La queratopatía bullosa (bullous keratopathy) es una condición en la que se produce edema irreversible del estroma y epitelio corneal debido al daño de las células endoteliales corneales, y a medida que progresa, se forman ampollas (bulla) debajo del epitelio. La causa principal de la pérdida de visión es el edema estromal, pero el dolor resulta de la ruptura de las ampollas epiteliales.
El endotelio corneal mantiene un contenido de agua y un grosor constantes del estroma corneal a través de su función de bomba y su función de barrera con permeabilidad selectiva. Cuando la densidad de células endoteliales cae por debajo de 400–500 células/mm², la función de bomba se descompensa, lo que lleva a edema estromal, y con una mayor progresión, se forman edema epitelial y ampollas. Debido a que las células endoteliales corneales no se dividen en la cámara anterior, el daño es irreversible.
La queratopatía bullosa pseudofáquica (PBK) ocurre en el 1-2% de los pacientes sometidos a cirugía de cataratas y suele manifestarse entre 8 meses y 7 años después de la cirugía 1). Con los avances en las técnicas de cirugía de cataratas, la incidencia ha ido disminuyendo, pero sigue siendo una indicación principal para el trasplante de córnea junto con la distrofia endotelial de Fuchs 4,8).
La densidad de células endoteliales corneales disminuye fisiológicamente con la edad. En los recién nacidos es de 3.500 a 4.000 células/mm²; en los 20 años, alrededor de 2.700 células/mm²; y en mayores de 70 años, disminuye a un promedio de aproximadamente 2.200 células/mm². La tasa de disminución fisiológica normal es del 0,5% anual, pero después de la cirugía de cataratas se acelera a aproximadamente el 2% anual, y después de la cirugía de glaucoma a aproximadamente el 10% anual.
La distrofia endotelial de Fuchs tiene un patrón de herencia autosómico dominante y es más común en mujeres, con una proporción mujer:hombre de aproximadamente 4:1 4). Se ha informado que es menos común en japoneses en comparación con caucásicos y negros, pero la córnea guttata, una condición precursora, se observa en el 1,2% de los pacientes preoperatorios de cataratas, y con el aumento de la longevidad, se ha señalado una tendencia creciente en Japón.
La queratopatía bullosa es una de las principales causas de deterioro visual debido a enfermedades corneales y es una indicación principal para el trasplante de córnea en todo el mundo. Dado que la cirugía de cataratas es la cirugía oftálmica más realizada a nivel mundial, la queratopatía bullosa pseudofáquica también es importante desde una perspectiva de salud pública. La incidencia ha ido disminuyendo año tras año debido a técnicas quirúrgicas menos invasivas, mejores materiales viscoelásticos y avances en la tecnología de reducción de energía ultrasónica, pero no se ha eliminado por completo. En los últimos años, el aumento de la cirugía de cataratas en pacientes de edad muy avanzada y la presencia de portadores preexistentes de distrofia endotelial de Fuchs se han reconocido nuevamente como factores de riesgo.
Posición en las estadísticas de trasplante de córnea
Las principales indicaciones para el trasplante de córnea a nivel mundial son la distrofia endotelial de Fuchs y la queratopatía bullosa pseudofáquica 8). En Japón, hay una escasez crónica de donantes de córnea y una alta dependencia de donantes extranjeros es característica. Según estadísticas nacionales recientes, la queratopatía bullosa (incluyendo tipos pseudofáquico y afáquico) representa aproximadamente el 40-50% de todos los trasplantes de córnea. Aunque el número absoluto ha disminuido con la naturaleza menos invasiva de la cirugía de cataratas, sigue siendo una indicación principal para el trasplante de córnea. La queratopatía bullosa después de la iridotomía con láser (LI) fue una vez común en Japón, pero ha disminuido con el cambio a la cirugía profiláctica de cataratas.
Q¿La queratopatía bullosa se cura por sí sola?
A
No, la queratopatía bullosa es una condición causada por daño irreversible a las células endoteliales corneales y no se cura espontáneamente. Dado que las células endoteliales corneales humanas tienen una capacidad extremadamente limitada para dividirse y regenerarse, una vez perdidas no se recuperan. El tratamiento definitivo es el trasplante de endotelio corneal, y en los últimos años, la medicina regenerativa con células endoteliales corneales cultivadas avanza hacia su aplicación práctica.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
Toda la córnea muestra opacidad blanquecina difusa, dificultando la visualización del borde pupilar y los detalles del iris. Esta es una imagen clínica de un caso grave donde la opacidad debida al edema estromal se extiende por todo el segmento anterior.
Los síntomas subjetivos de la queratopatía bullosa varían según el grado de edema y la capa afectada.
