La kératopathie bulleuse (bullous keratopathy) est une pathologie caractérisée par un œdème irréversible du stroma et de l’épithélium cornéens dû à une altération des cellules endothéliales, avec formation de bulles (bulla) sous l’épithélium à mesure qu’elle progresse. La principale cause de la baisse de l’acuité visuelle est l’œdème stromal, mais la douleur est provoquée par la rupture des bulles épithéliales.
L’endothélium cornéen maintient une teneur en eau et une épaisseur constantes du stroma cornéen grâce à sa fonction de pompe et à sa fonction de barrière à perméabilité sélective. Lorsque la densité des cellules endothéliales tombe en dessous de 400 à 500 cellules/mm², la fonction de pompe devient insuffisante, entraînant un œdème stromal, puis, à un stade plus avancé, un œdème épithélial et la formation de bulles. Les cellules endothéliales cornéennes ne se divisant pas dans la chambre antérieure, les lésions sont irréversibles.
La kératopathie bulleuse pseudophaque (PBK) survient chez 1 à 2 % des patients ayant subi une chirurgie de la cataracte et se manifeste entre 8 mois et 7 ans après l’opération 1). Avec les progrès des techniques de chirurgie de la cataracte, l’incidence tend à diminuer, mais elle reste, avec la dystrophie endothéliale de Fuchs, une indication majeure de greffe de cornée4,8).
La densité des cellules endothéliales cornéennes diminue physiologiquement avec l’âge. Chez le nouveau-né, elle est de 3 500 à 4 000 cellules/mm², vers 20 ans d’environ 2 700 cellules/mm², et après 70 ans, elle diminue à une moyenne d’environ 2 200 cellules/mm². Le taux de diminution physiologique normal est de 0,5 % par an, mais après une chirurgie de la cataracte, il s’accélère à environ 2 % par an, et après une chirurgie du glaucome, à environ 10 % par an.
La dystrophie endothéliale de Fuchs a une base génétique autosomique dominante et touche plus souvent les femmes, avec un ratio homme/femme d’environ 1:4 4). On pensait qu’elle était moins fréquente chez les Japonais que chez les Caucasiens et les Noirs, mais la cornea guttata, son stade précurseur, est observée chez 1,2 % des patients avant une chirurgie de la cataracte, et avec l’allongement de l’espérance de vie, une tendance à l’augmentation est signalée au Japon.
La kératopathie bulleuse est l’une des principales causes de déficience visuelle due à une maladie cornéenne et constitue une indication majeure de greffe de cornée dans le monde. Étant donné que la chirurgie de la cataracte est l’intervention ophtalmologique la plus pratiquée dans le monde, la kératopathie bulleuse pseudophaque est également importante sur le plan de la santé publique. Grâce à la miniaturisation des techniques chirurgicales, à l’amélioration des substances viscoélastiques et aux progrès des technologies de réduction de l’énergie ultrasonique, l’incidence a diminué d’année en année, mais elle n’a pas complètement disparu. Ces dernières années, l’augmentation des chirurgies de la cataracte chez les personnes très âgées et la présence préopératoire de porteurs de la dystrophie endothéliale de Fuchs sont reconnues comme des facteurs de risque.
Les principales indications de la greffe de cornée dans le monde sont la dystrophie endothéliale de Fuchs et la kératopathie bulleuse pseudophaque 8). Au Japon, il existe une pénurie chronique de donneurs de cornée, et une forte dépendance aux donneurs étrangers est également caractéristique. Selon les statistiques nationales récentes, environ 40 à 50 % de toutes les greffes de cornée sont réalisées pour une kératopathie bulleuse (y compris pseudophaque et aphake), et bien que le nombre absolu diminue avec la miniaturisation de la chirurgie de la cataracte, elle reste une indication majeure. La kératopathie bulleuse après iridotomie au laser (LI) était autrefois fréquente au Japon, mais elle diminue avec le passage à la chirurgie préventive de la cataracte.
Non, la kératopathie bulleuse est une pathologie causée par une altération irréversible des cellules endothéliales cornéennes et ne guérit pas spontanément. Les cellules endothéliales cornéennes étant extrêmement difficiles à diviser et à régénérer chez l’humain, les cellules perdues ne se rétablissent pas. Le traitement curatif est la greffe endothéliale cornéenne, et la médecine régénérative utilisant des cellules endothéliales cornéennes cultivées progresse également ces dernières années.
Pacella F, Agostinelli E, Carlesimo SC, et al. J Med Case Rep. 2016;10:282. Figure 2. PMCID: PMC5062904. License: CC BY.
La cornée entière est diffusément blanchâtre, rendant difficile la visualisation du bord pupillaire et des détails de l’iris. Il s’agit d’une image clinique d’un cas grave où l’opacité due à l’œdème stromal s’étend à l’ensemble du segment antérieur.
Les symptômes subjectifs de la kératopathie bulleuse varient selon le degré d’œdème et la couche touchée.
