İlaca bağlı kornea komplikasyonları (drug-induced corneal complications), topikal (göz damlası) veya sistemik olarak uygulanan ilaçların korneada neden olduğu hasarların genel adıdır. Hasar, korneanın epitel, stroma veya endotel katmanlarından herhangi birinde meydana gelebilir1).
Patofizyoloji aşağıdaki üç kategoriye ayrılır:
İlaç Birikimi
Epitel birikimi: Yüksek yağda çözünürlüğe sahip ilaçlar epitel içinde birikerek sarmal veya çizgisel bulanıklıklar oluşturur.
Stromal birikim: Limbus vasküler ağından sızan bileşenler stromada birikir
Endotelyal birikim: Aköz hümörde biriken ilaçlar endotel yüzeyine yapışır
Hücresel toksisite
Damla ana maddesi: Antibiyotikler, antifungaller, NSAİİ’ler, beta blokerler, topikal anestezikler gibi doğrudan toksisite
Koruyucular: Benzalkonyum klorür (BAK) oftalmik preparatların yaklaşık %70’inde kullanılır ve konjonktiva ve kornea epitel hücrelerinde hücresel toksisiteye (hücre ölümü, sıkı bağlantıların bozulması, apoptoz, immün inflamatuar yanıt) neden olur2)
Sistemik ilaçlar: Antikanser ilaçlar gözyaşına geçerek kornea epiteline zarar verir
Alerji
Acil tip: Damlatmadan sonraki birkaç saat içinde konjonktival hiperemi ve ödem ortaya çıkar ve 2-3 günde kendiliğinden düzelir
Gecikmiş tip: Kontakt dermatit veya ilaca bağlı psödooküler pemfigoid olarak kronik seyreder
Topikal ilaçlar doğrudan korneaya etki eder. Sistemik ilaçlar gözyaşı filmi, aköz hümör ve açı damar sistemi yoluyla korneaya ulaşır. Korneadaki ilaç birikimi retina hastalıklarının habercisi olabilir, bu nedenle sistemik değerlendirme önemlidir.
Hafif ilaç birikimlerinde genellikle asemptomatiktir. Hücresel toksisite veya alerjiye bağlı hasarda aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
İlaca bağlı toksisiteye bağlı kornea epitel hasarı, şiddetine göre aşamalı olarak ilerler.
Hafif-orta
Noktasal yüzeyel keratopati (SPK): Erken dönemde kornea merkezinin hafif altında, palpebral fissür boyunca dağılım gösterir. Tüm kornea yüzeyinde noktasal yüzeyel keratopati, aminoglikozidler gibi yüksek toksisiteli ilaçları düşündürür.
Vorteks keratopatisi (vortex keratopathy / cornea verticillata): Katyonik amfifilik ilaçlar (amiodaron, hidroksiklorokin, tamoksifen, klorpromazin vb.) kornea epitel bazal tabakasındaki lizozomlarda birikir ve limbustan kornea merkezine doğru epitelin santrifüj göç paterni boyunca vorteks şeklinde birikintiler oluşturur1). Amiodaron (200-300 mg/gün) ile hastaların %98’inde, hidroksiklorokin (800 mg/gün) ile 48 ayda %100’ünde görüldüğü bildirilmiştir1).
Şiddetli
Epitelyal çatlak çizgisi (epithelial crack line): Kompansatuvar değişikliklerin bozulması sonucu oluşan çatlak benzeri opasiteler. Epitel defektinin hemen öncesidir.
Kalıcı epitel defekti: Bazal hücreler ve limbal kök hücrelerin proliferatif kapasitesinin sınıra ulaştığı durum.
Limbus yetmezliği: Uzun süreli sitotoksisite nedeniyle tüm çevredeki limbal kök hücrelerin hasar görmesi ve konjonktiva epitelinin korneayı örtmesi, en şiddetli form.
İlaca bağlı toksik keratopatide kornea epitel hasarı konjonktiva epitel hasarına göre daha baskındır. Öte yandan, kuru gözde konjonktiva epitel hasarı ön plandadır, bu ayırıcı tanıda önemli bir noktadır. Floresein boyamada, epitel bariyerinin azalmasına bağlı geç boyanma (baskın keratopatisi) karakteristiktir.
İlk ve en önemli adım ilaç öyküsünün alınmasıdır. Amiodaron, hidroksiklorokin, indometazin gibi sistemik ilaçların ve çoklu göz damlası kullanımının olup olmadığını sorgulayın. Fabry hastalığı da benzer kornea bulguları verdiğinden, ayırıcı tanı için aile öyküsü, deri ve böbrek bulguları da değerlendirilir.