Deterioro visual: Es el síntoma más importante. En la etapa inicial, es característica una variación diurna con empeoramiento de la visión por la mañana y mejora durante el día. Durante el cierre de los párpados, la evaporación lagrimal disminuye, acumulándose edema, que se reduce gradualmente tras abrir los ojos debido a la evaporación. Al progresar, conduce a un deterioro visual persistente e irreversible.
Dolor ocular: Ocurre con la ruptura de ampollas subepiteliales. En casos graves, el dolor puede ser insoportable y causar despertar nocturno.
Sensación de cuerpo extraño: Causada por defectos epiteliales debidos a la ruptura de ampollas o irregularidades de la superficie corneal.
Fotofobia y lagrimeo: Resultan de la irregularidad óptica de la superficie corneal y la estimulación del nervio trigémino.
Inicio lento: Progresa gradualmente durante semanas a meses, por lo que los pacientes pueden adaptarse relativamente bien.
Edema estromal corneal: Presenta opacidad corneal en vidrio esmerilado. El grosor corneal aumenta marcadamente, a veces superando las 800 μm.
Pliegues de la membrana de Descemet: Se forman pliegues en la superficie posterior de la córnea debido a la disfunción endotelial. Es un indicador importante de daño endotelial.
Ampollas subepiteliales (bullae): En casos avanzados, se forman ampollas gigantes, y su ruptura causa defectos epiteliales y dolor.
Cicatrización estromal e invasión vascular: La cronicidad conduce a invasión vascular periférica y opacidad cicatricial, contribuyendo a la pérdida de visión.
Hallazgos característicos según la causa
Distrofia endotelial de Fuchs: Comienza con guttas centrales, progresando a una apariencia de metal batido. Se observa como puntos oscuros en la microscopía especular.
Pseudofáquico: Verifique el tipo y la posición del lente intraocular. Los LIO de cámara anterior conllevan alto riesgo; evalúe también el estado endotelial del ojo contralateral.
Edema disciforme: Edema estromal circular localizado con precipitados queráticos grasientos sugiere endoteleítis corneal herpética.
Edema difuso: El edema que se extiende de limbo a limbo sugiere síndrome tóxico del segmento anterior (TASS) o toxicidad farmacológica 7).
En el examen con lámpara de hendidura, si se observa edema estromal sin signos inflamatorios, se debe considerar primero la disfunción endotelial. El edema estromal después de cirugía intraocular suele ser más prominente cerca del sitio de la herida, y también se observa edema estromal alrededor de los infiltrados en queratitis infecciosa. Con tinción de fluoresceína, las ampollas epiteliales aparecen como puntos oscuros.
Los signos que sugieren anormalidad endotelial corneal incluyen gotitas grisáceas o marrones observadas en la superficie endotelial cerca del centro de la córnea. Cuando las gotitas se agrandan y fusionan, muestran una apariencia característica de metal batido, vista como puntos oscuros en la reflexión especular o microscopía endotelial.
La progresión de la queratopatía bullosa generalmente se puede entender en las siguientes etapas.
Etapa de disfunción endotelial: El aumento del grosor corneal es leve; los síntomas subjetivos se limitan a visión borrosa matutina.
Etapa de edema estromal: Pliegues de la membrana de Descemet, edema estromal persistente y pérdida progresiva de la visión.
Etapa de edema epitelial: Formación de microquistes epiteliales; aumentan la fotofobia y la sensación de cuerpo extraño.
Etapa de formación de ampollas: Se forman ampollas subepiteliales; al romperse, causan dolor ocular intenso y defectos epiteliales.
Etapa cicatricial: La cronicidad provoca progresión de cicatriz subepitelial, invasión vascular y opacidad estromal.
Las estrategias de tratamiento difieren en cada etapa. Hasta la etapa de edema estromal, se puede realizar observación con tratamiento conservador o farmacológico, pero a partir de la etapa de formación de ampollas, se requiere manejo del dolor y consideración de trasplante endotelial.
Q¿Por qué la visión empeora por la mañana?
A
Cuando la función endotelial corneal está disminuida, durante el cierre de los párpados (sueño) la evaporación lagrimal se reduce y el edema corneal tiende a acumularse. Durante el día, la evaporación lagrimal extrae agua de la córnea, reduciendo el edema y mejorando la visión. Este patrón se conoce como síntoma típico de la queratopatía bullosa y la distrofia endotelial de Fuchs temprana.
Las células endoteliales corneales no se dividen ni proliferan in vivo. El daño local se repara mediante la expansión y migración de células adyacentes, pero cuando la densidad disminuye por debajo de cierto nivel, se produce una descompensación irreversible. Las causas de la queratopatía bullosa son diversas: iatrogénicas, degenerativas, traumáticas, inflamatorias y farmacológicas. Las más frecuentes son la queratopatía bullosa pseudofáquica (PBK) y la distrofia endotelial de Fuchs.
