藥物沉積
上皮沉積：高親脂性藥物在上皮內蓄積，形成漩渦狀或線狀混濁。
實質沉積：從角膜緣血管網滲出的成分沉積在實質中。
內皮沉積：積聚在房水中的藥物附著在內皮表面。
藥物誘發性角膜併發症
1. 什麼是藥物誘發性角膜併發症？
Section titled “1. 什麼是藥物誘發性角膜併發症？”藥物誘發性角膜併發症是局部使用（眼藥水）或全身用藥引起的角膜損傷的總稱。損傷可發生在角膜的上皮、基質或內皮任何一層1)。
病理生理學大致分為以下三類。
細胞毒性
眼藥水主藥：抗生素、抗真菌藥、非類固醇抗發炎藥、β阻斷劑、表面麻醉劑等的直接毒性。
防腐劑：苯扎氯銨（BAK）用於約70%的眼科製劑，對結膜和角膜上皮細胞產生細胞毒性（細胞死亡、緊密連接破壞、凋亡、免疫炎症反應）2)。
全身用藥：抗癌藥物轉移到淚液中，損傷角膜上皮。
過敏
即時型：點眼後數小時內出現結膜充血和水腫，2-3天自然消退。
延遲型：作為接觸性皮膚炎或藥物性假性類天皰瘡慢性進展。
局部用藥直接作用於角膜。全身用藥通過淚膜、房水和隅角血管系統到達角膜。角膜藥物沉積可能是視網膜疾病的前兆，因此全身評估很重要。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Yasuhito Ikegawa, Atsushi Shiraishi, Yasuhito Hayashi, Akiyoshi Ogimoto, et al. In Vivo Confocal Microscopic Observations of Vortex Keratopathy in Patients with Amiodarone-Induced Keratopathy and Fabry Disease 2018 Mar 21 J Ophthalmol. 2018 Mar 21; 2018:5315137 Figure 4. PMCID: PMC5884153. License: CC BY.
法布瑞氏症患者眼部所見的三張影像。分別顯示(a) 32歲母親、(b) 8歲女兒、(c) 4歲女兒的所見。
輕度藥物沉積通常無症狀。細胞毒性或過敏損傷時出現以下症狀：
藥物毒性引起的角膜上皮損傷根據嚴重程度逐步進展。
輕至中度
重度
藥物毒性角膜上皮病變中，角膜上皮損傷比結膜上皮損傷更突出。而乾眼症則先出現結膜上皮損傷，這是鑑別的關鍵點。螢光素染色顯示由於上皮屏障功能下降而出現的特徵性晚期染色（浴缸角膜病變）。
Q
如果發現漩渦狀角膜病變，應首先檢查什麼？
A
首先，用藥史的詢問最為重要。請確認是否使用過胺碘酮、羥氯喹、吲哚美辛等全身性藥物，以及是否使用多種眼藥水。由於法布瑞氏症也會出現類似的角膜表現，需透過家族史和皮膚、腎臟症狀評估進行鑑別診斷。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”角膜上皮的藥物沉積
Section titled “角膜上皮的藥物沉積”脂溶性高的藥物沉積在上皮內，形成漩渦狀混濁（角膜渦狀混濁）。由於與法布瑞氏症的表現相似，用藥史的詢問對診斷至關重要。
| 藥物分類 | 代表藥物 | 備註 |
|---|---|---|
| 抗心律不整藥 | 胺碘酮 | 高劑量時幾乎100% |
| 抗瘧藥 | 羥氯喹、氯喹 | 也需注意視網膜病變 |
| 非類固醇抗發炎藥 | 吲哚美辛 | 漩渦狀至線狀 |
其他藥物如泰莫西芬、萘普生、阿托伐醌、蘇拉明、氯法齊明和金製劑也可引起漩渦狀角膜病變。
角膜上皮的細胞毒性
Section titled “角膜上皮的細胞毒性”眼藥水毒性：防腐劑（BAC）是最常見的原因。β阻斷劑、前列腺素類藥物、NSAID眼藥水和胺基醣苷類抗生素的主要成分也具有上皮毒性。點眼次數越多、種類越多、使用時間越長，越容易發生損傷。
抗癌藥物毒性：進入淚液的抗癌藥物會損傷角膜上皮。由於角膜上皮表現EGFR和HER2，針對這些靶點的藥物具有較高的上皮損傷風險。
- TS-1（替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀）：損傷易從角膜上方輪部開始，常伴有輪部幹細胞損傷。也可能合併淚道阻塞。
- EGFR抑制劑：厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼
- 抗HER2抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗
- 阿糖胞苷：基底上皮細胞變性導致微囊形成
ROCK抑制劑：奈他舒地爾可能導致角膜上皮水皰和網狀圖案。停藥後2-4週消失。
角膜實質層沉積
Section titled “角膜實質層沉積”從輪部血管網滲出的成分沉積在實質層。通常不伴有發炎症狀。
- 氯丙嗪（吩噻嗪類）：長期使用導致Descemet膜正上方的實質層出現棕褐色沉積。
- 金製劑：實質深層中央部有細微沉積。停藥後可能持續數年。