Baisse de l’acuité visuelle : C’est le symptôme principal. Au début, une variation diurne caractéristique est observée, avec une baisse de la vision le matin et une amélioration en journée. Pendant la fermeture des paupières, l’évaporation lacrymale diminue, ce qui accumule l’œdème, puis celui-ci se réduit progressivement par évaporation après l’ouverture des paupières. En progressant, elle conduit à une baisse irréversible et persistante de la vision.
Douleur oculaire : Survient lors de la rupture des bulles sous-épithéliales. Dans les cas graves, la douleur devient insupportable et provoque des réveils nocturnes.
Sensation de corps étranger : Due à des défauts épithéliaux causés par la rupture des bulles ou à une irrégularité de la surface cornéenne.
Photophobie et larmoiement : Provoqués par l’irrégularité optique de la surface cornéenne et la stimulation du nerf trijumeau.
Apparition lente : Progressant sur plusieurs semaines à plusieurs mois, les patients peuvent s’y adapter relativement bien.
Œdème stromal cornéen : Présente une opacité cornéenne en verre dépoli. L’épaisseur cornéenne augmente considérablement, dépassant parfois 800 μm.
Pils de la membrane de Descemet : Des plis se forment sur la face postérieure de la cornée en raison de l’insuffisance endothéliale. C’est un indicateur important de l’atteinte endothéliale.
Bulles sous-épithéliales (bullae) : Dans les cas avancés, des bulles géantes se forment et leur rupture entraîne une perte épithéliale et une douleur.
Cicatrices stromales et invasion vasculaire : La chronicité entraîne une invasion vasculaire à partir de la périphérie et une opacité cicatricielle, contribuant à la baisse de vision.
Œil pseudophaque : Vérifier le type et la position du cristallin intraoculaire. Les implants de chambre antérieure présentent un risque élevé ; évaluer également l’état endothélial de l’œil controlatéral.
Œdème disciforme : Un œdème stromal circonscrit et des précipités rétrocornéens gras suggèrent une endothélite herpétique.
Œdème diffus : Un œdème s’étendant de limbe à limbe évoque un syndrome toxique du segment antérieur (TASS) ou une toxicité médicamenteuse7).
À l’examen à la lampe à fente, si un œdème stromal sans signe inflammatoire est observé, il faut d’abord envisager une insuffisance endothéliale. L’œdème stromal après chirurgie intraoculaire est généralement plus marqué près de l’incision, et un œdème stromal peut également être observé autour des infiltrats de kératite infectieuse. À la coloration à la fluorescéine, les bulles épithéliales apparaissent comme des taches sombres.
Les signes évocateurs d’une anomalie endothéliale incluent des dépôts grisâtres ou bruns observés sur la face endothéliale près du centre de la cornée. Lorsque ces dépôts s’élargissent et confluent, ils présentent un aspect caractéristique appelé « métal battu », visualisé comme des taches sombres en réflexion spéculaire ou en microscopie endothéliale.
La progression de la kératopathie bulleuse peut être généralement décrite par les stades suivants.
Stade de dysfonction endothéliale : L’épaississement cornéen est léger, et les symptômes subjectifs se limitent à une vision floue matinale.
Stade d’œdème stromal : Plis de la membrane de Descemet, œdème stromal persistant et baisse progressive de la vision.
Stade d’œdème épithélial : Formation de microkystes épithéliaux, photophobie et sensation de corps étranger accrues.
Stade de formation de bulles : Formation de bulles sous-épithéliales (bulla), douleur oculaire sévère et perte épithéliale lors de la rupture.
Stade cicatriciel : la chronicité entraîne une progression de la cicatrice sous-épithéliale, de l’invasion vasculaire et de l’opacité stromale.
La stratégie thérapeutique diffère à chaque stade. Jusqu’au stade d’œdème stromal, une observation avec traitement conservateur ou médicamenteux est possible, mais à partir du stade de formation de bulles, une gestion de la douleur et une évaluation pour une greffe endothéliale sont nécessaires.
QPourquoi la vision est-elle moins bonne le matin ?
A
Lorsque la fonction endothéliale cornéenne est réduite, pendant la fermeture des paupières (sommeil), l’évaporation des larmes diminue et l’œdème cornéen s’accumule facilement. Pendant la journée, l’évaporation des larmes extrait l’eau de la cornée, réduisant l’œdème et améliorant la vision. Ce schéma est connu comme un symptôme typique de la kératopathie bulleuse et des premiers stades de la dystrophie endothéliale de Fuchs.
Les cellules endothéliales cornéennes ne se divisent ni ne prolifèrent in vivo. Les lésions locales sont réparées par l’élargissement et la migration des cellules adjacentes, mais lorsque la densité tombe en dessous d’un certain seuil, une décompensation irréversible se produit. Les causes de la kératopathie bulleuse sont variées : iatrogènes, dégénératives, traumatiques, inflammatoires, médicamenteuses. Les plus fréquentes sont la kératopathie bulleuse pseudophaque (PBK) et la dystrophie endothéliale de Fuchs.
Facteurs de risque de la kératopathie bulleuse pseudophaque (PBK)
Le risque est déterminé par des facteurs avant et après la chirurgie de la cataracte.