Factores de riesgo para la queratopatía bullosa pseudofáquica (PBK)
El riesgo está determinado por factores antes y después de la cirugía de cataratas.
Factores preoperatorios: Baja densidad celular endotelial, edad avanzada, coexistencia de distrofia endotelial de Fuchs, cámara anterior poco profunda, y grosor corneal central preoperatorio ≥600–640 μm se asocian con alto riesgo de edema irreversible1).
Factores intraoperatorios: Exceso de energía ultrasónica, contacto endotelial con instrumentos o LIO, ruptura capsular posterior, prolapso vítreo, tiempo quirúrgico prolongado2).
Factores postoperatorios: Inflamación persistente, desplazamiento del LIO, restos nucleares, glaucoma secundario.
Se ha reportado que el LIO de cámara anterior (ACIOL) causa PBK en aproximadamente el 14% de los casos, considerado de mayor riesgo que el LIO de cámara posterior3). La tasa de pérdida de células endoteliales postoperatoria es de aproximadamente 2.5%/año, unas 4 veces más rápida que la normal de 0.6%/año. Se ha reportado una disminución de aproximadamente el 11% respecto al valor preoperatorio a los 5 años y de aproximadamente el 18.7% a los 10 años o más.
Es una enfermedad endotelial bilateral progresiva con herencia autosómica dominante, caracterizada por gotas en la córnea central que se extienden gradualmente a la periferia4). Por lo general, no causa síntomas antes de los 50 años y progresa lentamente. Al avanzar, tanto la función de barrera como la de bomba del endotelio disminuyen, lo que lleva a queratopatía bullosa.
Después de iridotomía con láser: La energía del láser de argón daña directamente las células endoteliales. Los japoneses suelen tener ángulos estrechos, y la pérdida de células endoteliales después del procedimiento es un problema.
Después del cross-linking corneal (CXL): Se ha reportado edema corneal tardío como una complicación rara. Vandevenne et al. reportaron un caso de edema corneal microquístico 4 meses después del cross-linking personalizado para queratocono progresivo, con una disminución del 37% en la densidad de células endoteliales de 2,414 a 1,514 células/mm², que se resolvió espontáneamente en 1 mes5).
Inducido por fármacos: Amantadina (daño permanente con uso prolongado), clorpromazina, preparaciones de oro, inhibidor de ROCK netarsudil. Chu et al. reportaron una mujer de 79 años que desarrolló edema severo con aumento del grosor corneal de 557 a 808 μm 5 días después de iniciar netarsudil; se recuperó completamente tras la suspensión y tratamiento con solución salina hipertónica y gotas de esteroides durante 4 meses6).
Síndrome tóxico del segmento anterior (TASS): Inflamación no infecciosa debida a toxicidad de la solución de irrigación o inyección intraocular inadvertida de fármacos. Arici et al. reportaron un caso de edema corneal difuso después de una cirugía de pterigión sin complicaciones, sospechándose toxicidad endotelial corneal por PVP-I. Se resolvió en 2 semanas con gotas intensivas de dexametasona, pero la densidad de células endoteliales disminuyó a 1,001 células/mm² después de 1 año7).
Degradación del anillo de Soemmering: 20–30 años después de la cirugía de cataratas, partículas calcificadas del material lenticular retenido pueden desprenderse y depositarse en el endotelio corneal.
Trauma/parto con fórceps: La ruptura de la membrana de Descemet puede progresar a disfunción endotelial. El daño al nacer puede manifestarse a lo largo de un curso prolongado.
Síndrome ICE (síndrome iridocorneal endotelial): Unilateral, con atrofia del iris, distorsión pupilar y sinequias anteriores periféricas; células endoteliales anormales se extienden por la cara posterior de la córnea causando edema.
Glaucoma secundario: La elevación crónica de la presión intraocular aumenta la carga sobre la bomba endotelial y acelera la pérdida de células endoteliales a largo plazo.
Uso prolongado de lentes de contacto: La hipoxia crónica causa anomalías morfológicas de las células endoteliales (polimegetismo, pleomorfismo), lo que aumenta el riesgo de descompensación futura.
Diabetes: Contribuye a la disminución de la función de las células endoteliales y al aumento del riesgo de complicaciones postoperatorias.
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
La OCT de segmento anterior compara la acumulación de líquido subepitelial y el edema corneal antes y después de la mejoría. Es una imagen representativa que muestra los cambios estructurales en capas de la queratopatía ampollosa.
El diagnóstico de la queratopatía ampollosa se basa en los hallazgos clínicos, y las pruebas complementarias evalúan la función endotelial y el grado de edema.
Es la exploración más básica. Se evalúa la extensión y profundidad de la opacidad corneal mediante retroiluminación, y la extensión del edema epitelial se confirma mediante dispersión escleral. Con la reflexión especular, se puede observar un aspecto de metal martillado del endotelio en casos relacionados con Fuchs.
