약물 유발 각막 합병증

1. 약물 유발 각막 합병증이란?

약물 유발 각막 합병증(drug-induced corneal complications)은 국소 투여(점안약) 또는 전신 투여된 약물에 의해 각막에 발생하는 손상의 총칭입니다. 손상은 각막의 상피, 실질, 내피 어느 층에서도 발생할 수 있습니다¹⁾.

병태는 다음과 같이 세 가지로 크게 나뉩니다.

약물 침착

상피 침착: 지용성이 높은 약물이 상피 내에 축적되어 소용돌이 모양이나 선상의 혼탁을 형성합니다.

실질 침착: 윤부 혈관망에서 누출된 성분이 실질에 침착됩니다.

내피 침착: 방수에 축적된 약물이 내피 표면에 부착됩니다.

세포독성

점안약 주성분: 항생제, 항진균제, NSAIDs, 베타차단제, 점안마취제 등의 직접 독성.

방부제: 염화벤잘코늄(BAK)은 안과 제제의 약 70%에 사용되며, 결막 및 각막 상피 세포에 세포독성(세포 사멸, 밀착연결 파괴, 세포자멸사, 면역염증 반응)을 유발합니다²⁾.

전신 투여 약물: 항암제가 눈물액으로 이동하여 각막 상피를 손상시킵니다.

알레르기

즉시형: 점안 후 수시간 내에 결막 충혈 및 부종이 나타나며 2~3일 내에 자연 회복됩니다.

지연형: 접촉성 피부염 또는 약물 유발 가성 유천포창으로 만성적으로 진행됩니다.

국소 투여 약물은 각막에 직접 작용합니다. 전신 투여 약물은 눈물막, 방수, 전방각 혈관계를 통해 각막에 도달합니다. 각막 약물 침착이 망막 질환의 전조가 될 수 있으므로 전신 평가가 중요합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Yasuhito Ikegawa, Atsushi Shiraishi, Yasuhito Hayashi, Akiyoshi Ogimoto, et al. In Vivo Confocal Microscopic Observations of Vortex Keratopathy in Patients with Amiodarone-Induced Keratopathy and Fabry Disease 2018 Mar 21 J Ophthalmol. 2018 Mar 21; 2018:5315137 Figure 4. PMCID: PMC5884153. License: CC BY.

파브리병 환자의 안 소견을 보여주는 세 장의 이미지. 각각 (a) 32세 어머니, (b) 8세 딸, (c) 4세 딸의 소견입니다.

자각 증상

경미한 약물 침착은 대개 무증상입니다. 세포독성 또는 알레르기로 인한 손상 시 다음과 같은 증상이 나타납니다:

이물감 및 안통
충혈
시야 흐림 및 눈부심
눈물흘림

임상 소견

약물 독성에 의한 각막 상피 손상은 중증도에 따라 단계적으로 진행됩니다.

경증~중등증

점상 표층 각막염(SPK): 초기에는 각막 중앙 아래쪽, 안검열을 따라 분포합니다. 각막 전반의 점상 표층 각막염은 아미노글리코사이드계 등 독성이 강한 약물을 시사합니다.

소용돌이 각막병증(vortex keratopathy / cornea verticillata): 양이온 양친매성 약물(아미오다론, 하이드록시클로로퀸, 타목시펜, 클로르프로마진 등)이 각막 상피 기저층의 리소좀에 축적되어, 윤부에서 각막 중앙으로의 상피 원심성 이동 패턴을 따라 소용돌이 모양 침착을 나타냅니다 ¹⁾. 아미오다론(200~300mg/일)에서는 98%의 환자에서, 하이드록시클로로퀸(800mg/일)에서는 48개월까지 100%에서 나타난다고 보고되었습니다 ¹⁾.

중증

상피 균열선(epithelial crack line): 보상성 변화의 붕괴로 인해 발생하는 균열 모양의 혼탁입니다. 상피 결손 직전 단계입니다.

지속성 상피 결손: 기저 세포 및 윤부 줄기세포의 증식 능력이 한계에 도달한 상태입니다.

윤부 기능 부전: 장기간의 세포 독성으로 전둘레의 윤부 줄기세포가 손상되어 결막 상피가 각막을 덮는 최중증 형태입니다.

약물 독성 각막 상피증에서는 결막 상피 손상보다 각막 상피 손상이 우세하게 나타납니다. 반면, 안구건조증에서는 결막 상피 손상이 먼저 나타나는 점이 감별의 포인트입니다. 플루오레세인 염색에서는 상피 장벽 저하로 인한 레이트 스테이닝(바스크린 각막증)이 특징적입니다.

Q 소용돌이 각막병증이 발견된 경우, 먼저 무엇을 확인해야 합니까?