Facteurs préopératoires : faible densité cellulaire endothéliale, âge avancé, dystrophie endothéliale de Fuchs coexistante, chambre antérieure peu profonde, épaisseur cornéenne centrale préopératoire de 600 à 640 μm ou plus, ces cas présentent un risque élevé d’œdème irréversible 1)
Facteurs peropératoires : énergie ultrasonore excessive, contact endothélial avec des instruments ou l’IOL, rupture capsulaire postérieure, prolapsus du vitré, temps opératoire prolongé 2)
Les IOL de chambre antérieure (ACIOL) sont associées à une PBK dans environ 14 % des cas, ce qui est considéré comme un risque plus élevé que les IOL de chambre postérieure 3). Le taux de perte de cellules endothéliales postopératoire est d’environ 2,5 % par an, soit environ 4 fois plus rapide que le taux normal de 0,6 % par an. Une diminution d’environ 11 % par rapport à la valeur préopératoire à 5 ans et d’environ 18,7 % à plus de 10 ans a été rapportée.
Maladie endothéliale progressive bilatérale à transmission autosomique dominante, caractérisée par des gouttes cornéennes centrales s’étendant progressivement vers la périphérie4). Habituellement asymptomatique avant 50 ans, elle progresse lentement. À un stade avancé, les fonctions de barrière et de pompe de l’endothélium diminuent toutes deux, conduisant à une kératopathie bulleuse.
Après iridotomie au laser : L’énergie du laser argon endommage directement les cellules endothéliales. Les Japonais ayant souvent des angles étroits, la diminution des cellules endothéliales après cette procédure est un problème.
Après cross-linking cornéen (CXL) : Un œdème cornéen tardif a été rapporté comme complication rare. Vandevenne et al. ont rapporté un cas d’œdème cornéen microkystique survenu 4 mois après un cross-linking personnalisé pour kératocône progressif, avec une diminution de la densité cellulaire endothéliale de 2 414 à 1 514 cellules/mm² (37 %), mais une résolution spontanée en 1 mois5)
Médicamenteuse : Amantadine (lésion permanente en cas d’utilisation prolongée), chlorpromazine, sels d’or, inhibiteur de ROCK nétarsudil. Chu et al. ont rapporté un cas d’œdème sévère chez une femme de 79 ans avec une augmentation de l’épaisseur cornéenne de 557 à 808 μm 5 jours après le début du nétarsudil, avec récupération complète après 4 mois d’arrêt et de collyres hypertoniques et stéroïdiens6)
Syndrome toxique du segment antérieur (TASS) : Inflammation non infectieuse due à la toxicité du liquide de perfusion ou à une injection intraoculaire erronée. Arici et al. ont rapporté un cas d’œdème cornéen diffus après une chirurgie de ptérygion sans complication, suspectant une toxicité endothéliale de la PVP-I. Résolution en 2 semaines avec des collyres intensifs de dexaméthasone, mais la densité cellulaire endothéliale à 1 an était réduite à 1 001 cellules/mm²7)
Dégradation de l’anneau de Soemmering : 20 à 30 ans après une chirurgie de la cataracte, des particules calcifiées se libèrent du matériel cristallinien résiduel et se déposent sur l’endothélium cornéen.
Traumatisme / accouchement par forceps : Rupture de la membrane de Descemet évoluant vers une insuffisance endothéliale. Des lésions survenues à la naissance peuvent se manifester après une longue évolution.
Syndrome ICE (iridocornéo-endothélial) : Unilatéral, avec atrophie irienne, déviation pupillaire et synéchies antérieures périphériques ; des cellules endothéliales anormales se propagent sur la face postérieure de la cornée, provoquant un œdème.
Glaucome secondaire : Une élévation chronique de la pression intraoculaire augmente la charge sur la pompe endothéliale et accélère à long terme la diminution des cellules endothéliales.
Port prolongé de lentilles de contact : l’hypoxie chronique provoque des anomalies morphologiques des cellules endothéliales (polymégathisme, pléomorphisme), augmentant le risque de décompensation future.
Diabète : contribue à la diminution de la fonction endothéliale et à l’augmentation du risque de complications postopératoires.
ISRN Ophthalmol. 2014;2014:562062. Figure 4. PMCID: PMC3929380. License: CC BY.
L’OCT du segment antérieur compare l’accumulation de liquide sous-épithélial et l’œdème cornéen avant et après amélioration. Il s’agit d’une image représentative des modifications de la structure en couches de la kératopathie bulleuse.
Le diagnostic de la kératopathie bulleuse repose sur les signes cliniques, et des examens complémentaires évaluent la fonction endothéliale et le degré d’œdème.
C’est l’examen le plus fondamental. L’éclairage en transparence évalue l’étendue et la profondeur de l’opacité cornéenne, et la méthode de diffusion sclérale confirme l’étendue de l’œdème épithélial. En utilisant la réflexion spéculaire, on peut observer un aspect de métal battu sur la face endothéliale dans les cas d’origine fuchsienne.