El patrón de edema es útil para estimar la causa. El edema difuso sugiere TASS o toxicidad farmacológica, el edema localizado sugiere desprendimiento de la membrana de Descemet o contacto con instrumentos, y el edema disciforme sugiere endotelitis herpética. En ojos trasplantados, el edema sectorial y los depósitos endoteliales (línea de Khodadoust) sugieren rechazo.
Es la exploración central para evaluar la densidad y morfología de las células endoteliales corneales.
Parámetro
Valor normal
Valor anormal
Densidad celular
2,200–4,000 células/mm² según la edad
Por debajo de 500 células/mm² es difícil mantener la transparencia
Valor CV (coeficiente de variación)
0,2–0,3
0,35 o más
Tasa de células hexagonales
60–70%
50% o menos
En casos leves, es útil para la evaluación preoperatoria, pero en casos con edema severo, la obtención de imágenes se vuelve difícil. En tales casos, la microscopía especular de contacto o la microscopía confocal son útiles.
Es esencial para la evaluación cuantitativa del edema. La paquimetría ultrasónica es un examen rápido y estándar, mientras que la OCT de segmento anterior y la imagen Scheimpflug permiten la medición no contactante de múltiples sitios 9).
Tomografía de coherencia óptica (OCT) de segmento anterior
Permite visualizar cada capa de la córnea con alta resolución, evaluando en detalle la extensión de las ampollas subepiteliales, el engrosamiento estromal y las anomalías de la membrana de Descemet. Es útil para identificar anomalías estructurales difíciles de confirmar con la lámpara de hendidura9). En particular, se puede aplicar ampliamente, incluyendo la evaluación postoperatoria, la detección del desprendimiento de la membrana de Descemet, la evaluación de la extensión del edema epitelial y la confirmación del estado de adhesión del injerto. La OCT de segmento anterior es no contactante, impone poca carga al paciente y es adecuada para la observación longitudinal.
En casos de edema corneal severo donde la evaluación con microscopía especular es difícil, la microscopía confocal es útil. Permite la observación directa de la morfología de las células endoteliales corneales y la evaluación de la densidad celular y el pleomorfismo. En entornos de investigación, también se utiliza para observar el plexo nervioso, los queratocitos y las células inmunitarias.
Cambios relacionados con la edad en la densidad de células endoteliales y evaluación preoperatoria
En pacientes de edad avanzada sometidos a cirugía de cataratas, además de la disminución natural relacionada con la edad, las enfermedades sistémicas coexistentes y el historial de cirugía o traumatismo ocular previo afectan el estado de las células endoteliales. Basándose en los hallazgos de la microscopía especular obtenidos preoperatoriamente, se estima el pronóstico quirúrgico y el riesgo de desarrollar queratopatía bullosa. Particularmente en casos con densidad de células endoteliales ≤1,000 células/mm², CV ≥0,4 y tasa de células hexagonales <40%, el riesgo de descompensación postoperatoria es alto, y se requieren modificaciones quirúrgicas como el uso generoso de materiales viscoelásticos, la minimización de la energía ultrasónica y el manejo de núcleos duros.
El tratamiento de la queratopatía bullosa combina enfoques médicos y quirúrgicos según la reversibilidad del daño endotelial y los requisitos visuales.
El tratamiento se basa en cuatro pilares: “eliminación de la causa”, “preservación y recuperación de la función endotelial”, “reducción del edema y el dolor” y “restauración de la función visual”. En la etapa reversible del daño endotelial (inflamatorio, inducido por fármacos, transitorio postoperatorio), la resolución de la causa puede mejorar el edema. En la etapa irreversible, el manejo sintomático con tratamiento conservador y el tratamiento radical con cirugía son los pilares.
Se realiza como puente hacia el trasplante endotelial o como terapia sintomática en casos difíciles de operar.
Gotas oftálmicas de cloruro de sodio al 5% / ungüento oftálmico de cloruro de sodio al 6%: Hacen que la película lagrimal sea hipertónica para extraer agua de la córnea por ósmosis. La aplicación del ungüento antes de acostarse es útil para suprimir la acumulación de edema nocturno. El efecto se limita al edema epitelial y tiene poco efecto sobre el edema estromal.
Lente de contacto blando terapéutico (BCL): Útil para aliviar el dolor asociado con la ruptura de ampollas epiteliales. Debido al riesgo de queratitis infecciosa, se recomienda seguimiento regular y gotas antibióticas profilácticas.
Gotas oftálmicas de esteroides: Se usan cuando hay inflamación. Pueden aumentar la actividad de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa del endotelio.
