眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
Эпидемиологически заболеваемость оценивается как 1 случай на 12 000–60 000 человек. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:2 с преобладанием женщин, возраст начала обычно 60–80 лет. Начало в возрасте до 30 лет встречается редко, расовых различий не сообщалось.
Это разные названия одного и того же заболевания. В дерматологии его называют слизистым пемфигоидом, а в офтальмологии — глазным пемфигоидом при наличии поражения глаз. Помимо глаз, могут поражаться слизистые оболочки рта, пищевода, гортани и других органов.
Ранние симптомы глазного пемфигоида неспецифичны и могут быть легко пропущены.
Для стадирования глазного пемфигоида используются классификации Фостера и Мондино. Классификация Фостера основана на клинических признаках и полезна для понимания стадии заболевания.
I стадия (начальная)
Хронический конъюнктивит : неспецифический признак, характеризующийся легкой гиперемией.
Субэпителиальный фиброз : проявляется в виде тонких белых полос в нижнем конъюнктивальном своде.
Положительное окрашивание бенгальским розовым : отражает повреждение муцина.
Недостаточность слезной функции : связана с исчезновением мейбомиевых желез и уменьшением бокаловидных клеток.
II стадия
Укорочение конъюнктивального свода: уменьшение глубины нижнего свода. Нормальная глубина нижнего свода составляет около 11 мм.
III стадия
Симблефарон: сращение бульбарной и пальпебральной конъюнктивы. Выявляется при оттягивании века при взгляде вверх и вниз.
Врастание сосудов в роговицу: отражает повреждение лимбальных стволовых клеток роговицы.
Трихиаз: ресницы касаются роговицы из-за энтропиона.
Снижение слезоотделения : из-за обструкции слезных протоков.
IV стадия (терминальная)
Ороговение поверхности глаза : поверхность роговицы ороговевает, как кожа.
Симблефарон : обширные сращения между веком и глазным яблоком ограничивают движения глаза.
Недостаточность лимбальных стволовых клеток : исчезновение эпителиальных стволовых клеток роговицы и врастание конъюнктивальной ткани в роговицу.
Классификация Мондино основана на проценте утраты глубины нижнего конъюнктивального свода.
| Стадия | Исчезновение глубины свода |
|---|---|
| I | до 25% |
| II | 25–50% |
| III | 50–75% |
| IV | 75% и более |
Может прогрессировать. Даже клинически спокойная конъюнктива может гистологически демонстрировать инфильтрацию воспалительными клетками, что называется «белым воспалением». В британском исследовании сообщается, что у 42% пациентов заболевание прогрессировало, несмотря на отсутствие воспаления.
Глазной пемфигоид — это аутоиммунное заболевание, относящееся к реакциям гиперчувствительности II типа (реакция, при которой аутоантитела атакуют ткани)1).
Основные целевые аутоантигены следующие.
В качестве генетической предрасположенности известна связь с HLA-DR4. В частности, аллель HLA-DQB1*0301 демонстрирует сильную ассоциацию с глазным пемфигоидом и пемфигоидными заболеваниями.
Диагноз глазного пемфигоида основывается на сочетании клинических данных и иммунологических исследований.
Характерен медленно прогрессирующий двусторонний хронический конъюнктивит с рубцовыми изменениями. Заподозрить глазной пемфигоид следует в следующих случаях:
При импрессионной цитологии наблюдается потеря бокаловидных клеток конъюнктивы. Для наблюдения за клиническим прогрессированием полезна серийная фотосъемка.
Для окончательного диагноза необходима прямая иммунофлуоресценция (ПИФ) конъюнктивы.
Глазной пемфигоид — это заболевание, которое разрушает конъюнктиву, поэтому биопсию следует проводить осторожно, беря только минимально необходимую ткань.
Дифференциальная диагностика рубцующегося конъюнктивита обширна.
Дифференциация с синдромом Стивенса-Джонсона основана на наличии или отсутствии в анамнезе генерализованной лихорадки и сыпи. Для отличия от псевдопемфигоида важен сбор анамнеза длительного применения глазных капель.
Псевдопемфигоид возникает при длительном применении глазных капель, обладающих эпителиальной токсичностью, и клинические проявления идентичны глазному пемфигоиду. Прямая иммунофлюоресценция также может показать линейное окрашивание базальной мембраны. Решающим фактором для дифференциальной диагностики является улучшение после отмены причинного препарата (пилокарпин, тимолол и др.).
Без лечения заболевание прогрессирует в 75% случаев. Основой лечения является системная иммуносупрессивная терапия; местное лечение само по себе не может предотвратить прогрессирование рубцевания конъюнктивы.
Местная терапия является симптоматическим лечением заболеваний глазной поверхности и не заменяет системную терапию.