Le motif de l’œdème est utile pour estimer la cause. Un œdème diffus suggère un TASS ou une toxicité médicamenteuse, un œdème localisé suggère un décollement de la membrane de Descemet ou un contact instrumental, et un œdème discoïde suggère une endothélite herpétique. Dans les yeux greffés, un œdème compartimental et des dépôts postérieurs (ligne de Khodadoust) suggèrent un rejet.
C’est l’examen central pour évaluer la densité et la morphologie des cellules endothéliales cornéennes.
Indicateur
Valeur normale
Valeur anormale
Densité cellulaire
2 200 à 4 000 cellules/mm² selon l’âge
Difficile de maintenir la transparence en dessous de 500 cellules/mm²
CV (coefficient de variation)
0,2 à 0,3
0,35 ou plus
Taux de cellules hexagonales
60 à 70 %
50 % ou moins
Dans les cas légers, elle est utile pour l’évaluation préopératoire, mais dans les cas d’œdème sévère, la prise de vue devient difficile. Dans ce cas, un microscope spéculaire à contact ou un microscope confocal est utile.
Elle est indispensable pour l’évaluation quantitative de l’œdème. La pachymétrie ultrasonore est un examen rapide et standard, tandis que l’OCT du segment antérieur et l’imagerie Scheimpflug permettent des mesures sans contact en plusieurs sites 9).
Tomographie par cohérence optique (OCT) du segment antérieur
Elle permet de visualiser chaque couche de la cornée à haute résolution et d’évaluer en détail l’étendue des bulles sous-épithéliales, l’épaississement du stroma et les anomalies de la membrane de Descemet. Elle est utile pour identifier des anomalies structurelles difficiles à confirmer à la lampe à fente9). En particulier, elle a de nombreuses applications : évaluation postopératoire, détection du décollement de la membrane de Descemet, évaluation de l’étendue de l’œdème épithélial et vérification de l’état d’adhérence du greffon. L’OCT du segment antérieur est non invasive, peu contraignante pour le patient et adaptée au suivi longitudinal.
Dans les cas d’œdème cornéen sévère où l’évaluation par microscope spéculaire est difficile, la microscopie confocale est utile. Elle permet d’observer directement la morphologie des cellules endothéliales cornéennes et d’évaluer la densité cellulaire et le pléomorphisme. En recherche, elle est également utilisée pour observer le plexus nerveux, les kératocytes et les cellules immunitaires.
Évolution de la densité des cellules endothéliales selon l’âge et évaluation préopératoire
Chez les personnes âgées subissant une chirurgie de la cataracte, en plus de la diminution naturelle liée à l’âge, les maladies systémiques concomitantes et les antécédents de chirurgie oculaire ou de traumatisme affectent l’état des cellules endothéliales. En se référant aux résultats de la microscopie spéculaire obtenus avant l’opération, on estime le pronostic chirurgical et le risque de développer une kératopathie bulleuse. En particulier, dans les cas où la densité des cellules endothéliales est inférieure à 1 000 cellules/mm², le CV est supérieur à 0,4 et le taux de cellules hexagonales est inférieur à 40 %, le risque de décompensation postopératoire est élevé, ce qui nécessite des ajustements de la technique chirurgicale, comme l’utilisation abondante de substances viscoélastiques, la minimisation de l’énergie ultrasonique et la gestion des noyaux durs.
Le traitement de la kératopathie bulleuse combine des approches médicales et chirurgicales en fonction de la réversibilité des lésions endothéliales et des besoins visuels.
Le traitement repose sur quatre piliers : « élimination de la cause », « préservation/récupération de la fonction endothéliale », « réduction de l’œdème et de la douleur », et « restauration de la fonction visuelle ». Au stade réversible (inflammatoire, médicamenteux, postopératoire transitoire), la résolution de la cause peut améliorer l’œdème. Au stade irréversible, la prise en charge symptomatique par traitement conservateur et le traitement curatif par chirurgie sont essentiels.
Il est réalisé comme pont avant la greffe endothéliale ou comme traitement symptomatique pour les cas difficiles à opérer.
Collyre au chlorure de sodium à 5 % et pommade ophtalmique au chlorure de sodium à 6 % : rendent le film lacrymal hypertonique pour extraire l’eau de la cornée par osmose. L’application de pommade au coucher est utile pour réduire l’accumulation d’œdème nocturne. L’effet est limité à l’œdème épithélial et est faible sur l’œdème stromal.
Lentilles de contact souples thérapeutiques (BCL) : utiles pour soulager la douleur due à la rupture des bulles épithéliales. Un suivi régulier et des collyres antibiotiques prophylactiques sont recommandés en raison du risque de kératite infectieuse.
Collyres stéroïdiens : utilisés en cas d’inflammation. Peuvent améliorer l’activité de la pompe Na⁺/K⁺-ATPase endothéliale.
Médicaments hypotenseurs oculaires : utilisés en cas d’augmentation de la pression intraoculaire. Cependant, l’administration topique d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique est déconseillée en première intention en cas de dysfonction endothéliale en raison d’une possible interférence avec la fonction de la pompe endothéliale. Les prostaglandines nécessitent une attention particulière en raison du risque d’inflammation.