먼저 복약력 청취가 가장 중요합니다. 아미오다론, 하이드록시클로로퀸, 인도메타신 등의 전신 투여 약물이나 여러 점안제 사용 여부를 확인하십시오. 파브리병에서도 유사한 각막 소견이 나타나므로, 감별을 위해 가족력 및 피부·신장 증상 평가도 시행합니다.

3. 원인 및 위험 요인

각막 상피로의 약물 침착

지용성이 높은 약물이 상피 내에 침착하여 소용돌이 모양(cornea verticillata)의 혼탁을 형성합니다. 파브리병과 유사한 소견을 보이므로, 약물 사용력 청취가 진단에 필수적입니다.

약물 분류	대표 약물	특이 사항
항부정맥제	아미오다론	고용량에서 거의 100%
항말라리아제	HCQ, 클로로퀸	망막병증에도 주의
NSAIDs	인도메타신	소용돌이 모양~선상

타목시펜, 나프록센, 아토바쿠온, 수라민, 클로파지민, 금 제제 등도 소용돌이 각막병증의 원인이 됩니다.

각막 상피의 세포 독성

점안약에 의한 독성: 방부제(BAC)가 가장 흔한 원인입니다. 베타차단제, 프로스타글란딘 제제, NSAID 점안액, 아미노글리코사이드계 항생제의 주성분도 상피 독성이 있습니다. 점안 횟수와 종류가 많을수록, 장기 사용할수록 손상이 발생하기 쉽습니다.

항암제에 의한 독성: 눈물로 이동한 항암제가 각막 상피를 손상시킵니다. 각막 상피에는 EGFR과 HER2가 발현되어 있으므로, 이들을 표적으로 하는 약물은 상피 손상 위험이 높습니다.

TS-1 (테가푸르, 기메라실, 오테라실 칼륨): 각막 상부 윤부에서 손상이 발생하기 쉽고, 윤부 줄기세포 손상을 동반하기 쉽습니다. 누도 폐쇄도 합병됩니다.
EGFR 억제제: 엘로티닙, 게피티닙, 오시머티닙, 아파티닙
항HER2 항체: 트라스투주맙, 페르투주맙
시타라빈: 기저 상피 세포의 변성으로 미세낭을 형성합니다.

ROCK 억제제: 네타르수딜은 각막 상피에 수포를 형성하고 망상 패턴을 나타낼 수 있습니다. 약물 중단 후 2~4주 내에 소실됩니다.

각막 실질 내 침착

윤부 혈관망에서 누출된 성분이 실질에 침착됩니다. 염증 소견은 일반적으로 동반되지 않습니다.

클로르프로마진 (페노티아진 계열): 장기 사용으로 데스메막 직상부 실질에 갈색 침착이 발생합니다.
금 제제: 실질 심층 중심부에 미세한 침착. 중단 후에도 수년간 지속될 수 있습니다.
은 (은 침착증): 질산은 점안액이나 화장품으로 인해 실질 심층에 혼탁이 발생합니다.
이소트레티노인: 중심부에서 주변부까지의 표층 실질에 미만성 회색 침착이 발생합니다.

각막 내피에 미치는 영향

리파부틴: 높은 지용성으로 방수에 축적되어 별모양 굴절성 내피 침착물을 형성
아만타딘: 각막 상피 부종 및 각막 내피 세포 감소를 유발
페노티아진계: 전방 내 약물의 광독성 또는 cAMP 매개 기전으로 내피 손상. 비가역적 내피 기능 장애에 이르면 수포성 각막병증으로 진행될 수 있음

Q 아미오다론에 의한 각막 침착이 시력에 영향을 미칩니까?

아미오다론 각막병증은 일반적으로 시력에 영향을 미치지 않습니다. 각막 상피 심층에 갈색 소용돌이 모양 침착물이 관찰되지만, 대부분 무증상입니다. 드물게 눈부심이나 광시증을 호소할 수 있습니다. 약물 중단 후 3~20개월에 각막이 투명해집니다. 그러나 아미오다론은 허혈성 시신경병증도 보고되었으므로, 시력 저하가 있는 경우 시신경 평가도 시행합니다.

4. 진단 및 검사 방법

문진 및 복약력

가장 중요한 진단 절차는 상세한 복약력 청취입니다. 점안약(종류, 횟수, 사용 기간, 방부제 유무)과 전신 투여 약물을 모두 확인합니다.

세극등 현미경 검사

약물 침착의 부위와 성상을 평가합니다. 상피 내인지 상피 하인지, 실질의 어느 깊이인지 감별합니다.

플루오레세인 염색

각막 상피 장애 평가에 필수적입니다. 약물 독성에서는 다음과 같은 특징이 있습니다.

