Biến chứng giác mạc do thuốc (drug-induced corneal complications) là thuật ngữ chung cho các rối loạn giác mạc do thuốc tại chỗ (thuốc nhỏ mắt) hoặc toàn thân gây ra. Tổn thương có thể xảy ra ở bất kỳ lớp nào của giác mạc: biểu mô, nhu mô hoặc nội mô1).
Các tình trạng bệnh lý được chia thành ba loại sau:
Lắng đọng thuốc
Lắng đọng biểu mô: Thuốc có độ hòa tan trong lipid cao tích tụ trong biểu mô, tạo thành các vết đục hình xoáy hoặc đường thẳng.
Lắng đọng ở nhu mô: Các thành phần rò rỉ từ mạch máu vùng rìa lắng đọng trong nhu mô
Lắng đọng ở nội mô: Thuốc tích tụ trong thủy dịch bám vào bề mặt nội mô
Độc tính tế bào
Hoạt chất trong thuốc nhỏ mắt: Độc tính trực tiếp của kháng sinh, kháng nấm, NSAID, thuốc chẹn beta, thuốc tê nhỏ mắt
Chất bảo quản: Benzalkonium chloride (BAK) được sử dụng trong khoảng 70% chế phẩm nhãn khoa, gây độc tế bào cho biểu mô kết mạc và giác mạc (chết tế bào, phá hủy liên kết chặt, apoptosis, phản ứng viêm miễn dịch) 2)
Thuốc toàn thân: Thuốc chống ung thư di chuyển vào nước mắt và làm tổn thương biểu mô giác mạc
Dị ứng
Loại tức thì: Xung huyết kết mạc và phù nề xuất hiện trong vòng vài giờ sau khi nhỏ, tự cải thiện trong 2-3 ngày
Loại muộn: Tiến triển mạn tính như viêm da tiếp xúc hoặc bệnh pemphigoid giả ở mắt do thuốc
Thuốc tại chỗ tác động trực tiếp lên giác mạc. Thuốc toàn thân đến giác mạc qua màng nước mắt, thủy dịch và hệ thống mạch góc. Lắng đọng thuốc ở giác mạc có thể là dấu hiệu báo trước của bệnh võng mạc, do đó đánh giá toàn thân rất quan trọng.
Trong lắng đọng thuốc nhẹ, thường không có triệu chứng. Trong tổn thương do độc tế bào hoặc dị ứng, xuất hiện các triệu chứng sau.
Bệnh biểu mô giác mạc do độc tính của thuốc tiến triển dần dần theo mức độ nghiêm trọng.
Nhẹ đến Trung bình
Viêm giác mạc chấm nông (SPK): Ban đầu xuất hiện ở trung tâm và dưới giác mạc, phân bố dọc theo khe mi. SPK toàn bộ giác mạc gợi ý thuốc có độc tính cao như aminoglycoside.
Bệnh giác mạc hình xoáy (vortex keratopathy / cornea verticillata): Các thuốc ưa nước và ưa mỡ có tính cation (như amiodarone, hydroxychloroquine, tamoxifen, chlorpromazine) tích tụ trong lysosome của lớp đáy biểu mô giác mạc, tạo thành các lắng đọng xoắn ốc theo mô hình di chuyển ly tâm của biểu mô từ rìa đến trung tâm giác mạc1). Với amiodarone (200-300 mg/ngày), xuất hiện ở 98% bệnh nhân; với hydroxychloroquine (800 mg/ngày), 100% trong vòng 48 tháng1).
Nặng
Đường nứt biểu mô (epithelial crack line): Đục dạng vết nứt do sự phá vỡ các thay đổi bù trừ. Đây là giai đoạn ngay trước khi khuyết biểu mô.
Khuyết biểu mô kéo dài: Khi khả năng tăng sinh của tế bào đáy và tế bào gốc vùng rìa đạt đến giới hạn.
Suy rìa giác mạc: Tổn thương tế bào gốc vùng rìa toàn bộ chu vi do độc tính tế bào kéo dài, dẫn đến biểu mô kết mạc phủ lên giác mạc (thể nặng nhất).
Trong bệnh biểu mô giác mạc do độc tính thuốc, tổn thương biểu mô giác mạc chiếm ưu thế hơn tổn thương biểu mô kết mạc. Ngược lại, trong khô mắt, tổn thương biểu mô kết mạc xảy ra trước, đây là điểm phân biệt. Khi nhuộm fluorescein, bắt màu muộn (bệnh giác mạc basculin) là đặc trưng do giảm hàng rào biểu mô.
Đầu tiên, khai thác tiền sử dùng thuốc là quan trọng nhất. Kiểm tra các thuốc toàn thân như amiodarone, hydroxychloroquine, indomethacin và việc sử dụng nhiều loại thuốc nhỏ mắt. Vì bệnh Fabry cũng có biểu hiện giác mạc tương tự, hãy đánh giá tiền sử gia đình và các triệu chứng da, thận để chẩn đoán phân biệt.
