Dupilumab (nombre comercial: Dupixent®) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une a la subunidad alfa del receptor de IL-4 (IL-4Rα) e inhibe la señalización de IL-4 e IL-13. Está aprobado para dermatitis atópica (DA), asma bronquial y rinosinusitis crónica con pólipos nasales.
En ensayos clínicos de fase 3, la incidencia de conjuntivitis en el grupo de dupilumab más corticosteroide tópico fue del 14–19%, significativamente superior al 8% del grupo placebo1). Tras la comercialización, se ha informado que la frecuencia de DIOSD (enfermedad de la superficie ocular inducida por dupilumab) puede alcanzar hasta el 50%1). El 80% de las complicaciones oculares se desarrollan dentro de los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento, pero también se han reportado casos tardíos después de 52 semanas1).
La DIOSD es específica del tratamiento con dupilumab para la DA y no se ha reportado con su uso para asma o sinusitis. Esta selectividad sugiere que la superficie ocular de los pacientes con DA ya está comprometida1).
Actualmente, se considera que la DIOSD es específica del tratamiento con dupilumab para la dermatitis atópica (DA)1). No se ha reportado un aumento en la frecuencia de conjuntivitis con su uso para asma o rinosinusitis crónica con pólipos nasales. Se especula que la superficie ocular de los pacientes con DA, ya dañada por la inflamación alérgica, es más vulnerable a los cambios en el equilibrio de citocinas inducidos por dupilumab.
Se presentan hiperemia, picazón, sensación de irritación, sensación de cuerpo extraño, fotofobia, lagrimeo, secreción ocular y disminución de la visión. También son características la sensación de ardor y la persistente “sensación arenosa” 1). También se ha reportado diplopía monocular intermitente.
Con la monoterapia con dupilumab, el inicio ocurre en promedio alrededor de 2 semanas después. Con el uso concomitante de corticosteroides tópicos, el inicio se retrasa ligeramente a 4–8 semanas.
DIOSD progresa a través de las siguientes tres etapas. Generalmente es bilateral pero asimétrico.
| Etapa | Hallazgos |
|---|---|
| Temprana | Disfunción de glándulas de Meibomio, hiperemia conjuntival, conjuntivitis papilar, queratopatía superficial punteada |
| Intermedia | Simbléfaron, madarosis, acortamiento del fondo de saco, limbitis corneal |
| Avanzada | Anquilobléfaron, obliteración del fondo de saco, queratinización de la superficie ocular |
La presentación clínica de DIOSD se clasifica en los siguientes cinco tipos1).
1. Conjuntivitis asociada a dupilumab (DAC): La más frecuente (36–50%), con subtipos inespecífico, papilar, folicular y queratoconjuntivitis1). Puede presentar nódulos limbares (similares a manchas de Trantas).
2. Trastornos corneales: Se manifiestan como queratitis punteada superficial, erosión corneal o úlcera corneal1). A menudo acompañados de tiempo de ruptura lagrimal acortado.
3. Complicaciones fibróticas: Se han reportado conjuntivitis cicatricial, ectropión cicatricial y estenosis del punto lagrimal1).
4. Ojo seco: Causado por pérdida de células caliciformes y disfunción de la glándula lagrimal1). Conduce a inestabilidad de la película lagrimal e inflamación de la mucosa.
5. Blefaritis y blefaroconjuntivitis: Se presentan con hinchazón del párpado, enrojecimiento y dermatitis periorbitaria1). La blefaroconjuntivitis cicatricial es una complicación grave.
Factores de riesgo independientes
Dosis de dupilumab: Dosis más altas aumentan el riesgo
Gravedad de la DA: Mayor incidencia en DA moderada a grave
Antecedentes de conjuntivitis previa al tratamiento: La enfermedad ocular superficial preexistente predice fuertemente la aparición de DIOSD
Esencia de la patología
Inhibición de IL-13: IL-13 es la citocina más predominante en la superficie ocular y es esencial para la diferenciación de células caliciformes y la secreción de mucina1). La inhibición de IL-13 por dupilumab causa hipoplasia de células caliciformes y disminución de la secreción de mucina.
Desequilibrio Th1/Th2: La inhibición de IL-4/IL-13 induce una respuesta inmune dominante Th1 (exceso de IFN-γ), lo que reduce aún más la densidad de células caliciformes1).
Hallazgos de biopsia: La biopsia conjuntival muestra una marcada disminución en la densidad de células caliciformes (mediana de 3.3 células/mm, control 32.3 células/mm) e infiltración intraepitelial de linfocitos T CD3+/CD4+ y eosinófilos1)
El diagnóstico de DIOSD es un diagnóstico clínico basado en la historia clínica y los hallazgos clínicos. Por lo general, no están indicadas las pruebas de laboratorio ni las biopsias.
Historia clínica necesaria: El paciente está usando dupilumab para la dermatitis atópica moderada a grave. El inicio de los síntomas ocurre después de comenzar dupilumab (generalmente de 2 a 8 semanas).
Las siguientes pruebas evalúan el estadio y el pronóstico.
Tinción corneoconjuntival: Evaluar la integridad conjuntival con fluoresceína y verde de lissamina.
Prueba de Schirmer: Un volumen lagrimal inferior a 10 mm sugiere disfunción de la glándula lagrimal en casos avanzados.
Tiempo de ruptura de la película lagrimal (TBUT): El acortamiento refleja deficiencia de mucina.
Prueba de sensibilidad corneal: Evaluar con un hisopo de algodón o un estesiómetro corneal de Cochet-Bonnet.
