Alerjik konjonktival hastalık (AKH), “tip I alerjik reaksiyonun baskın olduğu, antijen tarafından tetiklenen subjektif semptomlar ve objektif bulgularla seyreden konjonktivanın inflamatuvar hastalığı” olarak tanımlanır1). Yalnızca alerjik yatkınlığa sahip olmak tanı için yeterli değildir; kaşıntı, yabancı cisim hissi, akıntı ve sulanma gibi subjektif semptomlar ile konjonktivadaki inflamatuvar değişikliklerin bir arada bulunmasıyla AKH tanısı konulur.
Japon Oftalmoloji Alerji Derneği’nin “Alerjik Konjonktival Hastalık Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı”sında (bundan sonra bu kılavuz), konjonktivadaki proliferatif değişikliklerin (palpebral konjonktivada papiller proliferasyon, dev papiller, limbal konjonktivada şişlik veya set benzeri kabarıklık) varlığı, atopik dermatit birlikteliği ve yabancı cisim kaynaklı mekanik irritasyon varlığına göre alt tipler sınıflandırılır1).
Oftalmoloji öncülüğünde yapılan ulusal araştırmalar arasında 1993-1995 Japon Oftalmoloji Derneği Alerjik Göz Hastalıkları Araştırması, 1993 Sağlık Bakanlığı saha araştırması ve 2017 Japon Oftalmik Alerji Derneği prevalans araştırması bulunmaktadır1, 4). 2017 prevalans araştırmasında prevalans, hastalık tipi dağılımı ve yaş dağılımı aşağıdaki şekilde raporlanmıştır.
| Gösterge | Araştırma Sonucu |
|---|---|
| ACD genel prevalansı | %48,7 (1993’teki %15-20’den belirgin artış) |
| Sugi ve hinoki kaynaklı SAC | %37,4 |
| Perennial Alerjik Konjonktivit (PAC) | %14,0 |
| Sugi ve hinoki dışı SAC | %8,0 |
| Atopik Keratokonjonktivit (AKC) | %5,3 |
| Vernal Keratokonjonktivit (VKC) | %1,2 |
| Dev Papiller Konjonktivit (GPC) | %0,6 |
| ACD genel yaş dağılımı | 40’lı yaşlarda zirve, 10’lu yaşlarda küçük zirve |
| SAC bölgesel dağılımı | Başkent bölgesi ve Chubu bölgesinde yüksek |
Kaynak: Japon Oftalmik Alerji Derneği Klinik Kılavuz Hazırlama Komitesi「Alerjik Konjonktival Hastalıklar Klinik Kılavuzu 3. Baskı」1) ve Okamoto ve ark.「2017 Japon Oftalmik Alerji Derneği Alerjik Konjonktival Hastalıklar Prevalans Araştırması」4).
PAC, 10’lu ve 40’lı yaşlarda bimodal bir zirveye sahiptir; SAC’de ise çocukluktan itibaren yaşla birlikte prevalans artar. SAC’de alerjik rinit birlikteliği %65-70 gibi yüksek bir orandadır1). AKC’nin atopik dermatit hastalarının %25-40’ında eşlik ettiği tahmin edilmektedir5).
Japon Oftalmik Alerji Derneği’nin klinik kılavuzu 3. baskısında, konjonktivada proliferatif değişiklik varlığı, atopik dermatit birlikteliği ve mekanik irritasyon varlığına göre 4 hastalık tipi sınıflandırılmıştır. Proliferatif değişikliği olmayanlar alerjik konjonktivit (mevsimsel SAC ve yıl boyu süren PAC olarak alt gruplara ayrılır), yüzde atopik dermatit eşlik edenler atopik keratokonjonktivit (AKC), proliferatif değişiklik ve ciddi kornea tutulumu olanlar vernal keratokonjonktivit (VKC), kontakt lens veya protez göz gibi mekanik irritasyona bağlı olanlar ise dev papiller konjonktivit (GPC) olarak adlandırılır.
ACD’de tipik subjektif belirtiler kaşıntı, yabancı cisim hissi ve göz akıntısıdır; bunlar arasında göz kaşıntısı en yüksek özgüllüğe sahip semptomdur1).