Méthode du sèche-cheveux : méthode simple consistant à diriger le matin de l’air chaud d’un sèche-cheveux vers la surface cornéenne pour favoriser l’évaporation et accélérer l’amélioration de la vision diurne.
Les inhibiteurs de la Rho-associated coiled-coil forming kinase (ROCK) favorisent la prolifération, la migration et l’adhésion des cellules endothéliales cornéennes et inhibent l’apoptose. Erdinest et al. ont rapporté que l’administration de ripasudil 0,4 % en collyre trois fois par jour pendant 3 à 11 mois chez 3 patients atteints de kératopathie bulleuse pseudophaque (PBK) n’ayant pas répondu au traitement conservateur standard a entraîné une diminution de l’épaisseur cornéenne centrale et une amélioration de l’acuité visuelle corrigée, évitant ainsi une greffe de cornée10). Chez le patient 3, après 11 mois de traitement, l’opacité stromale a complètement disparu, l’épaisseur cornéenne centrale est passée de 582 μm à 540 μm et l’acuité visuelle s’est améliorée de 0,3 logMAR à 0,04 logMAR.
De plus, il a été rapporté que l’administration périopératoire de ripasudil réduisait le taux de perte de cellules endothéliales à 12 mois après une chirurgie de la cataracte à haut risque : 4,5 % dans le groupe ripasudil contre 12,8 % dans le groupe témoin, suggérant une utilisation prophylactique potentielle 1).
Le traitement curatif de la dysfonction endothéliale cornéenne irréversible est la greffe de cornée.
Greffe endothéliale cornéenne (DSAEK et DMEK)
DSAEK : transplantation de la couche de cellules endothéliales du donneur et de 50 à 100 μm de stroma postérieur. Sans suture, induit peu d’astigmatisme et offre une bonne résistance aux traumatismes.
DSAEK ultra-mince (UT-DSAEK) : technique visant à amincir le greffon à moins de 130 μm pour obtenir des résultats visuels proches de ceux de la DMEK.
DMEK : transplantation sélective de la membrane de Descemet et de la couche de cellules endothéliales. Récupération visuelle rapide et bonne, faible taux de rejet.
Indications : En principe, l’œil doit être pseudophaque et la cornée ne doit pas présenter d’opacité stromale sévère. Les cas d’aniridie ou de synéchies antérieures étendues limitent les indications.
Kératoplastie transfixiante (PK)
Indications : Cette technique est choisie pour les cas présentant des cicatrices stromales sévères ou une invasion vasculaire importante, où une greffe endothéliale seule ne permettrait pas d’améliorer la vision.
Caractéristiques : Le risque de rejet postopératoire est plus élevé qu’avec la greffe endothéliale, nécessitant une gestion à long terme par collyres corticostéroïdes.
Points d’attention : La résistance cornéenne postopératoire est réduite, ce qui augmente le risque de déhiscence de la plaie en cas de traumatisme contondant.
Une méta-analyse de Sela et al. (incluant 3 ECR, 2 études d’yeux controlatéraux et 3 études de cohorte, soit 8 études portant sur 376 yeux : 187 DMEK, 189 UT-DSAEK) a montré que la BCVA logMAR à 12 mois était significativement meilleure dans le groupe DMEK (différence moyenne −0,06 ; IC à 95 % −0,10 à −0,02)8). En revanche, la fréquence de rebubbling était de 19,79 % pour DMEK contre 8,99 % pour UT-DSAEK, significativement plus élevée dans le groupe DMEK (OR 2,76 ; IC à 95 % 1,46 à 5,22)8). Fait intéressant, pour les DSAEK d’épaisseur inférieure à 70 μm, aucune différence significative de BCVA n’a été observée, suggérant que l’amincissement pourrait réduire l’écart entre les deux techniques8).
Les cas où l’œdème ne s’améliore pas après 6 mois postopératoires sont considérés comme une décompensation endothéliale et sont candidats à une greffe endothéliale cornéenne 9). Même dans les yeux complexes comme les microcornées ou avec un ACIOL résiduel, la DSAEK est réalisable et des rapports ont montré une bonne récupération visuelle sans échange d’IOL 3).
Choix de la technique chirurgicale et gestion postopératoire
Le choix entre DMEK et DSAEK est basé sur la présence d’yeux complexes, l’expérience du chirurgien, le pronostic visuel attendu et la capacité de gestion postopératoire. Dans les yeux complexes (défauts iriens étendus, IOL de chambre antérieure, antécédents de vitrectomie, yeux avec tube de glaucome, yeux aphakes), le déploiement et le positionnement du greffon sont difficiles, donc la DSAEK (ou ultra-mince DSAEK) est plus sûre 3,8). En revanche, dans les cas non compliqués, la DMEK offre une récupération visuelle plus précoce et un taux de rejet plus faible 9).