Fármacos hipotensores oculares: Se usan cuando hay elevación de la presión intraocular. Sin embargo, la administración tópica de inhibidores de la anhidrasa carbónica no es de primera línea en la disfunción endotelial debido a la preocupación por la interferencia con la función de la bomba endotelial. Los análogos de prostaglandinas requieren precaución ya que pueden inducir inflamación.
Método del secador de pelo: Un método simple para acelerar la mejora visual diurna dirigiendo aire caliente de un secador de pelo hacia la superficie corneal por la mañana para promover la evaporación.
Los inhibidores de la quinasa asociada a Rho de formación de espiral enrollada (ROCK) promueven la proliferación, migración y adhesión de las células endoteliales corneales, y suprimen la apoptosis. Erdinest et al. informaron que en tres casos de PBK que no respondieron al tratamiento conservador convencional, la administración de gotas de ripasudil al 0,4% tres veces al día durante 3 a 11 meses resultó en una disminución del grosor corneal central y una mejora de la agudeza visual corregida en todos los casos, evitando el trasplante de córnea10). En el caso 3, después de 11 meses de tratamiento, la opacidad estromal desapareció por completo, el grosor corneal central disminuyó de 582 μm a 540 μm y la agudeza visual mejoró de 0,3 logMAR a 0,04 logMAR.
Además, se ha informado que la administración perioperatoria de ripasudil resulta en una tasa de pérdida de células endoteliales a los 12 meses después de la cirugía de cataratas en ojos de alto riesgo del 4,5% en el grupo de ripasudil frente al 12,8% en el grupo de control, lo que sugiere un posible uso profiláctico 1).
El tratamiento curativo para la disfunción endotelial corneal irreversible es el trasplante de córnea.
Trasplante de endotelio corneal (DSAEK / DMEK)
DSAEK: Trasplante de la capa endotelial de la córnea donante y de 50 a 100 μm de estroma posterior. Sin suturas, con poco astigmatismo inducido y excelente resistencia al trauma.
DSAEK ultrafino (UT-DSAEK): Técnica que adelgaza el injerto a menos de 130 μm, con el objetivo de obtener resultados visuales cercanos a DMEK.
DMEK: Trasplante selectivo solo de la membrana de Descemet y la capa endotelial. Recuperación visual más rápida y mejor, con una tasa de rechazo más baja.
Indicaciones: En principio, el ojo debe ser pseudofáquico y el caso no debe presentar opacidad estromal severa. La aniridia o las sinequias anteriores extensas limitan la indicación.
Queratoplastia Penetrante (PK)
Indicaciones: Se selecciona en casos con cicatrización estromal severa o invasión vascular donde solo el trasplante endotelial no puede mejorar la visión.
Características: El riesgo de rechazo postoperatorio es mayor que con el trasplante endotelial, requiriendo manejo a largo plazo con gotas de esteroides.
Precauciones: La resistencia corneal postoperatoria disminuye y puede ocurrir dehiscencia de la herida con traumatismo contuso.
Un metaanálisis de Sela et al. (8 estudios que incluyen 3 ECA, 2 estudios de ojos contralaterales y 3 estudios de cohortes; 376 ojos: 187 DMEK, 189 UT-DSAEK) mostró que la BCVA logMAR a los 12 meses fue significativamente mejor en el grupo DMEK (diferencia media −0.06, IC 95% −0.10 a −0.02)8). Sin embargo, la frecuencia de necesidad de reinsuflación (rebubbling) fue del 19.79% para DMEK y del 8.99% para UT-DSAEK, significativamente mayor en el grupo DMEK (OR 2.76, IC 95% 1.46–5.22)8). Curiosamente, cuando el grosor del injerto DSAEK era inferior a 70 μm, no se observó una diferencia significativa en la BCVA, lo que sugiere que el adelgazamiento puede reducir la brecha entre ambos procedimientos8).
Los casos en los que el edema no mejora incluso después de 6 meses postoperatorios se consideran descompensación endotelial y son indicación de trasplante de endotelio corneal9). DSAEK también se puede realizar en ojos complejos como microcórnea o LIO de cámara anterior retenido, y se ha informado una buena recuperación visual sin reemplazo del LIO 3).
Selección del método quirúrgico y manejo postoperatorio
La elección entre DMEK y DSAEK se basa en la presencia de ojos complejos, la experiencia del cirujano, el pronóstico visual esperado y el sistema de manejo postoperatorio. En ojos complejos (defectos extensos del iris, LIO de cámara anterior, antecedentes de vitrectomía, ojo con tubo de glaucoma, afaquia), el despliegue y posicionamiento del injerto son difíciles, por lo que DSAEK (o DSAEK ultrafino) es más seguro 3,8). Por otro lado, en casos no complicados, DMEK ofrece ventajas de recuperación visual temprana y menor tasa de rechazo 9).