각막 전면의 점상 표층 각막병증 (안구건조증처럼 하부에 국한되지 않음)
소용돌이 모양의 염색 패턴
후기 염색 (목욕 소금 각막병증): 상피 장벽 저하로 염색액이 실질로 침투
균열선: 헤르페스와 유사한 선상 소견

감별 진단

약물 유발 소용돌이 각막병증은 파브리병과 감별이 필요합니다. 파브리병에서는 가족력, 피부 혈관각화종, 신장 장애, 사지 통증 등의 전신 증상을 동반합니다.

5. 표준 치료법

기본 원칙: 원인 약물 중단 또는 감량

치료의 원칙은 원인으로 의심되는 약물의 중단 또는 감량입니다. 단, 항암제나 녹내장 치료제 등 원질환 치료상 중단이 어려운 경우 주치의와의 협력이 필요합니다.

안구 표면의 보호와 복구

방부제 무첨가 인공눈물: 각막 표면의 약물 농도를 희석하고 윤활을 유지합니다. 항암제에 의한 상피 장애에서는 눈물 속 약물을 씻어내는 목적으로 사용합니다.
히알루론산 점안액: 상피 재생 촉진.
자가혈청 점안액: 난치성 상피 결손에 대해.
치료용 콘택트렌즈: 지속성 상피 결손 보호

염증 관리

독성으로 인한 염증으로 충혈과 여포성 결막염이 현저한 경우 스테로이드 점안액을 고려합니다. 단, 방부제의 영향과 스테로이드에 의한 창상 치유 지연에 유의해야 합니다.

중증 사례 대응

윤부 기능 부전: 윤부 이식이나 양막 이식이 시행될 수 있습니다
약물 유발 가성 안유천포창: 윤부 이식, 양막 이식 등의 외과적 치료가 필요한 경우가 있습니다
각막 실질 침착으로 인한 고도 시력 저하: 각막 이식의 적응증이 될 수 있습니다

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

약물의 각막 도달 경로

국소 투여: 점안액은 눈물막을 통해 각막 상피에 직접 접촉합니다. 주성분의 세포 독성에 더해 방부제(BAC 등)가 상피 세포막을 손상시킵니다.

전신 투여: 약물은 세 가지 경로로 각막에 도달합니다.

눈물막 경유: 혈액에서 눈물샘을 거쳐 눈물액으로 분비됩니다. 항암제(TS-1 등)는 이 경로로 상피 장애를 일으킵니다
방수 경유: 혈액-방수 장벽을 통과한 약물이 내피면에서 각막으로 침투합니다. 리파부틴의 내피 침착은 이 기전에 의합니다
전방각 혈관계 경유: 윤부 혈관망에서 누출된 성분이 실질에 침착됩니다

지용성과 침착 부위

지용성이 높은 약물(아미오다론, 클로로퀸, 인도메타신 등)은 각막 상피 내에 축적되기 쉽습니다. 상피 심층에 소용돌이 모양의 침착물을 형성하며, 파브리병의 각막 소용돌이(cornea verticillata)와 임상적으로 유사합니다. 아미오다론 각막병증은 Orlando에 의해 I~IV등급으로 분류되며, 투여량 및 투약 기간과 상관관계가 있습니다.

EGFR/HER2 경로

각막 상피에는 EGFR과 HER2가 발현됩니다. 이러한 수용체를 표적으로 하는 항암제(세툭시맙, 엘로티닙, 트라스투주맙 등)는 각막 상피의 증식 및 분화를 직접 억제하여 상피 손상 위험이 높습니다.

상피 손상의 진행 기전

표층 세포의 탈락 증가(SPK)
기저 세포 증식만으로는 보상이 어려워지고, 표층 세포의 이동에 의한 피복(소용돌이 각막증)
보상 한계에 도달하여 상피 균열(크랙 라인)
상피 결손(기저 세포 및 윤부 줄기 세포의 증식능 고갈로 지연됨)
전주 윤부 줄기 세포 손상(윤부 기능 부전, 결막 상피의 각막 침입)

Q 방부제가 없는 점안액으로 변경하면 각막 손상이 개선됩니까?

방부제가 주된 원인이라면 개선이 기대됩니다²⁾. 대체 방부제(SofZia, Polyquad, Purite), 방부제 무함유 제제, 서방형 제제 등 여러 전략이 존재합니다²⁾. 그러나 주성분 자체의 독성이 원인인 경우 방부제 무함유 제제로 변경해도 충분한 개선을 얻을 수 없습니다. 개선에는 수주에서 수개월이 걸리는 경우가 많으며, 조급하게 치료를 추가하거나 변경하지 않는 것이 중요합니다.

참고 문헌

Sahyoun JY, Sabeti S, Robert MC. Drug-induced corneal deposits: an up-to-date review. BMJ Open Ophthalmol. 2022;7(1):e000943.
Goldstein MH, Silva FQ, Blender N, Tran T, Vantipalli S. Ocular benzalkonium chloride exposure: problems and solutions. Eye (Lond). 2022;36(2):361-368.