En gestion postopératoire, un tamponnement de la chambre antérieure avec de l’air ou du gaz (SF6, C3F8, etc.) est effectué pour assurer l’adhérence du greffon au stroma postérieur. Le patient doit rester en décubitus dorsal pendant plusieurs jours après l’opération ; en cas de décollement du greffon, une réinjection d’air (rebubbling) est réalisée. Les collyres stéroïdiens postopératoires sont poursuivis pendant plusieurs mois à plus d’un an pour prévenir le rejet, puis une thérapie d’entretien à faible dose est instaurée.
Thérapie par injection intracamérulaire de cellules endothéliales cornéennes cultivées (médecine régénérative japonaise)
Kinoshita et al. ont développé une thérapie consistant à injecter des cellules endothéliales cornéennes humaines cultivées avec l’inhibiteur de ROCK Y-27632 dans la chambre antérieure. Sur 11 yeux atteints de kératopathie bulleuse, 10 ont maintenu la transparence cornéenne après 5 ans, avec une densité cellulaire endothéliale moyenne de 1 257 cellules/mm² 14). Ce traitement a obtenu une approbation de fabrication et de vente au Japon en 2022 après des essais cliniques de phase II/III et attire l’attention internationale en tant que médecine régénérative pour pallier la pénurie de cornées de donneurs 1,14).
La procédure de cette thérapie consiste à isoler et cultiver des cellules endothéliales à partir d’une cornée de donneur, puis à injecter une suspension cellulaire contenant l’inhibiteur de ROCK Y-27632 dans la chambre antérieure. Après l’injection, le patient maintient une position ventrale (visage vers le bas) pendant plusieurs heures pour permettre aux cellules de se déposer et d’adhérer à la surface endothéliale par gravité. Par rapport à la greffe endothéliale conventionnelle, l’incision est plus petite et un seul œil de donneur peut traiter plusieurs patients, ce qui présente un avantage significatif en termes d’utilisation efficace des cornées de donneurs.
La stratégie thérapeutique est déterminée en évaluant globalement le degré de progression de l’œdème, la densité cellulaire endothéliale, les besoins visuels, les comorbidités, l’état général et les souhaits du patient. Dans les cas légers et précoces, un traitement conservateur ou des collyres inhibiteurs de ROCK sont utilisés pour la surveillance ; dans les cas modérés à avancés, une greffe endothéliale est envisagée. Dans les cas avancés avec opacité stromale et invasion vasculaire, une kératoplastie transfixiante est choisie. Même chez les patients candidats à la chirurgie, si la douleur est le symptôme principal et que le pronostic visuel est mauvais, une greffe de membrane amniotique ou une PTK thérapeutique peut être utile comme traitement symptomatique.
Chez les patients présentant une douleur intense due à des bulles sans espoir d’amélioration de la vision, la ponction stromale antérieure (ASP), la kératectomie photothérapeutique au laser excimer (PTK) et la greffe de membrane amniotique sont choisies pour soulager la douleur.
QLes gouttes d'inhibiteur de ROCK peuvent-elles éviter une greffe de cornée ?
A
Dans les cas légers à modérés de kératopathie bulleuse, des gouttes d’inhibiteur de ROCK (ripasudil) ont amélioré l’œdème cornéen et retardé ou évité une greffe de cornée dans certains cas rapportés. Cependant, l’effet est limité dans les cas avancés avec une diminution sévère des cellules endothéliales. Actuellement, les gouttes d’inhibiteur de ROCK ne sont pas encore établies comme traitement standard, et le traitement curatif principal reste la greffe d’endothélium cornéen. Veuillez consulter votre médecin traitant pour choisir le traitement adapté à votre état.
QLa thérapie par injection de cellules endothéliales cornéennes cultivées est-elle disponible au Japon ?
A
Oui, en 2022, la thérapie par injection de cellules endothéliales cornéennes cultivées a reçu une approbation de fabrication et de commercialisation au Japon. Cependant, les établissements où elle peut être pratiquée sont limités, et il existe des critères d’indication et des conditions pathologiques cibles. Elle n’est pas indiquée pour tous les patients atteints de kératopathie bulleuse ; il est nécessaire de discuter avec le médecin traitant pour déterminer l’éligibilité au traitement. Dans un contexte de grave pénurie de donneurs de cornée, cette thérapie régénérative japonaise suscite des attentes de développement.
La cornée maintient sa transparence en conservant une teneur en eau d’environ 78 % (déshydratation relative). Cet état de déshydratation relative est maintenu par l’équilibre des cinq facteurs suivants.
Pression de gonflement du stroma (SP) : environ 50 mmHg. Les glycosaminoglycanes du stroma cornéen provoquent une expansion tissulaire par répulsion anionique, attirant le liquide.
Fonction de barrière épithéliale : Les jonctions serrées de l’épithélium offrent environ deux fois plus de résistance à l’entrée d’eau que l’endothélium cornéen.
Fonction de pompe endothéliale : Le transport actif évacue le liquide du stroma cornéen vers l’humeur aqueuse.
Évaporation lacrymale : Extraction osmotique d’eau de la surface cornéenne.
Pression intraoculaire (PIO) : Une PIO dépassant la pression de gonflement du stroma provoque un déplacement antérieur du liquide.