En el manejo postoperatorio, se realiza un taponamiento de la cámara anterior con aire o gas (SF6, C3F8, etc.) para adherir el injerto al estroma posterior. Se requiere que el paciente mantenga una posición supina durante varios días después de la cirugía, y si ocurre desprendimiento del injerto, se realiza una reinsuflación de aire (rebubbling). Las gotas oftálmicas de esteroides postoperatorias se continúan durante varios meses a más de un año para prevenir el rechazo, seguidas de una terapia de mantenimiento con dosis bajas.
Terapia de inyección intracameral de células endoteliales corneales cultivadas (medicina regenerativa originada en Japón)
Kinoshita et al. desarrollaron un tratamiento en el que se inyectan células endoteliales corneales humanas cultivadas en la cámara anterior junto con el inhibidor de ROCK Y-27632. Se ha informado que en 10 de 11 ojos con queratopatía bullosa, la transparencia corneal se mantuvo después de 5 años, con una densidad celular endotelial promedio de 1,257 células/mm² 14). Este tratamiento recibió aprobación de fabricación y comercialización en Japón en 2022 después de ensayos clínicos de fase II/III, y es reconocido internacionalmente como medicina regenerativa para compensar la escasez de córneas de donantes 1,14).
El procedimiento de esta terapia implica aislar y cultivar células endoteliales de córneas de donantes, e inyectar una suspensión celular que contiene el inhibidor de ROCK Y-27632 en la cámara anterior. Después de la inyección, el paciente mantiene una posición prona (boca abajo) durante varias horas para permitir que las células se asienten y se adhieran a la superficie endotelial corneal por gravedad. En comparación con el trasplante de endotelio corneal convencional, este método requiere incisiones más pequeñas y permite tratar múltiples casos a partir de una córnea de donante, lo que también es significativo para el uso efectivo de las córneas de donantes.
La estrategia de tratamiento se determina evaluando de manera integral el grado de progresión del edema, la densidad de células endoteliales, los requisitos visuales, las comorbilidades, la condición general y la preferencia del paciente. En casos leves o tempranos, se utiliza tratamiento conservador o gotas oftálmicas inhibidoras de ROCK para observación; en casos moderados a avanzados, se considera el trasplante endotelial. En casos avanzados con opacidad estromal o invasión vascular, se selecciona el trasplante de córnea de espesor total. Incluso en casos indicados para cirugía, si el dolor es la queja principal y el pronóstico visual es pobre, el tratamiento sintomático con trasplante de membrana amniótica o PTK terapéutico es útil.
En casos con dolor intenso por ampollas y sin posibilidad de mejora visual, se seleccionan la punción estromal anterior (ASP), la queratectomía terapéutica con láser excimer (PTK) y el trasplante de membrana amniótica con fines de alivio del dolor.
Q¿Se puede evitar el trasplante de córnea con gotas de inhibidor de ROCK?
A
En la queratopatía ampollosa leve a moderada, se han reportado casos en los que las gotas de inhibidor de ROCK (ripasudil) mejoraron el edema corneal y retrasaron o evitaron el trasplante de córnea. Sin embargo, el efecto es limitado en casos avanzados con células endoteliales gravemente reducidas. Actualmente, las gotas de inhibidor de ROCK aún no están establecidas como tratamiento estándar, y el pilar del tratamiento curativo es el trasplante de endotelio corneal. Consulte con su médico para elegir el tratamiento adecuado para su condición individual.
Q¿Se puede recibir la terapia de inyección de células endoteliales corneales cultivadas en Japón?
A
Sí, en 2022 se obtuvo la aprobación de fabricación y comercialización en Japón para la terapia de inyección de células endoteliales corneales cultivadas. Sin embargo, las instalaciones que pueden realizarla son limitadas y existen criterios de indicación y elegibilidad. No está indicada para todos los pacientes con queratopatía ampollosa, y la decisión debe tomarse en consulta con su médico. En medio de la grave escasez de donantes de córnea, se espera que esta medicina regenerativa japonesa se desarrolle aún más.
La córnea mantiene la transparencia al mantener un contenido de agua de aproximadamente el 78% (deturgencia). Este estado de deshidratación relativa se mantiene mediante el equilibrio de los siguientes cinco factores.
Presión de hinchazón estromal (SP): aproximadamente 50 mmHg. Los glucosaminoglicanos del estroma corneal expanden el tejido mediante repulsión aniónica, atrayendo líquido hacia adentro.
Función de barrera epitelial: Las uniones estrechas del epitelio ofrecen aproximadamente el doble de resistencia a la entrada de agua en comparación con el endotelio corneal.
Función de bomba endotelial: El transporte activo bombea líquido desde el estroma corneal hacia el humor acuoso.
Evaporación lagrimal: Extracción osmótica de agua desde la superficie corneal.
Presión intraocular (PIO): Cuando la PIO supera la presión de hinchazón estromal, se produce un movimiento de líquido hacia adelante.
