角膜內皮疾病
Fuchs角膜內皮營養不良（FECD）：研究最多的適應症。合併後彈力層剝離術（DSO），據報導可促進角膜透明、減少中央角膜厚度並改善視力1)。
水泡性角膜病變（PBK）：前房內注射培養的CEC加ROCK抑制劑，11例中有10例術後24週CEC密度達到≥1,000 cells/mm²4)。
虹膜角膜內皮症候群（ICE）：RKI對角膜內皮功能障礙的潛在效用已被提出2)。
Rho激酶抑制劑
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Rho激酶抑制劑？
Section titled “1. 什麼是Rho激酶抑制劑？”Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶（ROCK）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，作用於小GTP酶RhoA的下游2)。已鑑定出兩種亞型ROCK1和ROCK2，其激酶結構域具有92%的同源性2)。它們在角膜上皮、基質和內皮中均有表現，參與細胞骨架重組、細胞增殖、遷移、黏附和凋亡調節2)。
角膜內皮細胞（CEC）表現ROCK，ROCK抑制劑（RKI）可促進CEC的傷口癒合和再生3)4)。基於此特性，RKI作為角膜內皮疾病的一種有前景的藥理學方法受到關注1)。
臨床使用的RKI有利帕舒地爾和奈他舒地爾。兩者最初均作為青光眼治療藥物開發，但已證實其促進角膜內皮再生的作用，從而擴展了在角膜疾病中的應用1)2)。
| 藥物 | 製劑/用法 | 核准地區 |
|---|---|---|
| 利帕舒地爾 | 0.4%點眼液，每日兩次 | 日本、中國 |
| 奈他舒地爾 | 0.02%點眼液，每日一次 | 美國、歐洲 |
| Y-27632 | 研究用試劑 | 未核准 |
Y-27632是使用最廣泛的研究用RKI，在培養CEC技術和臨床前研究中扮演重要角色3)。
Q
為什麼治療青光眼的藥物對角膜疾病也有效？
A
ROCK抑制劑作為青光眼治療藥物，透過提高小樑網和許萊姆管的通透性來降低眼壓。然而，角膜內皮細胞中也表現ROCK，抑制ROCK可促進CEC增殖、遷移和黏附，並抑制細胞凋亡3)。透過角膜內皮再生這個不同的機制，它們也被應用於角膜疾病。
2. 主要適應症與臨床效果
Section titled “2. 主要適應症與臨床效果”圍手術期應用
ROCK抑制劑給藥後觀察到以下臨床變化。
- 角膜清晰度：DSO合併利帕舒地爾組23例中22例獲得角膜清晰。與單獨DSO組相比，清晰達成更快，矯正視力（BCVA）顯著改善，中央角膜厚度（CCT）顯著減少1)
- 角膜內皮細胞形態變化：利帕舒地爾給藥後觀察到一過性細胞邊界模糊和假性滴狀角膜。這被認為是由於肌動球蛋白收縮減弱導致突起形成3)
- 副作用發現：結膜充血最常見。角膜渦狀混濁是奈他舒地爾的特徵性表現2)
Q
哪些患者預期對ROCK抑制劑有效？
A
ROCK抑制劑被認為在周邊角膜仍保留健康內皮細胞儲備的病例中最有效1)。對於早期至中度FECD與DSO合併使用，或在白內障手術時保護角膜內皮有用。在嚴重內皮細胞減少的病例中，角膜移植仍是根本性治療1)。
3. 作用機轉與藥理學
Section titled “3. 作用機轉與藥理學”RhoA/ROCK訊息路徑
Section titled “RhoA/ROCK訊息路徑”當RhoA與GTP結合（活化型）時，與ROCK的Rho結合域結合，透過構型變化激活ROCK2)。活化的ROCK直接磷酸化肌凝蛋白輕鏈（MLC），並透過磷酸化肌凝蛋白磷酸酶標靶亞基1（MYPT1）抑制肌凝蛋白磷酸酶2)。這增強了細胞收縮性、應力纖維形成和焦點黏附。
ROCK也激活LIM激酶，後者磷酸化並去活化cofilin，抑制肌動蛋白絲解聚2)。
對角膜各層的作用
Section titled “對角膜各層的作用”- 角膜上皮：ROCK抑制降低肌動球蛋白張力，促進細胞伸展和遷移。加速傷口閉合2)