Yağda çözünürlüğü yüksek ilaçlar epitel içinde birikerek spiral şeklinde (cornea verticillata) bulanıklıklar oluşturur. Fabry hastalığına benzer bulgular verdiğinden, tanı için ilaç öyküsünün alınması esastır.
| İlaç Sınıfı | Temsili İlaçlar | Özel Notlar |
|---|---|---|
| Anti-aritmikler | Amiodaron | Yüksek dozda neredeyse %100 |
| Antimalaryal ilaçlar | Hidroksiklorokin, Klorokin | Retinopatiye de dikkat edin |
| NSAİİ’ler | İndometazin | Spiralden lineere |
Ayrıca tamoksifen, naproksen, atovakuon, suramin, klofazimin ve altın preparatları da vorteks keratopatisine neden olabilir.
Göz damlalarına bağlı toksisite: En yaygın neden koruyucu madde (BAC)‘dir. Beta blokerler, prostaglandin analogları, NSAID göz damlaları ve aminoglikozid antibiyotiklerin etkin maddeleri de epitel toksisitesine sahiptir. Damla sayısı ve türü arttıkça ve uzun süreli kullanımda hasar daha kolay oluşur.
Kanser ilaçlarına bağlı toksisite: Gözyaşına geçen kanser ilaçları kornea epiteline zarar verir. Kornea epitelinde EGFR ve HER2 eksprese edildiğinden, bu reseptörleri hedef alan ilaçlar epitel hasarı riski yüksektir.
ROCK inhibitörleri: Netarsudil kornea epitelinde büller oluşturabilir ve retiküler patern gösterebilir. İlaç kesildikten 2-4 hafta sonra kaybolur.
Limbus vasküler ağından sızan bileşenler stromada birikir. Genellikle inflamasyon bulgusu eşlik etmez.
Amiodaron keratopatisi genellikle görmeyi etkilemez. Kornea epitelinin derin katmanlarında kahverengi sarmal birikintiler görülür, ancak çoğu asemptomatiktir. Nadiren fotofobi veya hale görme şikayeti olabilir. İlaç kesildikten sonra 3-20 ay içinde kornea şeffaflaşır. Bununla birlikte, amiodaronun iskemik optik nöropati ile de ilişkili olduğu bildirildiğinden, görme azalması varsa optik sinir de değerlendirilmelidir.
En önemli tanı adımı ayrıntılı ilaç öyküsü almaktır. Hem göz damlaları (türü, sıklığı, kullanım süresi, koruyucu varlığı) hem de sistemik ilaçlar sorgulanmalıdır.
İlaç birikintilerinin yeri ve özellikleri değerlendirilir. Birikintilerin epitel içinde mi, epitel altında mı yoksa stromanın hangi derinliğinde olduğu ayırt edilir.
Kornea epitel hasarının değerlendirilmesinde gereklidir. İlaç toksisitesinde aşağıdaki özellikler görülür:
İlaca bağlı spiral keratopati, Fabry hastalığından ayırt edilmelidir. Fabry hastalığında aile öyküsü, kutanöz anjiyokeratom, böbrek yetmezliği ve ekstremite ağrısı gibi sistemik bulgular eşlik eder.
Tedavinin prensibi şüphelenilen ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılmasıdır. Ancak, antikanser veya glokom ilaçları gibi altta yatan hastalığın tedavisi nedeniyle kesilmesi zor olan durumlarda, ilgili hekimle iş birliği gereklidir.
Toksisiteye bağlı enflamasyonda hiperemi ve belirgin foliküler konjonktivit varsa, steroid göz damlaları düşünülür. Ancak, koruyucu maddelerin etkisi ve steroidlerin yara iyileşmesini geciktirmesi akılda tutulmalıdır.
Topikal uygulama: Göz damlaları gözyaşı filmi yoluyla kornea epiteline doğrudan temas eder. Etkin maddenin hücresel toksisitesine ek olarak, koruyucu maddeler (BAC gibi) epitel hücre zarına zarar verir.
Sistemik uygulama: İlaç korneaya üç yoldan ulaşır.
Yüksek lipofilik ilaçlar (amiodaron, klorokin, indometazin gibi) kornea epitelinde birikme eğilimindedir. Epitelin derin katmanlarında sarmal şeklinde birikintiler oluşturur ve klinik olarak Fabry hastalığındaki cornea verticillata’ya benzer. Amiodaron keratopatisi Orlando tarafından grade I-IV olarak sınıflandırılmıştır ve doz ile tedavi süresiyle ilişkilidir.
Kornea epitelinde EGFR ve HER2 eksprese edilir. Bu reseptörleri hedef alan antikanser ilaçlar (setuksimab, erlotinib, trastuzumab gibi) kornea epitelinin proliferasyonunu ve farklılaşmasını doğrudan inhibe ederek epitel hasarı riskini artırır.
Koruyucu madde ana neden ise iyileşme beklenir2). Alternatif koruyucular (SofZia, Polyquad, Purite), koruyucu içermeyen preparatlar ve uzatılmış salınımlı preparatlar gibi çeşitli stratejiler mevcuttur2). Bununla birlikte, etken maddenin kendisinin toksisitesi nedense, koruyucu içermeyen preparata geçmek yeterli iyileşme sağlamaz. İyileşme genellikle birkaç hafta ila birkaç ay sürer ve aceleyle tedavi eklememek veya değiştirmemek önemlidir.