La regulación de la hidratación corneal por el endotelio se explica mediante el mecanismo de bomba-fuga propuesto por Maurice. Las células endoteliales impulsan un flujo neto de iones desde el estroma corneal hacia la cámara anterior a través de mecanismos de transporte activo primario y secundario, creando un gradiente osmótico. Esta función de bomba depende principalmente de HCO₃⁻ y Cl⁻, con la Na⁺/K⁺-ATPasa desempeñando un papel central11).
En un ojo sano, la presión de imbibición IP se expresa como IP = PIO − PE, y normalmente es una presión negativa de aproximadamente −35 a −45 mmHg. En la disfunción endotelial, el agua del estroma aumenta y la PE disminuye; al progresar, la PE cae por debajo de la PIO y la IP se vuelve positiva. Bajo presión positiva, el agua es bombeada desde el estroma hacia el lado epitelial, formando edema epitelial y ampollas. Por otro lado, con presión intraocular alta (más de aproximadamente 50 mmHg), incluso si el endotelio está sano, el humor acuoso puede ser empujado hacia la capa epitelial causando edema epitelial, pero en este caso la PE no cambia y no se acompaña de edema estromal.
Círculo vicioso de la distrofia endotelial corneal de Fuchs
Según el informe de Tone et al., en las etapas tempranas de la distrofia endotelial corneal de Fuchs se observa un aumento compensatorio en la densidad de Na⁺/K⁺-ATPasa, pero disminuye gradualmente a medida que la enfermedad progresa11). La PCR en tiempo real detecta una regulación a la baja significativa de la densidad de Na⁺/K⁺-ATPasa en casos avanzados, junto con la regulación a la baja de MCT1 y MCT4, confirmando la falla de la función de bomba endotelial. También se ha demostrado que el aumento de la permeabilidad endotelial corneal (disfunción de barrera) precede a la disfunción de la bomba11).
Mecanismos de daño endotelial por cirugía de cataratas
La pérdida de células endoteliales después de la cirugía de cataratas ocurre por múltiples mecanismos. El daño mecánico y físico por contacto con instrumentos o el LIO durante la cirugía y la energía ultrasónica son las causas principales; el daño al iris aumenta la concentración de citoquinas inflamatorias en la cámara anterior, acelerando la pérdida endotelial a largo plazo1,2).
Cuando ocurre edema corneal en presencia de un LIO, se define como PBK incluso si existen guttata endoteliales corneales. A diferencia de la distrofia endotelial corneal de Fuchs, en la PBK el edema corneal tiende a comenzar periféricamente y progresar centralmente.
Umbral de densidad de células endoteliales corneales
Cuando la densidad de células endoteliales corneales cae por debajo de aproximadamente 2,000 células/mm², la permeabilidad aumenta gradualmente, pero la deturgescencia se mantiene mediante mecanismos de bomba compensatorios hasta alrededor de 500–400 células/mm². Por debajo de este umbral, es probable la progresión a queratopatía ampollosa. Sin embargo, el umbral varía entre individuos; si ocurre edema con la misma densidad celular depende de la función endotelial individual.
Cicatrización de heridas y mecanismos compensatorios de las células endoteliales
Las células endoteliales corneales no se dividen en el ambiente de la cámara anterior; cuando se produce un defecto, se cubre mediante la expansión y migración de las células circundantes. Durante este proceso de reparación, el área celular aumenta y se vuelven prominentes el pleomorfismo y el polimegetismo. La microscopía especular cuantifica estos cambios como un aumento del coeficiente de variación (CV) y una disminución del porcentaje de células hexagonales. Mientras la densidad celular es alta, la función de bomba se mantiene, pero una vez que se alcanza el límite compensatorio, se desarrolla edema rápidamente. La disfunción endotelial puede preceder a la disminución de la densidad, por lo que el valor absoluto de la densidad por sí solo no puede predecir completamente la aparición de queratopatía bullosa.
La pérdida crónica de células endoteliales después de la cirugía de cataratas y otros procedimientos intraoculares implica citoquinas inflamatorias en la cámara anterior (TNF-α, IL-1, IL-6). Estas citoquinas inducen apoptosis de las células endoteliales, reduciendo tanto la función de barrera como la de bomba. La inflamación postoperatoria prolongada es un factor de riesgo importante para PBK1).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
EndoArt (EyeYon Medical) es una capa endotelial artificial en forma de cúpula con un diámetro de 6.0 mm y un grosor de 50 μm, que se adapta a la curvatura de la superficie corneal posterior. Fabricado con material acrílico hidrofílico, se inserta en la cámara anterior mediante una técnica similar a DMEK. Al ser no biológico, no requiere terapia inmunosupresora y puede almacenarse a largo plazo. Auffarth et al. informaron el trasplante de EndoArt en dos casos de edema corneal crónico, con una disminución del grosor corneal de 730 a 526 μm en el caso 1 y de 761 a 457 μm en el caso 2, manteniéndose estable a los 17 meses12). Ha recibido la designación de Terapia Innovadora de la FDA de EE. UU. y se espera su aplicación en ojos complejos (aniridia, postvitrectomía, ojos con tubo de drenaje).