Bu kılavuzda, palpebral konjonktiva, bulber konjonktiva, limbüs ve kornea bölgeleri için şiddet değerlendirme kriterleri belirlenmiştir1). Tipik bulgular aşağıda gösterilmiştir.
| Bölge | Bulgular | Şiddet Kriteri |
|---|---|---|
| Palpebral konjonktiva | Hiperemi | Hafif: birkaç damar, Orta: çok sayıda, Şiddetli: damarlar seçilemez |
| Palpebral konjonktiva | Papil | Hafif: 0,1–0,2 mm, Orta: 0,3–0,5 mm, Şiddetli: 0,6 mm ve üzeri |
| Palpebral konjonktiva | Dev papil | Çapı 1 mm ve üzeri. Üst palpebral konjonktivanın 1/2’sinden azında orta, 1/2’sinden fazlasında şiddetli |
| Bulber konjonktiva | Ödem | Kısmi: hafif, Diffüz: orta, Kistik: şiddetli |
| Limbüs | Trantas lekeleri | 1–4 adet: hafif, 5–8 adet: orta, 9 ve üzeri: şiddetli |
| Kornea | Epitel hasarı | Punktat yüzeyel keratit → Deskuamatif punktat yüzeyel keratit → Shield ülseri |
Kaynak: Bu kılavuzdaki Tablo 2-2 esas alınarak hazırlanmıştır1).
Mevsimsel ve Yıl Boyu Süren AK
Konjonktival hiperemi ve ödem: Her iki gözde hafif hiperemi ve konjonktival şişlik.
Proliferatif değişiklik yok: Dev papil veya limbal proliferasyon izlenmez.
Kornea komplikasyonu yok: Temel olarak kornea lezyonu eşlik etmez.
Vernal Keratokonjonktivit, Palpebral Tip
Taş döşeme görünümünde dev papiller: Üst göz kapağı konjonktivasında sert, taş döşeme şeklinde papiller sıralanır1).
Mukoid akıntı: Bol miktarda ipliksi, mukoid göz akıntısı eşlik eder.
Kornea komplikasyonları: Punktat epitelyal keratit, deskamatif punktat epitelyal keratit, shield ülseri ve kornea plağı oluşur1, 14).
Vernal Keratokonjonktivit, Limbal Tip
Set benzeri kabarıklık: Kornea limbüsünde jelatinimsi kabarıklıklar oluşur.
Trantas lekeleri: Dejenere konjonktiva epiteli ve eozinofil birikimine bağlı küçük beyaz kabarıklıklar1).
Psödogerontokson: Limbal tipte şiddetli inflamasyon sonrası kalan arkus senilis benzeri bulanıklık1).
Atopik Keratokonjonktivit
Egzamatöz blefarit: Yüzdeki atopik dermatit ile süreklilik gösterir. Göz kapağı kalınlaşması, kirpik düzensizliği ve kaybı eşlik eder.
Konjonktival pigmentasyon ve semblefaron: Uzun süreçte konjonktival forniks kısalması ve semblefarona yol açar1, 12).
Kornea komplikasyonları: Punktat epitelyal keratitten kalıcı epitel defekti ve kornea ülserine ilerleyebilir.
Dev Papiller Konjonktivit
Karakteristik papiller: Yuvarlak, sınırları belirgin, yüzeyi düz, füzyon göstermez ve yüksekliği azdır. Vernal keratokonjonktivitteki dev papillerden morfolojik olarak farklıdır1).
Kornea komplikasyonları nadirdir: Mekanik irritasyon ana neden olup inflamasyon genellikle hafif düzeyde kalır.
IgE pozitiflik oranı düşüktür: Tip I alerjinin katkısı her zaman belirgin değildir1).