Các thuốc có tính ưa mỡ cao lắng đọng trong biểu mô, tạo thành các vết đục hình xoắn ốc (cornea verticillata). Vì có biểu hiện tương tự bệnh Fabry, khai thác tiền sử dùng thuốc là cần thiết để chẩn đoán.
| Phân loại thuốc | Thuốc đại diện | Ghi chú đặc biệt |
|---|---|---|
| Thuốc chống loạn nhịp | Amiodarone | Gần như 100% ở liều cao |
| Thuốc chống sốt rét | Hydroxychloroquine / Chloroquine | Cũng chú ý đến bệnh võng mạc |
| NSAID | Indomethacin | Xoắn ốc đến đường thẳng |
Ngoài ra, tamoxifen, naproxen, atovaquone, suramin, clofazimine và các chế phẩm vàng cũng có thể gây bệnh giác mạc xoắn ốc.
Độc tính do thuốc nhỏ mắt: Chất bảo quản (BAC) là nguyên nhân phổ biến nhất. Các thành phần chính của thuốc chẹn beta, chế phẩm prostaglandin, thuốc nhỏ mắt NSAID và kháng sinh aminoglycoside cũng có độc tính biểu mô. Càng nhỏ nhiều lần và nhiều loại, càng sử dụng lâu dài thì càng dễ bị tổn thương.
Độc tính do thuốc chống ung thư: Thuốc chống ung thư di chuyển vào nước mắt gây tổn thương biểu mô giác mạc. Vì biểu mô giác mạc biểu hiện EGFR và HER2, các thuốc nhắm vào các thụ thể này có nguy cơ cao gây rối loạn biểu mô.
Thuốc ức chế ROCK: Netarsudil có thể tạo bọng nước trên biểu mô giác mạc, biểu hiện dạng lưới. Biến mất sau 2-4 tuần ngừng thuốc.
Các thành phần rò rỉ từ mạng lưới mạch máu vùng rìa lắng đọng trong nhu mô. Thường không kèm dấu hiệu viêm.
Bệnh giác mạc do amiodarone thường không ảnh hưởng đến thị lực. Có lắng đọng màu nâu hình xoắn ốc ở lớp sâu của biểu mô giác mạc, nhưng thường không có triệu chứng. Hiếm khi bệnh nhân phàn nàn về sợ ánh sáng hoặc nhìn thấy quầng sáng. Giác mạc trở nên trong suốt sau 3-20 tháng ngừng thuốc. Tuy nhiên, amiodarone cũng được báo cáo gây bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ, vì vậy nếu có giảm thị lực, cần đánh giá thần kinh thị giác.
Bước chẩn đoán quan trọng nhất là khai thác tiền sử dùng thuốc chi tiết. Kiểm tra cả thuốc nhỏ mắt (loại, tần suất, thời gian sử dụng, có chất bảo quản hay không) và thuốc toàn thân.
Đánh giá vị trí và tính chất của lắng đọng thuốc. Phân biệt trong biểu mô hay dưới biểu mô, và ở độ sâu nào của nhu mô.
Cần thiết để đánh giá tổn thương biểu mô giác mạc. Độc tính của thuốc có các đặc điểm sau:
Bệnh lý giác mạc xoắn ốc do thuốc cần phân biệt với bệnh Fabry. Bệnh Fabry có các triệu chứng toàn thân như tiền sử gia đình, u mạch sừng da, bệnh thận, và đau chi.
Nguyên tắc điều trị là ngừng hoặc giảm liều thuốc nghi ngờ. Tuy nhiên, nếu khó ngừng do điều trị bệnh nền như thuốc chống ung thư hoặc thuốc glôcôm, cần phối hợp với bác sĩ điều trị.
Nếu viêm do độc tính kèm sung huyết và viêm kết mạc dạng nang rõ rệt, hãy cân nhắc dùng thuốc nhỏ mắt steroid. Tuy nhiên, cần lưu ý ảnh hưởng của chất bảo quản và sự chậm lành vết thương do steroid.
Dùng tại chỗ: Thuốc nhỏ mắt tiếp xúc trực tiếp với biểu mô giác mạc qua màng nước mắt. Ngoài độc tính tế bào của hoạt chất, chất bảo quản (như BAC) làm tổn thương màng tế bào biểu mô.
Dùng toàn thân: Thuốc đến giác mạc qua ba đường.
Các thuốc có tính ưa mỡ cao (như amiodarone, chloroquine, indomethacin) có xu hướng tích tụ trong biểu mô giác mạc. Chúng tạo thành các lắng đọng xoắn ốc ở lớp sâu của biểu mô, tương tự về mặt lâm sàng với cornea verticillata trong bệnh Fabry. Bệnh lý giác mạc do amiodarone được Orlando phân loại từ độ I đến IV, tương quan với liều lượng và thời gian điều trị.
EGFR và HER2 được biểu hiện trên biểu mô giác mạc. Các thuốc chống ung thư nhắm vào các thụ thể này (như cetuximab, erlotinib, trastuzumab) ức chế trực tiếp sự tăng sinh và biệt hóa của biểu mô giác mạc, làm tăng nguy cơ tổn thương biểu mô.
Nếu chất bảo quản là nguyên nhân chính, có thể mong đợi sự cải thiện2). Có nhiều chiến lược như chất bảo quản thay thế (SofZia, Polyquad, Purite), chế phẩm không chất bảo quản và chế phẩm giải phóng kéo dài2). Tuy nhiên, nếu độc tính do chính hoạt chất gây ra, việc chuyển sang chế phẩm không chất bảo quản có thể không mang lại cải thiện đầy đủ. Sự cải thiện thường mất vài tuần đến vài tháng, và điều quan trọng là không vội vàng thêm hoặc thay đổi điều trị.