При остром обострении или прогрессировании назначают системные кортикостероиды для быстрого подавления воспаления, одновременно начиная иммуносупрессор. Стероиды постепенно снижают после достижения эффекта.
Если после нескольких лет лечения заболевание остается спокойным, можно попытаться прекратить системную терапию, но необходим постоянный мониторинг, так как рецидив возникает в 22% случаев.
Если после нескольких лет системной терапии заболевание остается спокойным, можно попытаться прекратить лечение. Однако, поскольку рецидив наблюдается в 22% случаев, важно продолжать регулярный мониторинг даже после прекращения лечения.
Патогенез глазного пемфигоида основан на реакции гиперчувствительности II типа 1). У предрасположенных лиц вырабатываются аутоантитела против β4-субъединицы интегрина α6β4 гемидесмосом, расположенной в светлой пластинке (lamina lucida) базальной мембраны конъюнктивы 1).
Связывание аутоантител с антигенами базальной мембраны активирует комплемент, что приводит к цитотоксическому разрушению эпителия конъюнктивы. Разрушение базальной мембраны ведет к образованию пузырей, и в эпителии и собственной пластинке появляется воспалительная клеточная инфильтрация.
Изменения с течением времени при воспалении следующие:
В конъюнктивальной ткани пациентов с глазным пемфигоидом повышены несколько провоспалительных цитокинов 1).
В частности, интерлейкин-13 оказывает профибротическое и провоспалительное действие на фибробласты конъюнктивы и может быть вовлечен в прогрессирующий фиброз конъюнктивы даже в клинически спокойном состоянии.
В слезной жидкости обнаружено повышение интерлейкина-8, матриксной металлопротеиназы-8, матриксной металлопротеиназы-9 и миелопероксидазы, что, как полагают, связано с инфильтрацией нейтрофилов.
Jamesら（2021）は、粘膜類天疱瘡の病態にはα6β4インテグリンのβ4ペプチドの細胞質ドメインに対する自己抗体が関与し、罹患組織でインターロイキン1、インターロイキン6、インターロイキン12、インターロイキン13、インターロイキン17の上昇が認められることを報告した1)。JAK-STAT経路がこれらのサイトカインシグナルに関与するため、ヤヌスキナーゼ阻害薬による複数の炎症経路の同時抑制が治療効果をもたらす可能性が示唆された。
進行例では杯細胞の消失と涙腺導管の閉塞により、水層・ムチン層の涙液不足が生じる。この乾燥症と上皮下線維化・輪部幹細胞の破壊が重なり、角膜輪部幹細胞欠乏症と眼表面の角質化へ至る。
Ингибиторы янус-киназ (JAK) представляют собой новую терапевтическую стратегию, которая одновременно подавляет несколько сигнальных путей цитокинов, участвующих в патогенезе пемфигоида слизистых оболочек1).
James и соавт. (2021) применили ингибитор янус-киназы 1/3 тофацитиниб (11 мг таблетки с пролонгированным высвобождением/сутки) у двух пациентов с рефрактерным глазным слизистым пемфигоидом, устойчивым к нескольким предшествующим методам лечения (метотрексат, микофенолата мофетил, ритуксимаб, циклофосфамид и др.)1). В обоих случаях в течение восьми недель наблюдалось значительное улучшение конъюнктивального воспаления, а у одного пациента на монотерапии тофацитинибом сохранялось отсутствие активности заболевания в течение более 16 месяцев. У другого пациента после временной отмены по финансовым причинам произошел рецидив, однако после возобновления терапии вновь была достигнута ремиссия.
Барицитиниб (ингибитор янус-киназы 1/2) также был признан эффективным при рефрактерной глазной слизистой пемфигоиде1). Было высказано предположение, что ингибирование янус-киназы 1, общее для тофацитиниба и барицитиниба, может быть ключом к терапевтическому эффекту1).
Проводятся интервенционные исследования тофацитиниба (NCT03580343), барицитиниба (NCT04088409) и филготиниба (NCT03207815) при неинфекционном увеите 1).
Интерлейкин-8, матриксная металлопротеиназа-9 и миелопероксидаза в слезной жидкости могут быть полезны для мониторинга ответа на лечение. Сообщается, что системная иммунотерапия снижает эти уровни. В частности, миелопероксидаза считается количественным маркером активности заболевания с высокой чувствительностью и специфичностью.
Трансплантация культивированного эпителия слизистой оболочки полости рта показала эффективность в лечении заболеваний глазной поверхности, вызванных недостаточностью лимбальных стволовых клеток роговицы, включая глазной пемфигоид. Трансплантация культивированных листков эпителия слизистой оболочки также полезна для восстановления эпителия при персистирующих эпителиальных дефектах и предотвращения прогрессирования симблефарона.
