Las complicaciones corneales inducidas por fármacos son un término general para los trastornos corneales causados por fármacos administrados tópicamente (gotas oftálmicas) o sistémicamente. El daño puede ocurrir en cualquier capa de la córnea: el epitelio, el estroma o el endotelio1).
La fisiopatología se divide en las siguientes tres categorías.
Depósito de fármaco
Depósito epitelial: Los fármacos altamente lipofílicos se acumulan dentro del epitelio, formando opacidades en forma de vórtice o lineales.
Depósitos estromales: Componentes que se filtran de la red vascular limbal se depositan en el estroma.
Depósitos endoteliales: Los fármacos acumulados en el humor acuoso se adhieren a la superficie endotelial.
Citotoxicidad
Principios activos de los colirios: Toxicidad directa de antibióticos, antifúngicos, AINEs, betabloqueantes, anestésicos tópicos, etc.
Conservantes: El cloruro de benzalconio (BAK) se utiliza en aproximadamente el 70% de las preparaciones oftálmicas y causa citotoxicidad (muerte celular, alteración de las uniones estrechas, apoptosis, respuesta inflamatoria inmune) en las células epiteliales conjuntivales y corneales2).
Medicamentos sistémicos: Los fármacos anticancerígenos se transfieren a la película lagrimal y dañan el epitelio corneal.
Alergia
Tipo inmediato: Hiperemia conjuntival y edema aparecen horas después de la instilación y se resuelven espontáneamente en 2-3 días.
Tipo retardado: Progresa crónicamente como dermatitis de contacto o penfigoide pseudoocular inducido por fármacos.
Los medicamentos tópicos actúan directamente sobre la córnea. Los medicamentos sistémicos llegan a la córnea a través de la película lagrimal, el humor acuoso y el sistema vascular del ángulo. Los depósitos corneales de fármacos pueden ser un precursor de enfermedad retiniana, por lo que la evaluación sistémica es importante.
Los depósitos farmacológicos leves suelen ser asintomáticos. Los siguientes síntomas aparecen debido a citotoxicidad o daño alérgico:
El daño del epitelio corneal por toxicidad farmacológica progresa en etapas según la gravedad.
Leve a moderado
Queratopatía punteada superficial (SPK): Inicialmente aparece en la parte central e inferior de la córnea, a lo largo de la hendidura palpebral. La SPK difusa en toda la córnea sugiere fármacos altamente tóxicos como los aminoglucósidos.
Queratopatía en vórtice (vortex keratopathy / cornea verticillata): Los fármacos anfifílicos catiónicos (amiodarona, hidroxicloroquina, tamoxifeno, clorpromazina, etc.) se acumulan en los lisosomas de la capa basal del epitelio corneal, formando depósitos en remolino a lo largo del patrón de migración centrífuga del epitelio desde el limbo hacia la córnea central 1). Se reporta en el 98% de los pacientes con amiodarona (200–300 mg/día) y en el 100% de los pacientes con hidroxicloroquina (800 mg/día) a los 48 meses 1).
Grave
Línea de grieta epitelial (epithelial crack line): Opacidades en forma de grieta resultantes de la ruptura de cambios compensatorios. Es la etapa inmediatamente anterior al defecto epitelial.
Defecto epitelial persistente: La capacidad proliferativa de las células basales y las células madre del limbo ha alcanzado su límite.
Insuficiencia límbica: La citotoxicidad a largo plazo daña todas las células madre del limbo, lo que lleva a la conjuntivalización de la córnea, la forma más grave.
En la queratopatía tóxica inducida por fármacos, el daño del epitelio corneal es más prominente que el daño del epitelio conjuntival. En cambio, en el ojo seco, el daño del epitelio conjuntival aparece primero, lo que es un punto clave de diferenciación. La tinción con fluoresceína muestra una tinción tardía característica (queratopatía de baño) debido a la disminución de la barrera epitelial.
En primer lugar, la obtención de la historia farmacológica es lo más importante. Verifique el uso de fármacos sistémicos como amiodarona, hidroxicloroquina e indometacina, así como el uso de múltiples gotas oftálmicas. Dado que la enfermedad de Fabry también presenta hallazgos corneales similares, evalúe los antecedentes familiares y los síntomas cutáneos y renales para el diagnóstico diferencial.