La régulation hydrique de l’endothélium cornéen est expliquée par le mécanisme de pompe-fuite proposé par Maurice. Les cellules endothéliales génèrent un flux ionique net du stroma cornéen vers la chambre antérieure via des mécanismes de transport actif primaire et secondaire, créant un gradient osmotique. Cette fonction de pompe dépend principalement de HCO₃⁻ et Cl⁻, avec la Na⁺/K⁺-ATPase jouant un rôle central 11).
La pression d’absorption (IP) d’un œil sain est exprimée par IP = IOP − SP, et est normalement une pression négative d’environ −35 à −45 mmHg. En cas de dysfonction endothéliale, l’hydratation du stroma augmente, le SP diminue, et à un stade avancé, le SP devient inférieur à la PIO, transformant l’IP en pression positive. Sous pression positive, l’eau est pompée du stroma vers l’épithélium, provoquant un œdème épithélial et des bulles. En revanche, en cas d’hypertension oculaire (PIO > environ 50 mmHg), même avec un endothélium sain, l’humeur aqueuse peut être poussée dans la couche épithéliale, provoquant un œdème épithélial, mais dans ce cas, le SP ne change pas et il n’y a pas d’œdème stromal.
Cercle vicieux de la dystrophie endothéliale de Fuchs
Selon Tone et al., dans les premiers stades de la dystrophie endothéliale de Fuchs, on observe une augmentation compensatoire de la densité de la Na⁺/K⁺-ATPase, mais celle-ci diminue progressivement avec la progression de la maladie 11). La PCR en temps réel détecte une régulation négative significative de la densité de la Na⁺/K⁺-ATPase dans les cas avancés, ainsi qu’une régulation négative de MCT1 et MCT4, confirmant la défaillance de la fonction de pompe endothéliale. Il a également été montré que l’augmentation de la perméabilité endothéliale (dysfonction de la barrière) précède la défaillance de la pompe 11).
Mécanismes des lésions endothéliales lors de la chirurgie de la cataracte
La perte de cellules endothéliales après une chirurgie de la cataracte résulte de plusieurs mécanismes. Les contacts avec les instruments et l’IOL pendant l’opération, ainsi que les dommages mécaniques et physiques dus à l’énergie ultrasonique, en sont les causes principales. Les lésions de l’iris augmentent la concentration de cytokines inflammatoires dans la chambre antérieure, accélérant la perte endothéliale à long terme 1,2).
Lorsqu’un œdème cornéen survient en présence d’un IOL, même s’il existe des gouttes endothéliales, il est défini comme une kératopathie bulleuse pseudophaque (PBK). Contrairement à la dystrophie endothéliale de Fuchs, dans la PBK, l’œdème cornéen commence généralement à la périphérie et progresse vers le centre.
Seuil de densité des cellules endothéliales cornéennes
Lorsque la densité des cellules endothéliales cornéennes tombe en dessous d’environ 2 000 cellules/mm², la perméabilité augmente progressivement, mais le mécanisme de pompe compensatoire maintient la déturgescence jusqu’à environ 500 à 400 cellules/mm². En dessous de ce seuil, il est probable que la kératopathie bulleuse se développe. Cependant, le seuil varie selon les individus, et la survenue d’un œdème pour une même densité cellulaire dépend de la fonction endothéliale individuelle.
Cicatrisation des plaies endothéliales et mécanismes compensatoires
Les cellules endothéliales cornéennes ne se divisent pratiquement pas dans l’environnement de la chambre antérieure. En cas de perte, elles sont recouvertes par l’expansion et la migration des cellules environnantes. Au cours de ce processus de réparation, la surface cellulaire augmente, et le pléomorphisme et le polymégéthisme deviennent prononcés. En microscopie spéculaire, ces changements sont quantifiés par une augmentation du coefficient de variation (CV) et une diminution du pourcentage de cellules hexagonales. Tant que la densité cellulaire est élevée, la fonction de pompe est maintenue, mais lorsque la limite de compensation est atteinte, un œdème se développe rapidement. La diminution de la fonction endothéliale peut précéder la diminution de la densité, et la valeur absolue de la densité ne permet pas de prédire complètement l’apparition de la kératopathie bulleuse.
La perte chronique de cellules endothéliales après une chirurgie de la cataracte ou d’autres chirurgies intraoculaires implique des cytokines inflammatoires dans la chambre antérieure (TNF-α, IL-1, IL-6). Ces cytokines induisent l’apoptose des cellules endothéliales et diminuent à la fois la fonction de barrière et la fonction de pompe. L’inflammation persistante postopératoire est un facteur de risque important de la kératopathie bulleuse pseudophaque 1).