Antijen dağılımı hastalık alt tipine göre büyük ölçüde farklılık gösterir. Bu kılavuz, serum antijene özgü IgE antikor ölçümünün sigorta kapsamındaki kalemleri olarak akar, ev tozu, kızılağaç, Japon sediri, selvi, domuz ayrığı, horoz otu, pelin, yakup otu, Candida, Alternaria, kedi epiteli, köpek epiteli vb. içeren “PAC setini” belirtmektedir1).
| Alt Tip | Başlıca Neden Olan Antijenler | Mevsimsellik |
|---|---|---|
| Mevsimsel Alerjik Konjonktivit (MAK) | Japon sediri, selvi (ilkbahar); horoz otu, domuz ayrığı vb. Poaceae (yaz başı); yakup otu, pelin vb. Asteraceae (sonbahar) | Var |
| Perennial Alerjik Konjonktivit (PAC) | Toz akarları, ev tozu, küf, evcil hayvan epiteli | Yok |
| Atopik Keratokonjonktivit (AKC) | Çoklu duyarlılık (toz akarları, ev tozu, polen, besinler vb.), atopik diyatez | Kronik |
| Vernal Keratokonjonktivit (VKC) | Ev tozu ve toz akarları sık olmakla birlikte polen, hayvan kepeği gibi çoklu antijenlere de yanıt verilir | Alevlenmeler görülür |
| Dev Papiller Konjonktivit (GPC) | Kontakt lens materyali, lens birikintileri, protez göz, açıkta kalan sütürler | Yok |
Japon Oftalmoloji Alerji Derneği kılavuzuna göre, koruyucu gözlük veya normal gözlük kullanımı, mümkünse kontakt lens kullanımını bırakarak gözlüğe geçilmesi, koruyucu içermeyen suni gözyaşı ile göz yıkama (musluk suyu korneaya zarar verebileceğinden uygun değildir), dışarı çıkarken kaygan yüzeyli bir ceket giyilmesi ve kapıda çıkarılması, eve döndükten sonra yüz yıkama ve gargara yapılması önerilmektedir. Ayrıca, polen tahmin tarihinden yaklaşık 2 hafta önce anti-alerjik göz damlasına başlanması olan «erken tedavi» etkilidir.
Tanı, klinik semptomlar, Tip I alerji diyatezi ve oküler lokal Tip I alerji reaksiyonu olmak üzere 3 unsura dayanarak 3 aşamada yapılır1).
A: Klinik semptomların varlığı / B: Tip I alerjik yatkınlığın varlığı / C: Konjonktivada Tip I alerjik reaksiyonun varlığı.
Bu kılavuz, subjektif semptomlar ve objektif bulguların her biri için “özgüllük: yüksek/orta/düşük” şeklinde bir sınıflandırma sunmaktadır; şiddetli göz kaşıntısı, dev papilla, limbal proliferasyon ve shield ülseri en yüksek özgüllüğe sahip bulgular olarak kabul edilir1).
Bu kılavuzdaki Şekil 2-40 klinik tanı akış şemasında, göz kaşıntısı ve kızarıklık ana şikayeti olan olgular öncelikle konjonktival proliferatif değişikliklerin varlığına göre ayrılır; proliferatif değişiklik yoksa mevsimsellik durumuna göre SAC/PAC değerlendirmesi yapılır; proliferatif değişiklik varsa kontakt lens kullanımına göre GPC, kullanım yoksa atopik dermatit varlığına göre AKC/VKC ayrımı yapılır1).
Bu kılavuzda aşağıdaki hastalıklar ayırıcı tanıda ele alınmıştır1).
Kaşıntının belirgin olduğu, iki taraflı, seröz-mukoid beyaz akıntının baskın olduğu ve alerjik yatkınlık (alerjik rinit veya dermatit birlikteliği, aile öyküsü) varlığında alerjik konjonktivit düşünülür. Buna karşın, akut başlangıçlı, tek taraflı başlayan, mukopürülan veya sarı akıntı, preauriküler lenfadenopati, ateş veya farenjitin eşlik ettiği durumlarda enfeksiyöz konjonktivit akla gelir ve adenovirüs hızlı tanı testi ile konjonktival kazıntı incelemesi yapılır. İki durumun tanı kriterleri Japon Oftalmik Alerji Derneği kılavuzunun 3. baskısında ayrıntılı olarak belirtilmiştir.