DSO es un procedimiento quirúrgico que elimina solo la membrana de Descemet central, permitiendo que las células endoteliales sanas periféricas migren y se regeneren hacia el centro, resolviendo así el edema corneal. La distrofia endotelial corneal de Fuchs en etapa temprana fue la indicación principal, pero en los últimos años también se ha informado su aplicación en edema corneal localizado, como el causado por el contacto con el tubo MIGS. Khan y Lin reportaron un caso de edema corneal asociado con desprendimiento de la membrana de Descemet después de la interrupción de un dispositivo MIGS, en el que se realizó DSO; el edema se resolvió después de 6 semanas con descemetorrexis excéntrica, y la densidad de células endoteliales corneales centrales se recuperó de indetectable a 975 células/mm² 13). También se está considerando el uso de gotas oftálmicas inhibidoras de ROCK (ripasudil, netarsudil) como terapia adyuvante.
Para la distrofia endotelial corneal de Fuchs, los oligonucleótidos antisentido dirigidos a la expansión de repeticiones CTG en el gen TCF4 y las terapias moleculares dirigidas a las vías de estrés oxidativo se encuentran en etapa de investigación básica. Se ha demostrado que las anomalías en las vías de estrés oxidativo (disminución de la señalización Nrf2/NQO1, disfunción mitocondrial) están involucradas en la muerte celular, y se está investigando la aplicación de agentes protectores mitocondriales y antioxidantes.
Productos Celulares y Avances en Medicina Regenerativa
Además de la terapia de inyección de células endoteliales corneales cultivadas originada en Japón, se están llevando a cabo investigaciones en otros países utilizando células iPS y células endoteliales corneales derivadas de células madre. Este enfoque tiene el potencial de tratar muchos ojos a partir de una sola córnea donante, y se espera que sea una solución a la escasez mundial de donantes de córnea1,14). Además, se están realizando ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de los inhibidores de ROCK, la evaluación cuantitativa de la migración de células endoteliales, y la concentración y duración óptimas de la administración.
Para predecir la progresión de la queratopatía bullosa y evaluar la respuesta al tratamiento, se están investigando los cambios en el grosor corneal central a lo largo del tiempo, la densidad de células endoteliales, la detección de edema epitelial y microquistes mediante OCT de segmento anterior, y las concentraciones de citoquinas en las lágrimas. Se espera que la mejora en la precisión de la evaluación preoperatoria permita determinar tempranamente la estrategia de tratamiento óptima (continuación del tratamiento conservador, gotas oftálmicas inhibidoras de ROCK, trasplante endotelial, PK) para cada paciente.
Resultados Reportados por el Paciente y Evaluación de la Calidad de Vida
La queratopatía bullosa a menudo progresa bilateralmente, y su impacto en la función visual diaria es sustancial. La disminución de la visión matutina interfiere con las tareas domésticas y los desplazamientos, y a medida que progresa, la lectura, la conducción y las tareas finas se vuelven difíciles. En los últimos años, se han avanzado los esfuerzos para evaluar las medidas de resultado reportadas por el paciente (PROMs) relacionadas con la función visual antes y después de la cirugía, y la evaluación objetiva del grado de mejora en la calidad de vida relacionada con la visión se está utilizando como indicador para la selección del tratamiento 8). Las evaluaciones de calidad de vida mediante el Visual Function Questionnaire-14 y el NEI VFQ-25 antes y después del trasplante endotelial han mostrado una tendencia hacia una mayor mejora en el grupo DMEK8).
El tratamiento de la queratopatía bullosa se está diversificando desde el trasplante de espesor total o endotelial con córneas de donante hasta la terapia celular selectiva, la terapia farmacológica y los dispositivos endoteliales artificiales. La terapia de inyección intracameral de células endoteliales corneales cultivadas, desarrollada en Japón, es pionera en este campo y está atrayendo la atención como solución a la escasez mundial de córneas de donante. Con la expansión del rango de aplicación de las gotas oftálmicas inhibidoras de ROCK, la adopción clínica de EndoArt, la ampliación de las indicaciones de DSO y la aplicación práctica de la terapia génica, se espera que las opciones de tratamiento se amplíen aún más en la próxima década. El objetivo es reducir la necesidad de trasplante de córnea y mejorar en gran medida la función visual y la calidad de vida de los pacientes mediante el diagnóstico temprano y el establecimiento de estrategias de tratamiento escalonadas.
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