EndoArt (EyeYon Medical) est une couche endothéliale artificielle en forme de dôme de 6,0 mm de diamètre et 50 μm d’épaisseur, adaptée à la courbure de la face postérieure de la cornée. Fabriquée en acrylique hydrophile, elle est insérée dans la chambre antérieure selon une technique similaire à la DMEK. Étant un matériau non biologique, aucun traitement immunosuppresseur n’est nécessaire et elle peut être conservée à long terme. Auffarth et al. ont rapporté l’implantation d’EndoArt chez deux patients atteints d’œdème cornéen chronique, avec une réduction de l’épaisseur cornéenne de 730 à 526 μm chez le cas 1 et de 761 à 457 μm chez le cas 2, stable à 17 mois 12). Elle a obtenu la désignation Breakthrough Therapy de la FDA américaine et son application est attendue dans les yeux complexes (aniridie, après vitrectomie, yeux avec tube).
La DSO est une technique qui consiste à retirer uniquement la membrane de Descemet centrale, permettant aux cellules endothéliales saines périphériques de migrer et de se régénérer vers le centre, réduisant ainsi l’œdème cornéen. Initialement indiquée pour les cas précoces de dystrophie endothéliale de Fuchs, son application a récemment été rapportée pour l’œdème cornéen localisé, comme celui dû au contact d’un tube MIGS. Khan et Lin ont rapporté un cas d’œdème cornéen après décollement de la membrane de Descemet suite à l’arrêt d’un dispositif MIGS, traité par DSO : une descemetorhexis excentrique a permis la résolution de l’œdème après 6 semaines, avec une densité cellulaire endothéliale centrale passant de indétectable à 975 cellules/mm²13). L’utilisation concomitante de collyres inhibiteurs de ROCK (ripasudil, netarsudil) comme traitement adjuvant est également étudiée.
Pour la dystrophie endothéliale de Fuchs, des oligonucléotides antisens ciblant l’expansion de répétitions CTG du gène TCF4 et des thérapies moléculaires ciblant la voie du stress oxydatif sont en phase de recherche fondamentale. Il a été montré que des anomalies de la voie du stress oxydatif (diminution du signal Nrf2/NQO1, dysfonction mitochondriale) sont impliquées dans la mort cellulaire, et l’application de médicaments protecteurs mitochondriaux et d’antioxydants est à l’étude.
Préparations cellulaires et développement de la médecine régénérative
En plus de la thérapie par injection de cellules endothéliales cornéennes cultivées développée au Japon, des recherches utilisant des cellules endothéliales cornéennes dérivées de cellules iPS ou de cellules souches sont en cours dans d’autres pays. Cette approche pourrait permettre de traiter de nombreux yeux à partir d’un seul œil de donneur, offrant une solution potentielle à la pénurie mondiale de cornées de donneurs1,14). De plus, des essais cliniques sont en cours sur les effets à long terme et la sécurité des inhibiteurs de ROCK, l’évaluation quantitative de la migration des cellules endothéliales, ainsi que la concentration et la durée optimales du traitement.
Pour prédire la progression de la kératopathie bulleuse et évaluer la réponse au traitement, des études portent sur les changements temporels de l’épaisseur cornéenne centrale, la densité des cellules endothéliales, la détection de l’œdème épithélial et des microkystes par OCT du segment antérieur, ainsi que les concentrations de cytokines dans les larmes. L’amélioration de la précision de l’évaluation préopératoire devrait permettre de déterminer précocement la stratégie thérapeutique optimale pour chaque patient (poursuite du traitement conservateur, collyres inhibiteurs de ROCK, greffe endothéliale, kératoplastie pénétrante).
Résultats rapportés par les patients et évaluation de la qualité de vie
La kératopathie bulleuse progresse souvent de manière bilatérale et a un impact considérable sur la fonction visuelle dans la vie quotidienne. La baisse de vision matinale gêne les tâches ménagères et les déplacements, et à un stade avancé, la lecture, la conduite et les travaux de précision deviennent difficiles. Récemment, des efforts sont déployés pour évaluer les résultats rapportés par les patients (patient-reported outcome measures, PROMs) liés à la fonction visuelle avant et après la chirurgie, et l’amélioration objective de la qualité de vie liée à la vision est de plus en plus utilisée comme indicateur pour le choix du traitement8). Les évaluations de la qualité de vie par le Visual Function Questionnaire-14 ou le NEI VFQ-25 avant et après la greffe endothéliale montrent une tendance à une plus grande amélioration dans le groupe DMEK8).
Le traitement de la kératopathie bulleuse se diversifie, passant de la greffe de cornée totale ou endothéliale utilisant des cornées de donneurs à des thérapies cellulaires sélectives, des traitements médicamenteux et des dispositifs endothéliaux artificiels. La thérapie par injection intracamérulaire de cellules endothéliales cornéennes cultivées, développée au Japon, est pionnière en la matière et attire l’attention comme solution à la pénurie mondiale de cornées de donneurs. L’élargissement des applications des collyres inhibiteurs de ROCK, la diffusion clinique d’EndoArt, l’extension des indications de la DSO et la mise en pratique de la thérapie génique devraient encore élargir les options thérapeutiques dans les dix prochaines années. L’objectif est de réduire le besoin de greffes de cornée et d’améliorer considérablement la fonction visuelle et la qualité de vie des patients grâce à un diagnostic précoce et à l’établissement de stratégies thérapeutiques par étapes.
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