Bu kılavuzda, tüm hastalık tiplerinde tedavinin ilk basamağı antialerjik göz damlaları olarak belirtilmiş ve şiddete göre steroid göz damlaları ile immünosupresif göz damlalarının eklenmesi önerilmektedir1). Tedaviye dirençli ağır olgularda, oral steroidler, steroid subkonjonktival enjeksiyonu ve konjonktival papillektomi gibi cerrahi tedaviler de seçenekler arasındadır.
Antialerjik göz damlaları etki mekanizmalarına göre iki gruba ayrılır1, 13).
Temsili ilaçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
| Sınıflandırma | Jenerik Ad | Temsili Ticari Ad | Konsantrasyon / Kullanım |
|---|---|---|---|
| Mediatör Salınım İnhibitörü | Pemirolast potasyum | Alegysal göz damlası | %0,1 Günde 2 kez |
| Mediatör Salınım İnhibitörü | Tranilast | Rizaben göz damlası | %0,5 Günde 4 kez |
| Mediatör Salınım İnhibitörü | İbudilast | Ketas göz damlası | %0,01 Günde 4 kez |
| Mediatör Salınım İnhibitörü | Asitazanolast hidrat | Zepelin goz damlası | %0.1 gunde 4 kez |
| H₁ reseptor antagonisti | Ketotifen fumarat | Zaditen goz damlası | %0.05 gunde 4 kez |
| H₁ reseptor antagonisti | Levocabastin hidroklorur | Livostin goz damlası | %0.025 gunde 4 kez |
| H₁ reseptor antagonisti | Olopatadin hidroklorur | Patanol goz damlası | %0.1 gunde 4 kez |
| H₁ reseptor antagonisti | Epinastin hidroklorur | Alesion goz damlası / Alesion LX goz damlası | %0.05 gunde 4 kez / %0.1 gunde 2 kez |
Kaynak: Bu kılavuz Tablo 2-61).
Ketotifen, olopatadin ve epinastinin histamin H₁ reseptor antagonisti etkisinin yanı sıra in vitro mediyator salınımını inhibe ettigi de gosterilmistir. Alesion LX koruyucu madde icermediginden kontakt lens kullanıcılarına recete edilmesi daha kolaydır.
Bu kılavuz, polen tahmin tarihinden yaklasık 2 hafta once veya semptomlar ortaya cıkar cıkmaz antialerjik goz damlasına baslanmasını oneren baslangıc tedavisini onermektedir1). Polen yogunlugunun zirve yaptığı donemde semptomları azalttıgı ve bazı raporlarda hastaların yaklasık %30’unda saman nezlesi semptomlarının ortaya cıkısını baskıladıgı belirtilmektedir. Perennial alerjik konjonktivitte de mast hucre zarını stabilize etmek icin mediyator salınım inhibitorleri yıl boyunca etkilidir.
Bu kılavuzun tedavi akış şemasına (Şekil 2-42) göre tedavi aşamalı olarak yoğunlaştırılır1, 7).
Proaktif tedavi: Remisyon süresi uzadıkça, immünosupresif göz damlası günde 2 defadan günde 1 defaya, ardından haftada 2 defaya kademeli olarak azaltılır ve sonunda düşük bir idame dozunda devam edilir. Nüksü önlemek için semptomlara göre doz ayarlanır1).
Siklosporin Göz Damlası
Ticari adı: Papilock Mini Göz Damlası %0,11)
Kullanım: Günde 3 kez damlatılır
Özellikleri: T hücrelerinin kalsinörin yolunu inhibe eden immünosupresif ilaç. Anti-alerjik göz damlaları ve steroid göz damlaları ile birlikte kullanıldığında steroid dozunun azaltılmasını sağlar1, 9). Limbal tip VKC’de etkilidir. Etkisinin ortaya çıkması biraz zaman alır.
Bu kılavuzun önerisi: VKC’de kullanımı CQ4’te zayıf öneri, konjonktival proliferatif değişikliklerde birlikte kullanımı CQ6’da koşullu olarak önerilir1).
Takrolimus Göz Damlası
Ticari adı: Talimus Göz Damlası %0.11)
Kullanım şekli: Günde 2 kez göze damlatılır
Özellikleri: Siklosporinden daha güçlü immünosupresif etkiye sahiptir ve steroide dirençli ağır vakalarda tek başına etkilidir1, 8). Atopik dermatit birlikteliği olan hastalarda da faydalıdır.