- 銀（銀沉著症）：硝酸銀眼藥水或化妝品導致實質深層混濁。
- 異維A酸：中央至周邊部淺層實質瀰漫性灰色沉積。
對角膜內皮的影響
Section titled “對角膜內皮的影響”- 利福布丁：由於高脂溶性，在房水中蓄積，形成星狀屈光性內皮沉積物
- 金剛烷胺：引起角膜上皮水腫和角膜內皮細胞減少
- 吩噻嗪類：通過前房內藥物的光毒性或cAMP介導的機制導致內皮損傷。如果發生不可逆的內皮功能障礙，可能進展為大皰性角膜病變
Q
胺碘酮引起的角膜沉積會影響視力嗎？
A
胺碘酮角膜病變通常不影響視力。角膜上皮深層可見褐色漩渦狀沉積物，但多數無症狀。少數患者可能主訴畏光或光暈。停藥後3至20個月角膜恢復透明。然而，由於胺碘酮也有報導引起缺血性視神經病變，如果出現視力下降，還應進行視神經評估。
4. 診斷和檢查方法
Section titled “4. 診斷和檢查方法”問診和用藥史
Section titled “問診和用藥史”最重要的診斷步驟是詳細詢問用藥史。同時檢查眼藥水（種類、次數、使用時間、是否含防腐劑）和全身用藥。
裂隙燈顯微鏡檢查
Section titled “裂隙燈顯微鏡檢查”評估藥物沉積的部位和性質。鑑別是上皮內還是上皮下，以及基質的深度。
評估角膜上皮損傷所必需。藥物毒性具有以下特徵：
- 角膜全表面的點狀表層角膜病變（非乾眼症樣的下方局限）
- 漩渦狀染色模式
- 晚期染色（浴鹽角膜病變）：由於上皮屏障功能下降，染色液滲入基質
- 裂紋線：類似疱疹的線狀表現
藥物性漩渦角膜病變需與法布瑞氏症鑑別。法布瑞氏症伴有家族史、皮膚血管角化瘤、腎損害、四肢疼痛等全身症狀。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”基本原則：停用或減量致病藥物
Section titled “基本原則：停用或減量致病藥物”治療原則是停用或減量疑似致病藥物。但若因原發病治療（如抗癌藥或青光眼藥物）難以停藥時，需與主治醫師協作。
眼表面的保護與修復
Section titled “眼表面的保護與修復”- 不含防腐劑的人工淚液：稀釋角膜表面的藥物濃度，保持潤滑。用於抗癌藥引起的上皮損傷，以沖洗淚液中的藥物。
- 玻尿酸滴眼液：促進上皮再生。
- 自體血清滴眼液：用於難治性上皮缺損。
- 治療用隱形眼鏡：保護持續性上皮缺損
如果毒性引起的發炎伴有明顯的充血和濾泡性結膜炎，可考慮使用類固醇眼藥水。但需注意防腐劑的影響以及類固醇導致的傷口癒合延遲。
重症病例的處理
Section titled “重症病例的處理”- 角膜緣幹細胞缺乏：可能進行角膜緣移植或羊膜移植
- 藥物性假性類天皰瘡：可能需要角膜緣移植、羊膜移植等手術治療
- 角膜基質沉積導致嚴重視力下降：可能成為角膜移植的適應症
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”藥物到達角膜的途徑
Section titled “藥物到達角膜的途徑”局部給藥：眼藥水通過淚膜直接接觸角膜上皮。除了主藥的細胞毒性外，防腐劑（如BAC）會損傷上皮細胞膜。
全身給藥：藥物通過三條途徑到達角膜。
- 通過淚膜：從血液經淚腺分泌到淚液中。抗癌藥（如TS-1）通過此途徑引起上皮損傷
- 通過房水：穿過血-房水屏障的藥物從內皮面滲透入角膜。利福布汀的內皮沉積即通過此機制
- 通過隅角血管系統：從角膜緣血管網滲出的成分沉積在基質中
脂溶性與沉積部位
Section titled “脂溶性與沉積部位”脂溶性高的藥物（如胺碘酮、氯喹、吲哚美辛等）容易在角膜上皮內蓄積。它們在上皮深層形成漩渦狀沉積，臨床上與法布瑞氏症的角膜渦狀混濁相似。胺碘酮角膜病變由Orlando分為I~IV級，與劑量和用藥時間相關。
EGFR/HER2路徑
Section titled “EGFR/HER2路徑”角膜上皮表現EGFR和HER2。靶向這些受體的抗癌藥物（如西妥昔單抗、厄洛替尼、曲妥珠單抗等）直接抑制角膜上皮的增殖和分化，上皮損傷風險高。
上皮損傷的進展機制
Section titled “上皮損傷的進展機制”- 表層細胞脫落增加（SPK）
- 僅靠基底細胞增殖無法代償，表層細胞遷移覆蓋（漩渦狀角膜病變）
- 達到代償極限，出現上皮裂紋（裂紋線）
- 上皮缺損（基底細胞和角膜緣幹細胞增殖能力耗竭導致遷延）
- 全周角膜緣幹細胞損傷（角膜緣功能不全，結膜上皮侵入角膜）
Q
更換為不含防腐劑的眼藥水能改善角膜損傷嗎？
A
如果防腐劑是主要原因，則有望改善2)。存在多種策略，包括替代防腐劑（SofZia、Polyquad、Purite）、不含防腐劑的製劑和緩釋製劑2)。但是，如果毒性來自藥物本身，更換為不含防腐劑的製劑可能無法獲得充分改善。改善通常需要數週至數月，重要的是不要急於增加或更換治療。
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