La distinción más importante es con la queratoconjuntivitis atópica (AKC) que existía antes de iniciar dupilumab. En la AKC, la densidad de células caliciformes está aumentada, mientras que en el DIOSD está disminuida1). También se consideran en el diagnóstico diferencial la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis viral, el penfigoide ocular y la EICH ocular.
El objetivo del tratamiento de DIOSD es controlar la inflamación y restaurar la función de las células caliciformes. Por lo general, no es necesario suspender dupilumab; se puede continuar mientras se recibe tratamiento oftálmico 1).
Primera línea
Gotas oftálmicas de esteroides de baja potencia: Fluorometolona al 0.1% resultó en resolución completa en 2 de 5 casos y mejoría marcada en 3 casos 1). Vigilar el aumento de la presión intraocular.
Ungüento oftálmico de tacrolimus: Ungüento oftálmico de tacrolimus al 0.03% logró resolución completa en 2 de 4 casos y mejoría marcada en 2 casos 1). Los inhibidores de la calcineurina pueden aumentar las células caliciformes y prevenir la muerte de las células epiteliales.
Gotas oftálmicas de ciclosporina: Se utiliza solución oftálmica de ciclosporina A al 0.05% como terapia de mantenimiento. En combinación con acetato de prednisolona al 1%, se ha informado el manejo de casos sin recurrencia.
Terapia adyuvante
Lágrimas artificiales: Se utilizan para mantener la humedad de la superficie ocular. A menudo son insuficientes por sí solas.
Compresas tibias y masaje de párpados: Efectivos en casos con MGD 1).
Gotas oftálmicas antihistamínicas: Eficacia deficiente cuando se usan solas 1).
Prueba de parche: Se realiza cuando se sospecha alergia de contacto. Se ha informado que evitar emulsionantes, tensioactivos y fragancias mejora la DIOSD 1).
En la mayoría de los casos, no es necesaria la suspensión 1). Casi todos los casos de DIOSD mejoran con tratamiento oftálmico (gotas de esteroides o inhibidores de la calcineurina). Debido a que dupilumab es altamente efectivo para la DA y el asma, es común continuarlo mientras se recibe tratamiento oftálmico, considerando el riesgo de empeoramiento de la enfermedad sistémica al suspenderlo. Sin embargo, en casos de complicaciones cicatriciales graves (conjuntivitis cicatricial, úlcera corneal) o resistencia al tratamiento, se debe considerar la suspensión por un equipo multidisciplinario.
El mecanismo de DIOSD es complejo y se han propuesto las siguientes cinco hipótesis1).
Dupilumab inhibe IL-4/IL-13, suprimiendo la respuesta Th2 mientras que las citocinas Th1 (IFN-γ) se vuelven predominantes1). El IFN-γ reduce la densidad de células caliciformes y disminuye la secreción de mucina.
La inhibición de IL-4/IL-13 puede provocar la proliferación de Demodex, induciendo inflamación similar a la rosácea mediada por IL-171).
Se ha señalado que la señalización anormal mediada por OX40L podría activarse, generando una condición similar a la queratoconjuntivitis vernal1).
Durante el tratamiento con dupilumab, el recuento de eosinófilos periféricos puede aumentar, y la infiltración de eosinófilos en la superficie ocular podría contribuir a la inflamación1).
Esta es la hipótesis más plausible1). IL-13 es la citocina más predominante en la superficie ocular y es esencial para la diferenciación de células caliciformes y la secreción de mucina1). La inhibición de IL-13 por dupilumab causa hipoplasia de células caliciformes, desencadenando una cascada de reducción de secreción de mucina, inestabilidad de la película lagrimal e inflamación de la mucosa1). Esta condición se denomina DAMD (deficiencia de mucina asociada a dupilumab)1).
En las biopsias conjuntivales de Bakker et al., los pacientes con DIOSD mostraron una marcada reducción de células caliciformes (3.3 células/mm vs. 32.3 células/mm en controles) e infiltración de eosinófilos y células T1). Esto contrasta con la conjuntivitis alérgica y la AKC, donde las células caliciformes están aumentadas (alta expresión de IL-13), lo que respalda que DIOSD es una entidad patológica independiente1).
En la conjuntivitis alérgica y la queratoconjuntivitis atópica (AKC), IL-13 está altamente expresada y la densidad de células caliciformes está aumentada con secreción de mucina incrementada. En cambio, en DIOSD, dupilumab inhibe IL-13, por lo que la densidad de células caliciformes disminuye1). Los hallazgos de biopsia muestran que la densidad de células caliciformes se reduce a aproximadamente una décima parte de los controles1). Por lo tanto, aunque ambas son enfermedades inflamatorias de la superficie ocular, los cambios en las células caliciformes son opuestos, lo que indica mecanismos patogénicos fundamentalmente diferentes.
DIOSD y DAMD son conceptos de enfermedad relativamente nuevos, y su reconocimiento se ha expandido rápidamente después de la comercialización de dupilumab 1). La confirmación de la reducción de células caliciformes mediante biopsia conjuntival ha avanzado enormemente la comprensión de esta condición 1).
Se ha sugerido que la dermatitis de contacto puede ser un factor modificador de DIOSD. Existen informes de que la evitación de alérgenos identificados mediante pruebas de parche (emulsionantes, tensioactivos, fragancias) mejoró DIOSD en algunos pacientes 1).
Se requiere dilucidar el mecanismo por el cual los inhibidores de la calcineurina restauran la densidad de células caliciformes, predecir la aparición de DIOSD mediante biomarcadores y acumular datos de pronóstico a largo plazo. También se ha señalado que las anomalías en el metabolismo del ácido retinoico pueden estar involucradas en DIOSD 1), y el papel de la suplementación con vitamina A podría examinarse en el futuro.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