Bu kılavuzun önerisi: VKC ve AKC’de kullanımı CQ7’de güçlü öneri (AKC sigorta kapsamı dışındadır), ağır konjonktival proliferatif değişikliklerde birlikte kullanımı CQ9’da koşullu olarak önerilir1).
Her iki ilaç da damlatma sırasında batma hissi ve sıcaklık hissine neden olabilir; kullanım sırasında herpes keratit başta olmak üzere enfeksiyonların gelişmesine dikkat edilmelidir. Çocuklarda ve yetişkinlerde VKC için endikedir1).
AKC seyrinde ortaya çıkan komplikasyonların her biri cerrahi tedavi gerektirebilir5).
Bu kılavuzun 3. baskısında, vernal keratokonjonktivit ve atopik keratokonjonktivitte tip I alerjik reaksiyona ek olarak Th2 hücrelerinin (tip 2 yardımcı T hücreleri) patogenezde önemli rol oynadığı açıklanmaktadır. T hücrelerini kontrol edemeyen sıradan anti-alerjik göz damlaları ile kontrolü zor olan vakalar vardır; siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresif göz damlaları T hücre aktivasyonunu baskılayarak eozinofil infiltrasyonu, proliferatif değişiklikler ve kornea epitel hasarını iyileştirir. CQ7’de takrolimus göz damlası kullanımı ‘güçlü öneri’ olarak belirtilmiştir.
Bu kılavuzda, steroid göz damlalarının, antialerjik göz damlaları ile kontrol edilemeyen olgularda kısa süreli olarak eklenmesi temel alınmakta olup, birinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir. Göz içi basıncında yükselme, katarakt oluşumu ve enfeksiyon tetikleme riskleri mevcuttur; özellikle çocuklarda göz içi basıncı yükselme sıklığı daha fazla olduğundan, kullanım sırasında düzenli olarak göz içi basıncı ölçülmelidir. Vernal keratokonjonktivitte, immünosupresif göz damlaları ile birlikte kullanım steroidin kademeli olarak azaltılmasına olanak sağladığından, steroidin tek başına uzun süreli kullanımından kaçınılması prensiptir.
Alerjik konjonktivitin temel hastalık mekanizması Tip I (ani) alerjik reaksiyondur.
Erken faz (antijene maruz kaldıktan sonra yaklaşık 15 dakika içinde): Konjonktivaya ulaşan alerjen, duyarlı hale gelmiş konjonktival mast hücrelerinin yüzeyindeki IgE antikorları ile çapraz bağlandığında, mast hücreleri degranülasyona uğrar ve histamin, triptaz, lökotrienler, prostaglandinler gibi kimyasal mediyatörler topluca salınır10, 11). Salınan histamin, H₁ reseptörleri aracılığıyla kapiller dilatasyon, vasküler geçirgenlik artışı, duyusal sinir stimülasyonu ve mukus sekresyonunda artışa yol açarak göz kaşıntısı, konjonktival hiperemi, konjonktival ödem ve sulanma olarak ortaya çıkar.
Geç faz (birkaç saat sonra): Sitokinler (IL-4, IL-5, IL-13 vb.) ve adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1 vb.) ekspresyonu ile eozinofiller, nötrofiller, lenfositler ve bazofiller konjonktival bölgeye infiltre olur10, 11). Eozinofillerden salınan majör bazik protein (MBP), eozinofil katyonik proteini (ECP) gibi doku hasarı oluşturan proteinler, kornea ve konjonktiva epitelini hasara uğratarak punktat epitelyal keratopati, kalıcı kornea epitel defekti ve shield ülseri gibi kornea lezyonlarına neden olur14).