- 角膜基質：抑制TGF-β誘導的角膜基質細胞向肌纖維母細胞分化。Y-27632將α-SMA陽性細胞從4%減少至0.3%2)。抑制纖維化疤痕形成
- 角膜內皮：生理條件下有助於細胞骨架穩定和屏障功能維持。在氧化壓力或發炎下，ROCK過度活化導致細胞收縮、連接破壞和凋亡2)。RKI通過增加細胞週期蛋白D和抑制p27Kip1磷酸化促進G1/S期進展，誘導CEC增殖3)
抗發炎和抗血管新生作用
Section titled “抗發炎和抗血管新生作用”ROCK通過NF-κB促進細胞因子產生和免疫細胞募集。RKI抑制該路徑，減輕發炎和纖維化2)。在動物模型中，也有報告抑制角膜新生血管2)。在角膜移植模型中，通過增加調節性T細胞和抑制Th17反應減少排斥反應2)。
4. 使用的藥物與安全性
Section titled “4. 使用的藥物與安全性”利帕舒地爾（Glanatec®）
製劑：0.4%點眼液。每日兩次
特點：非選擇性ROCK1/ROCK2抑制劑。2014年在日本核准用於青光眼和高眼壓症3)。快速角膜滲透，角膜內作用約6小時2)
角膜應用：用於促進DSO術後角膜透明化。利帕舒地爾治療的患者在DSO術後3、6、12個月時ECD高於對照組1)
奈他舒地爾（Rhopressa®）
製劑：0.02%點眼液。每日一次
特點：雙重作用藥物，兼具ROCK1/ROCK2抑制和正腎上腺素轉運體（NET）抑制2)。在美國和歐洲核准用於青光眼治療
臨床試驗：在FECD患者的安慰劑對照雙盲試驗中，報告了中央角膜厚度的顯著減少和BCVA的顯著改善1)。
- 結膜充血：最常見的副作用。奈他舒地爾發生率為50-55%，利帕舒地爾為60-65%2)。通常為輕度、一過性，持續使用後減輕。
- 眼瞼炎：利帕舒地爾更常見。12個月時約25%發生，是停藥的最常見原因2)。特應性體質是危險因子。
- 角膜渦狀混濁（cornea verticillata）：奈他舒地爾約20%發生2)。為淡褐色漩渦狀上皮沉積，不導致視力下降，停藥後消失。利帕舒地爾未見報告。
- 蜂巢狀角膜病變（honeycomb keratopathy）：兩種藥物均有報告1)5)。易發生於角膜代償不全病例。多數停藥後可逆。
Q
ROCK抑制劑的副作用中是否有影響視力的？
5. 標準臨床應用
Section titled “5. 標準臨床應用”DSO + ROCK抑制劑聯合療法
Section titled “DSO + ROCK抑制劑聯合療法”Descemet膜剝離術（DSO）是去除中央Descemet膜，期望透過周邊健康CEC遷移實現內皮再生的術式3)。聯合ROCK抑制劑可促進CEC遷移，加速角膜透明化1)。
在DSO + ROCK抑制劑聯合療法的研究中，DSO + 利帕舒地爾組（23例）中22例實現了角膜透明化1)。與DSO單獨組（9例）相比，RKI組透明化顯著更快，BCVA和中央角膜厚度改善也顯著1)。
培養CEC + ROCK抑制劑的細胞療法
Section titled “培養CEC + ROCK抑制劑的細胞療法”Kinoshita等人開創性的臨床試驗中，實施了將添加Y-27632的培養人CEC注入前房的細胞療法4)。研究對象為11例大皰性角膜病變患者，術後24週時10例患者的CEC密度達到≥1,000 cells/mm²4)。11例中10例的角膜水腫改善至≤630 μm4)。2年追蹤期間，無免疫反應，角膜透明度維持良好3)。
FECD患者白內障手術的圍手術期使用
Section titled “FECD患者白內障手術的圍手術期使用”FECD患者的白內障手術是角膜內皮損傷的高風險病例，70%的患者後續需要角膜移植1)。圍手術期給予RKI可改善ECD並減少中央角膜厚度1)。一項針對48隻眼的隨機試驗顯示，與對照組相比，RKI組的ECD和中央角膜厚度有顯著差異1)。
Q
ROCK抑制劑能否避免角膜移植？
A
對於早期至中度的FECD患者，DSO聯合ROCK抑制劑治療可實現角膜透明，部分病例可延遲或避免角膜移植1)。但對於伴有嚴重CEC減少的進展期病例，角膜移植（EK）仍是根本性治療1)。ROCK抑制劑也是解決捐贈角膜短缺的細胞療法的重要組成部分4)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”FECD角膜內皮中ROCK的過度活化