Los fármacos lipofílicos se depositan en el epitelio formando opacidades en espiral (córnea verticillata). Dado que estos hallazgos se asemejan a los de la enfermedad de Fabry, la obtención de la historia farmacológica es esencial para el diagnóstico.
| Clase de fármaco | Fármacos representativos | Notas |
|---|---|---|
| Antiarrítmicos | Amiodarona | Casi 100% en dosis altas |
| Antipalúdicos | HCQ, Cloroquina | También vigilar retinopatía |
| AINEs | Indometacina | En espiral a lineal |
Otros fármacos como tamoxifeno, naproxeno, atovacuona, suramina, clofazimina y compuestos de oro también pueden causar queratopatía en vórtice.
Toxicidad por colirios: Los conservantes (BAC) son la causa más común. Los principios activos de betabloqueantes, análogos de prostaglandinas, AINEs tópicos y antibióticos aminoglucósidos también tienen toxicidad epitelial. Cuanto mayor sea la frecuencia y el número de tipos de gotas, y cuanto más prolongado sea el uso, más fácilmente se produce el daño.
Toxicidad por fármacos anticancerosos: Los fármacos anticancerosos que pasan a las lágrimas dañan el epitelio corneal. Dado que el epitelio corneal expresa EGFR y HER2, los fármacos dirigidos a estos tienen un alto riesgo de daño epitelial.
Inhibidores de ROCK: Netarsudil puede causar ampollas en el epitelio corneal y un patrón reticular. Desaparece 2-4 semanas después de la suspensión.
Los componentes que se filtran de la red vascular del limbo se depositan en el estroma. Por lo general, no se acompañan de hallazgos inflamatorios.
La queratopatía por amiodarona generalmente no afecta la visión. Se observan depósitos marrones en forma de vórtice en el epitelio corneal profundo, pero la mayoría son asintomáticos. Raramente, los pacientes pueden quejarse de fotofobia o halos. La córnea se aclara de 3 a 20 meses después de suspender el fármaco. Sin embargo, dado que la amiodarona también se ha asociado con neuropatía óptica isquémica, si hay pérdida de visión, también se debe realizar una evaluación del nervio óptico.
El paso diagnóstico más importante es tomar una historia detallada de medicación. Verifique tanto las gotas oftálmicas (tipo, frecuencia, duración de uso, presencia de conservantes) como los medicamentos sistémicos.
Evalúe la ubicación y las características de los depósitos del fármaco. Diferencie si son intraepiteliales, subepiteliales o a qué profundidad del estroma.
Esencial para evaluar el daño del epitelio corneal. La toxicidad farmacológica tiene las siguientes características:
La queratopatía en remolino inducida por fármacos debe diferenciarse de la enfermedad de Fabry. La enfermedad de Fabry se acompaña de síntomas sistémicos como antecedentes familiares, angiokeratoma, insuficiencia renal y dolor en las extremidades.
El principio del tratamiento es suspender o reducir la dosis del fármaco sospechoso de ser la causa. Sin embargo, si es difícil suspenderlo debido al tratamiento de la enfermedad subyacente (p. ej., fármacos anticancerosos o para el glaucoma), es necesaria la colaboración con el médico tratante.
Si la inflamación con hiperemia y conjuntivitis folicular es prominente debido a la toxicidad, considere gotas oftálmicas de esteroides. Sin embargo, tenga en cuenta los efectos de los conservantes y el retraso en la cicatrización de heridas causado por los esteroides.
Administración tópica: Las gotas oftálmicas entran en contacto directo con el epitelio corneal a través de la película lagrimal. Además de la citotoxicidad del principio activo, los conservantes (como BAC) dañan la membrana de las células epiteliales.
Administración sistémica: El fármaco llega a la córnea a través de tres vías.
Los fármacos lipofílicos (p. ej., amiodarona, cloroquina, indometacina) tienden a acumularse en el epitelio corneal. Forman depósitos en remolino en la capa epitelial profunda, clínicamente similares a la córnea verticillata en la enfermedad de Fabry. La queratopatía por amiodarona se clasifica en grados I–IV según Orlando y se correlaciona con la dosis y la duración del tratamiento.
El EGFR y HER2 se expresan en el epitelio corneal. Los fármacos anticancerosos dirigidos a estos receptores (p. ej., cetuximab, erlotinib, trastuzumab) inhiben directamente la proliferación y diferenciación del epitelio corneal, con alto riesgo de daño epitelial.
Si los conservantes son la causa principal, se puede esperar mejoría2). Existen varias estrategias, como conservantes alternativos (SofZia, Polyquad, Purite), formulaciones sin conservantes y formulaciones de liberación sostenida2). Sin embargo, si la toxicidad se debe al principio activo en sí, cambiar a formulaciones sin conservantes puede no proporcionar una mejoría suficiente. La mejoría a menudo lleva semanas a meses, y es importante no apresurarse a agregar o cambiar tratamientos.