Hafif SAC/PAC olguları ağırlıklı olarak Tip I erken faz ile seyrederken, vernal keratokonjonktivitte ve atopik keratokonjonktivitte Th2 hücreleri (Tip 2 yardımcı T hücreleri) hastalık oluşumunda merkezi rol oynar1, 13). Hayvan modellerinde, Tip I alerjik reaksiyon tek başına güçlü konjonktival eozinofil infiltrasyonu oluşturmaz; Th2 hücrelerinin dahil edilmesiyle ancak ileri düzeyde eozinofil infiltrasyonu indüklenebilmektedir. Vernal keratokonjonktivitteki dev papillaların histopatolojik incelemesinde, eozinofil infiltrasyonu, fibroblast proliferasyonu, hücre dışı matriks birikimine ek olarak çok sayıda T hücre infiltrasyonu görülür. Gözyaşı eozinofil sayısının kornea hasarının şiddet göstergesi ile korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir13).
AKC’li konjonktiva dokusunda, Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonuna ek olarak, T hücreleri, makrofajlar ve dendritik hücre infiltrasyonu ile karakterize Tip IV (gecikmiş tip) aşırı duyarlılık reaksiyonu da rol oynar. Goblet hücre proliferasyonu, epitelde eozinofil ve mast hücre infiltrasyonu, lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu histolojik özelliklerdir; kornea duyusunda azalma ve konjonktival goblet hücre yoğunluğunda azalma da rapor edilmiştir5, 14).
Japon sediri poleni, büyük partikül boyutu nedeniyle konjonktiva epitelini doğrudan geçemez. Ancak gözyaşı sıvısındaki suyu emen polen patladığında (hatch-out), antijen proteinleri (Cry j 1, Cry j 2 vb.) açığa çıkarak konjonktiva epitelini geçer ve derin dokudaki mast hücrelerine ulaşarak alerjik reaksiyonu başlatır. Suni gözyaşı ile gözyaşı sıvısının seyreltilmesi ve polenin yıkanarak uzaklaştırılmasının koruyucu etkisi bu mekanizmadan kaynaklanmaktadır.
GPC’de Tip I alerjinin rolü her zaman net değildir; kontakt lensler veya üzerindeki birikintiler, açıkta kalan sütür materyali gibi nedenlerle oluşan tekrarlayan mekanik irritasyon ile lens materyaline ve biriken proteinlere karşı immün yanıtın ana etken olduğu düşünülmektedir1). Konjonktiva dokusunda eozinofil, mast hücresi ve bazofil infiltrasyonu görülmekle birlikte, serum antijene özgü IgE antikor pozitifliği ve eozinofil pozitiflik oranı diğer alt tiplere göre daha düşüktür1).
AKC’ye özgü oküler komplikasyonların gelişim mekanizması aşağıdaki gibi özetlenebilir5, 12).
Omalizumab (anti-IgE monoklonal antikor), bronşiyal astım ve kronik ürtikerde kullanılan bir biyolojik ajandır; yurt dışındaki olgu sunumları ve küçük ölçekli gözlemsel çalışmalarda, tedaviye dirençli vernal keratokonjonktivit ve şiddetli atopik keratokonjonktivit üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. Japonya’da göz hastalıkları için sigorta kapsamı bulunmamakta olup, şu an için araştırma aşamasında bir seçenek olarak değerlendirilmektedir11).
JAK İnhibitörleri (Upadasitinib vb.): JAK-STAT yolunun seçici inhibisyonu ile IL-4/IL-13 sinyalini baskılayarak, dupilumaba bağlı konjonktivitten kaçınırken hem cilt hem de göz semptomlarını iyileştirme olasılığı araştırılmaktadır.
Kompleman C5 ve lökotrien B4’ü eş zamanlı olarak inhibe eden bir göz damlasının (rVA576) Faz I klinik çalışması gibi, birden fazla hedefi aynı anda baskılayan yeni moleküller geliştirme aşamasındadır.
Probiyotikler: Doğum öncesi ve sonrası probiyotik alımının atopik hastalıkların görülme sıklığını %30’a kadar azaltabileceği bildirilmiştir, ancak kesin kanıtlar henüz oluşturulmamıştır. Antibiyotik kullanımının bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler yoluyla atopik hastalık riskini artırabileceği de öne sürülmektedir.
Emzirme: Özellikle doğumdan sonraki ilk 3 ayda emzirmenin atopik hastalıklara karşı koruyucu bir faktör olabileceği öne sürülmektedir. Vitamin ve mineral takviyelerinin yararlılığına dair kanıt bulunmamaktadır.