Section titled “FECD角膜內皮中ROCK的過度活化”在FECD角膜內皮中，ROCK訊息過度活化，導致細胞收縮性增加，增殖和遷移能力下降1)。氧化壓力、粒線體功能障礙以及異常蛋白質/RNA加工參與其中，進展為caspase-3依賴性凋亡1)2)。
ROCK活性增強也參與細胞外基質（ECM）異常。FECD內皮細胞異常分泌膠原等基質蛋白，在Descemet膜上沉積為guttae1)。ROCK抑制可抑制這種病理性ECM產生1)。
ROCK抑制介導的內皮再生機制
Section titled “ROCK抑制介導的內皮再生機制”RKI鬆弛肌動球蛋白收縮，促進細胞伸展。透過上調細胞週期蛋白D激活G1/S期進程，誘導CEC增殖3)。Ripasudil刺激Rac1，上調Snail和Vimentin，顯著增強CEC運動性2)。這可將通常靜止的角膜內皮轉化為修復表型2)。
ROCK抑制劑在CEC培養中的作用
Section titled “ROCK抑制劑在CEC培養中的作用”Y-27632有助於建立無動物源性病原體的CEC培養系統3)。添加RKI可使CEC產量增加1.96至3.36倍3)。已證實可增強細胞-基質黏附、促進增殖、提高存活率並改善冷凍保存效果3)。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”ROCK抑制劑在角膜疾病中的應用正在迅速擴展。除利帕舒地爾和奈他舒地爾外，具有更高選擇性的新型ROCK抑制劑（如ITRI-E-212、NRL-1049）正在開發中2)。ROCK2選擇性抑制劑有望提高組織特異性並減少脫靶效應2)。
緩釋製劑（奈米載體、原位凝膠系統）的開發也在推進，可減少給藥頻率並實現慢性角膜疾病的長期應用2)。
培養CEC聯合ROCK抑制劑的細胞療法被視為克服全球捐贈角膜短缺的創新方法3)4)。多項臨床試驗正在進行中，期待未來的長期安全性和有效性數據1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Jukić A, Pupić Bakrac A, Šapić Ivancić B, Kopić A, Meter A, Kasalica Zuzul R, Pavan J, Jukić T. Rho-Kinase Inhibitors in the Management of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: A Review. Medicina. 2025;61(5):772.
- Leong EYX, Ding J, Wu D, Lim BXH, Ang A, Wong E, Morlet N, Mehta JS, Lim CHL. A Comprehensive Review of the Role of Rho-Kinase Inhibitors in Corneal Diseases. Life. 2025;15(8):1283.
- Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Kinoshita S, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
- Patel SV. Graft survival and endothelial outcomes in the new era of endothelial keratoplasty. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:255-267.
- American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.