữ liệu về tác động cụ thể lên biến chứng mắt là chủ đề cho nghiên cứu trong tương lai.
Wei và cộng sự (2021) đã báo cáo một trường hợp u hạt với viêm đa mạch ở mi mắt kháng với liệu pháp steroid và cyclophosphamide, được xạ trị bằng chùm tia điện tử 9MeV với liều 30Gy/15 phân đoạn và đạt đáp ứng hoàn toàn1). Xạ trị không phải là điều trị tiêu chuẩn, nhưng hiệu quả đã được chứng minh trong một số ít trường hợp.
Về infliximab, một chất ức chế yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), có báo cáo cải thiện ở các trường hợp u hạt với viêm đa mạch kèm viêm củng mạc hoại tử, nhưng hiện tại vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu lâm sàng.
Một số trường hợp khởi phát mới u hạt với viêm đa mạch sau nhiễm COVID-19 đã được báo cáo, và một tổng quan về 13 trường hợp đã được công bố. Tỷ lệ dương tính ANCA tăng lên sau nhiễm SARS-CoV-2 (tỷ lệ dương tính trong dân số chung là 0,9% so với cao hơn đáng kể ở bệnh nhân COVID-19) đã được báo cáo. Sự gia tăng các chất trung gian viêm do nhiễm SARS-CoV-2 được cho là có thể thúc đẩy quá trình mồi bạch cầu trung tính và khử hạt do ANCA gây ra, nhưng cơ chế vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.
Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
